Energiahomeostaasi kattaa kudosten energiatarpeet käyttämällä erilaisia substraatteja. Koska Hiilihydraatit ovat monien kudosten pääasiallinen energianlähde ja ainoa anaerobisille kudoksille; hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätely on tärkeä osa kehon energiahomeostaasia.
Säätö hiilihydraattiaineenvaihduntaa suoritetaan 3 tasolla:
keskeinen.
interorgan.
solu (aineenvaihdunta).
1. Hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätelyn keskustaso
Keskitasoinen säätely suoritetaan neuroendokriinisen järjestelmän osallistuessa ja säätelee veren glukoosin homeostaasia ja hiilihydraattiaineenvaihdunnan intensiteettiä kudoksissa. Tärkeimmät hormonit, jotka ylläpitävät normaalia verensokeritasoa 3,3-5,5 mmol/l, ovat insuliini ja glukagoni. Glukoositasoon vaikuttavat myös sopeutumishormonit - adrenaliini, glukokortikoidit ja muut hormonit: kilpirauhanen, SDH, ACTH jne.
2. Hiilihydraattiaineenvaihdunnan elinten välinen säätelytaso
Glukoosi-laktaattikierto (Cori-sykli) Glukoosi-alaniinikierto
Glukoosi-laktaattikierto ei vaadi happea, toimii aina, varmistaa: 1) anaerobisissa olosuhteissa muodostuneen laktaatin (luurankolihakset, punasolut) hyödyntämisen, mikä ehkäisee maitohappoasidoosia; 2) glukoosisynteesi (maksa).
Glukoosi-alaniini kierto toimii lihaksissa paaston aikana. Glukoosin puutteessa ATP syntetisoituu proteiinien hajoamisen ja aminohappojen katabolian vuoksi aerobisissa olosuhteissa, kun taas glukoosi-alaniinikierto varmistaa: 1) typen poistumisen lihaksista myrkyttömässä muodossa; 2) glukoosisynteesi (maksa).
3. Hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätelyn solujen (aineenvaihdunta) taso
Hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätelyn metabolinen taso suoritetaan metaboliittien osallistuessa ja ylläpitää hiilihydraattien homeostaasia solun sisällä. Substraattien ylimäärä stimuloi niiden käyttöä ja tuotteet estävät niiden muodostumista. Esimerkiksi ylimääräinen glukoosi stimuloi glykogeneesiä, lipogeneesiä ja aminohapposynteesiä, kun taas glukoosin puute stimuloi glukoneogeneesiä. ATP:n puute stimuloi glukoosin kataboliaa, ja ylimäärä päinvastoin estää sitä.
IV. Pedagoginen tiedekunta. PFS:n ja GNG:n ikäominaisuudet, merkitys.
Luento nro 10 Aihe: Insuliinin rakenne ja aineenvaihdunta, sen reseptorit, glukoosin kuljetus. Insuliinin vaikutusmekanismi ja metaboliset vaikutukset.
Haimahormonit
Haima suorittaa kaksi tärkeää tehtävää kehossa: eksokriininen ja endokriininen. Eksokriinista toimintaa suorittaa haiman akinaarinen osa; se syntetisoi ja erittää haimamehua. Endokriinista toimintaa hoitavat haiman saarekelaitteiston solut, jotka erittävät peptidihormoneja, jotka osallistuvat monien kehon prosessien säätelyyn.1-2 miljoonaa Langerhansin saareketta muodostavat 1-2 % haiman massasta .
Haiman saarekeosassa on 4 erilaista hormonia erittävät solut: A- (tai α-) solut (25 %) erittävät glukagonia, B- (tai β-) solut (70 %) - insuliinia, D - (tai δ- ) -solut (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.
Insuliinin rakenne
Insuliini on polypeptidi, joka koostuu kahdesta ketjusta. Ketju A sisältää 21 aminohappotähdettä, ketju B sisältää 30 aminohappotähdettä. Insuliinissa on 3 disulfidisiltaa, joista 2 yhdistää A- ja B-ketjut, 1 A-ketjun tähteet 6 ja 11.
Insuliini voi esiintyä monomeerin, dimeerin ja heksameerin muodossa. Insuliinin heksameerinen rakenne on stabiloitu sinkki-ioneilla, jotka sitovat His-tähteet kaikkien 6 alayksikön B-ketjun kohdassa 10.
Joidenkin eläinten insuliinit ovat primäärirakenteeltaan merkittävästi samankaltaisia ihmisinsuliinin kanssa. Naudan insuliini eroaa ihmisinsuliinista 3 aminohapolla, kun taas sian insuliini eroaa vain 1 aminohapolla ( ala sijasta tre B-ketjun C-päässä).
Monissa A- ja B-ketjun kohdissa on substituutioita, jotka eivät vaikuta hormonin biologiseen aktiivisuuteen. Disulfidisidosten, hydrofobisten aminohappotähteiden asemissa B-ketjun C-terminaalisilla alueilla sekä A-ketjun C- ja N-terminaalisissa tähteissä substituutiot ovat hyvin harvinaisia, koska Nämä alueet varmistavat insuliinin aktiivisen keskuksen muodostumisen.
Insuliinin biosynteesi sisältää kahden inaktiivisen prekursorin, preproinsuliinin ja proinsuliinin, muodostumisen, jotka peräkkäisen proteolyysin seurauksena muuttuvat aktiiviseksi hormoniksi.
1. Preproinsuliini (L-B-C-A, 110 aminohappoa) syntetisoituu ER-ribosomeissa, sen biosynteesi alkaa hydrofobisen signaalipeptidin L (24 aminohappoa) muodostumisella, joka ohjaa kasvavan ketjun ER:n onteloon.
2. ER-ontelossa preproinsuliini muuttuu proinsuliiniksi, kun endopeptidaasi I pilkkoo signaalipeptidin. Proinsuliinin kysteiinit hapetetaan muodostaen 3 disulfidisiltaa, proinsuliinista tulee "monimutkainen" ja sillä on 5 % insuliinin aktiivisuudesta.
3. "Monimutkainen" proinsuliini (B-C-A, 86 aminohappoa) tulee Golgin laitteistoon, jossa se pilkkoutuu endopeptidaasi II:n vaikutuksesta muodostaen insuliinia (B-A, 51 aminohappoa) ja C-peptidiä (31 aminohappoa).
4. Insuliini ja C-peptidi liitetään erittyviin rakeisiin, joissa insuliini yhdistyy sinkin kanssa muodostaen dimeerejä ja heksameerejä. Eritysrakeissa insuliinin ja C-peptidin pitoisuus on 94 %, proinsuliinia, välituotteita ja sinkkiä - 6 %.
5. Kypsät rakeet fuusioituvat plasmakalvon kanssa, ja insuliini ja C-peptidi pääsevät solunulkoiseen nesteeseen ja sitten vereen. Veressä insuliinioligomeerit hajoavat. 40-50 yksikköä erittyy vereen päivässä. insuliinia, tämä muodostaa 20 % sen kokonaisvarannosta haimassa. Insuliinin eritys on energiasta riippuvainen prosessi, joka tapahtuu mikrotubulus-villousjärjestelmän mukana.
Kaavio insuliinin biosynteesiä varten Langerhansin saarekkeiden β-soluissa
ER - endoplasminen verkkokalvo. 1 - signaalipeptidin muodostuminen; 2 - preproinsuliinin synteesi; 3 - signaalipeptidin pilkkominen; 4 - proinsuliinin kuljetus Golgin laitteeseen; 5 - proinsuliinin muuntaminen insuliiniksi ja C-peptidiksi ja insuliinin ja C-peptidin sisällyttäminen erittyviin rakeisiin; 6 - insuliinin ja C-peptidin eritys.
Insuliinigeeni sijaitsee kromosomissa 11. Tämän geenin kolme mutaatiota on tunnistettu; kantajilla on alhainen insuliiniaktiivisuus, hyperinsulinemia eikä insuliiniresistenssiä.
Insuliinin synteesin ja erityksen säätely
Insuliinin synteesiä indusoivat glukoosin ja insuliinin eritys. Estää rasvahappojen erittymistä.
Insuliinin eritystä stimuloivat: 1. glukoosi (pääsäätelijä), aminohapot (erityisesti leu ja arg); 2. Ruoansulatuskanavan hormonit (β-adrenergiset agonistit, cAMP:n kautta): GUI , sekretiini, kolekystokiniini, gastriini, enteroglukagoni; 3. kasvuhormonin, kortisolin, estrogeenien, progestiinien, istukan laktogeenin, TSH:n, ACTH:n pitkäaikaiset suuret pitoisuudet; 4. glukagoni; 5. K+- tai Ca2+-pitoisuuden nousu veressä; 6. lääkkeet, sulfonyyliureajohdannaiset (glibenklamidi).
Somatostatiinin vaikutuksesta insuliinin eritys vähenee. β-soluihin vaikuttaa myös autonominen hermosto. Parasympaattinen osa (emätinhermon kolinergiset päät) stimuloi insuliinin vapautumista. Sympaattinen osa (adrenaliini α2-adrenergisten reseptorien kautta) estää insuliinin vapautumisen.
Insuliinin erittyminen tapahtuu useiden järjestelmien osallistuessa, joissa päärooli kuuluu Ca 2+:lle ja cAMP:lle.
Sisäänpääsy Sa 2+ Sytoplasmaan pääsyä säätelevät useat mekanismit:
1). Kun glukoosin pitoisuus veressä nousee yli 6-9 mmol/l, se GLUT-1:n ja GLUT-2:n myötä pääsee β-soluihin ja fosforyloituu glukokinaasilla. Tässä tapauksessa glukoosi-6ph:n pitoisuus solussa on suoraan verrannollinen veren glukoosipitoisuuteen. Glukoosi-6ph hapettuu muodostaen ATP:tä. ATP:tä muodostuu myös aminohappojen ja rasvahappojen hapettumisen aikana. Mitä enemmän glukoosia, aminohappoja ja rasvahappoja β-solussa on, sitä enemmän niistä muodostuu ATP:tä. ATP estää ATP-riippuvaisia kaliumkanavia kalvolla, kalium kerääntyy sytoplasmaan ja aiheuttaa solukalvon depolarisaation, mikä stimuloi jänniteriippuvaisten Ca 2+ -kanavien avautumista ja Ca 2+:n pääsyä sytoplasmaan.
2). Inositolitrifosfaattijärjestelmää (TSH) aktivoivat hormonit vapauttavat Ca 2+:aa mitokondrioista ja ER:stä.
leiri muodostuu ATP:stä AC:n mukana, jonka aktivoivat maha-suolikanavan hormonit, TSH, ACTH, glukagoni ja Ca 2+ -kalmoduliinikompleksi.
cAMP ja Ca 2+ stimuloivat alayksiköiden polymeroitumista mikrotubuleiksi (mikrotubuleiksi). cAMP:n vaikutus mikrotubulusjärjestelmään välittyy PC A:n mikrotubulaaristen proteiinien fosforylaation kautta. Mikrotubulukset pystyvät supistumaan ja rentoutumaan siirtäen rakeita kohti plasmakalvoa mahdollistaen eksosytoosin.
Insuliinin eritys vasteena glukoosistimulaatiolle on kaksivaiheinen reaktio, joka koostuu nopeasta, varhaisesta insuliinin vapautumisesta, jota kutsutaan ensimmäiseksi eritysvaiheeksi (alkaa 1 minuutin kuluttua, kestää 5-10 minuuttia) ja toisesta vaiheesta (kesto jopa 25 30 minuuttia) .
Insuliinin kuljetus. Insuliini on vesiliukoista eikä sillä ole kantajaproteiinia plasmassa. Insuliinin T1/2 veriplasmassa on 3-10 minuuttia, C-peptidi - noin 30 minuuttia, proinsuliini 20-23 minuuttia.
Insuliinin tuhoutuminen esiintyy insuliiniriippuvaisen proteinaasin ja glutationi-insuliinitranshydrogenaasin vaikutuksesta kohdekudoksissa: pääasiassa maksassa (noin 50 % insuliinista tuhoutuu kerralla maksan läpi), vähemmässä määrin munuaisissa ja istukassa.
10852 0
Elävän organismin tärkeimmät energiavarat - hiilihydraatit ja rasvat - sisältävät runsaasti potentiaalista energiaa, joka uutetaan niistä helposti soluissa käyttämällä entsymaattisia katabolisia muutoksia. Hiilihydraatti- ja rasva-aineenvaihdunnan tuotteiden biologisen hapettumisen sekä glykolyysin aikana vapautuva energia muuttuu suurelta osin syntetisoidun ATP:n fosfaattisidosten kemialliseksi energiaksi.
ATP:hen kertynyt makroergisten sidosten kemiallinen energia puolestaan kuluu erityyppisiin solutöihin - sähkökemiallisten gradienttien luomiseen ja ylläpitoon, lihasten supistumiseen, erittymiseen ja joihinkin kuljetusprosesseihin, proteiinien, rasvahappojen biosynteesiin jne. "Polttoaine" -toiminnon lisäksi hiilihydraatit ja rasvat sekä proteiinit ovat tärkeitä solun päärakenteisiin sisältyvien rakennus- ja muovimateriaalien toimittajia - nukleiinihappoja, yksinkertaisia proteiineja, glykoproteiineja, useita lipidejä, jne.
Hiilihydraattien ja rasvojen hajoamisen johdosta syntetisoitu ATP ei ainoastaan anna soluille työhön tarvittavaa energiaa, vaan on myös cAMP-muodostuksen lähde ja osallistuu myös monien entsyymien toiminnan säätelyyn ja rakenneproteiinien tilaan, varmistaen niiden fosforylaation.
Solujen suoraan hyödyntämät hiilihydraatti- ja lipidisubstraatit ovat monosakkarideja (pääasiassa glukoosi) ja esteröimättömiä rasvahappoja (NEFA) sekä ketonikappaleita joissakin kudoksissa. Niiden lähteet ovat suolistosta imeytyviä elintarvikkeita, jotka kertyvät elimiin hiilihydraattiglykogeenin ja lipidien muodossa neutraalien rasvojen muodossa, sekä ei-hiilihydraattiset esiasteet, pääasiassa aminohapot ja glyseroli, jotka muodostavat hiilihydraatteja (glukoneogeneesi).
Selkärankaisten varastoelimiin kuuluvat maksa ja rasvakudos (adipoottinen) ja glukoneogeneesin elimiä ovat maksa ja munuaiset. Hyönteisissä varastoelin on rasvarunko. Lisäksi jotkin työsolussa varastoidut tai tuotetut varasto- tai muut tuotteet voivat olla glukoosin ja NEFA:n lähteitä. Hiilihydraatti- ja rasva-aineenvaihdunnan eri polut ja vaiheet liittyvät toisiinsa lukuisilla keskinäisillä vaikutuksilla. Näiden aineenvaihduntaprosessien suunta ja voimakkuus riippuvat useista ulkoisista ja sisäisistä tekijöistä. Näitä ovat erityisesti kulutetun ruoan määrä ja laatu sekä sen kehoon saapumisen rytmit, lihas- ja hermostotoiminnan taso jne.
Eläinorganismi mukautuu ravitsemusjärjestelmän luonteeseen, hermo- tai lihaskuormitukseen monimutkaisten koordinointimekanismien avulla. Siten hiilihydraatti- ja lipidiaineenvaihdunnan erilaisten reaktioiden kulun hallinta suoritetaan solutasolla vastaavien substraattien ja entsyymien pitoisuuksilla sekä tietyn reaktion tuotteiden kertymisasteella. Nämä säätelymekanismit kuuluvat itsesäätelymekanismeihin ja ne toteutetaan sekä yksisoluisissa että monisoluisissa organismeissa.
Jälkimmäisessä hiilihydraattien ja rasvojen käytön säätely voi tapahtua solujen välisten vuorovaikutusten tasolla. Erityisesti molempia aineenvaihduntatyyppejä ohjataan vastavuoroisesti: NEFA lihaksissa estää glukoosin hajoamista, kun taas glukoosin hajoamistuotteet rasvakudoksessa estävät NEFA:n muodostumista. Kaikkein organisoituneimmissa eläimissä ilmenee erityinen solujen välinen mekanismi interstitiaalisen aineenvaihdunnan säätelemiseksi, mikä määräytyy endokriinisen järjestelmän evoluutioprosessissa, mikä on ensiarvoisen tärkeää koko organismin aineenvaihduntaprosessien hallinnassa.
Selkärankaisten rasva- ja hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätelyyn osallistuvien hormonien joukossa keskeisen paikan ovat seuraavat: maha-suolikanavan hormonit, jotka säätelevät ruoan sulatusta ja ruoansulatustuotteiden imeytymistä vereen; insuliini ja glukagoni ovat spesifisiä hiilihydraattien ja lipidien interstitiaalisen aineenvaihdunnan säätelijöitä; STH ja toiminnallisesti samankaltaiset ”somatomediinit” ja SIF, glukokortikoidit, ACTH ja adrenaliini ovat epäspesifisen sopeutumisen tekijöitä. On huomattava, että monet näistä hormoneista ovat myös suoraan mukana proteiiniaineenvaihdunnan säätelyssä (katso luku 9). Näiden hormonien erittymisnopeus ja niiden vaikutus kudokseen liittyvät toisiinsa.
Emme voi keskittyä erityisesti mehun erityksen neurohumoraalisen vaiheen aikana erittyvien maha-suolikanavan hormonaalisten tekijöiden toimintaan. Niiden tärkeimmät vaikutukset tunnetaan hyvin ihmisten ja eläinten yleisen fysiologian kurssista ja lisäksi ne on jo mainittu luvussa varsin kattavasti. 3. Tarkastellaanpa tarkemmin hiilihydraattien ja rasvojen interstitiaalisen aineenvaihdunnan endokriinistä säätelyä.
Hormonit ja interstitiaalisen hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätely. Olennainen indikaattori hiilihydraattiaineenvaihdunnan tasapainosta selkärankaisten kehossa on veren glukoosipitoisuus. Tämä indikaattori on vakaa ja on noin 100 mg% (5 mmol/l) nisäkkäillä. Sen normaalit poikkeamat eivät yleensä ylitä ±30 %. Veren glukoosin taso riippuu toisaalta monosakkaridin virtauksesta vereen pääasiassa suolistosta, maksasta ja munuaisista ja toisaalta sen ulosvirtauksesta työ- ja varastokudoksiin (kuva 95) .
Riisi. 95. Tapoja ylläpitää dynaamista glukoositasapainoa veressä
Lihas- ja adyloosisolujen kalvoilla on "este" glukoosin kuljetukselle; Gl-6-ph - glukoosi-6-fosfaatti
Glukoosin sisäänvirtaus maksasta ja munuaisista määräytyy glykogeenifosforylaasin ja glykogeenisyntetaasireaktioiden aktiivisuuden suhteesta maksassa, glukoosin hajoamisen voimakkuuden ja glukoneogeneesin intensiteetin suhteen maksassa ja osittain munuaisissa. Glukoosin pääsy vereen korreloi suoraan fosforylaasireaktion ja glukoneogeneesiprosessien tasojen kanssa.
Glukoosin ulosvirtaus verestä kudoksiin riippuu suoraan sen kuljetusnopeudesta lihas-, rasva- ja lymfoidisoluihin, joiden kalvot muodostavat esteen glukoosin tunkeutumiselle niihin (muista, että maksan, aivojen ja munuaissolut läpäisevät helposti monosakkarideja); glukoosin metabolinen hyödyntäminen, joka puolestaan riippuu kalvojen läpäisevyydestä ja sen hajoamisen keskeisten entsyymien aktiivisuudesta; glukoosin muuntaminen glykogeeniksi maksasoluissa (Levin et ai., 1955; Newsholme ja Randle, 1964; Foa, 1972).
Kaikkia näitä glukoosin kuljetukseen ja aineenvaihduntaan liittyviä prosesseja ohjaavat suoraan hormonaaliset tekijät.
Hiilihydraattiaineenvaihdunnan hormonaaliset säätelijät voidaan jakaa ehdollisesti kahteen tyyppiin niiden vaikutuksen perusteella aineenvaihdunnan yleiseen suuntaan ja glykemian tasoon. Ensimmäisen tyyppiset hormonit stimuloivat glukoosin hyödyntämistä kudoksissa ja sen varastointia glykogeenin muodossa, mutta estävät glukoneogeneesiä ja aiheuttavat siksi veren glukoosipitoisuuden laskua.
Tämän tyyppisen toiminnan hormoni on insuliini. Toisen tyyppiset hormonit stimuloivat glykogeenin hajoamista ja glukoneogeneesiä ja aiheuttavat siksi verensokerin nousua. Tämän tyyppisiä hormoneja ovat glukagoni (sekä sekretiini ja VIP) ja adrenaliini. Kolmannen tyypin hormonit stimuloivat glukoneogeneesiä maksassa, estävät glukoosin hyödyntämistä eri soluissa ja, vaikka ne lisäävätkin hepatosyyttien glykogeenin muodostumista, kahden ensimmäisen vaikutuksen vallitsevan vaikutuksen seurauksena ne yleensä myös lisäävät. veren glukoosin tasoa. Tämän tyyppisiä hormoneja ovat glukokortikoidit ja kasvuhormoni - "somatomediinit". Samanaikaisesti glukokortikoideilla ja kasvuhormonilla - "somatomediineilla" on yksisuuntainen vaikutus glukoneogeneesin, glykogeenisynteesin ja glykolyysin prosesseihin, ja niillä on erilaisia vaikutuksia lihas- ja rasvakudossolujen kalvojen läpäisevyyteen glukoosille.
Veren glukoosipitoisuuden vaikutussuunnan suhteen insuliini on hypoglykeeminen hormoni ("levon ja kyllästymisen" hormoni), kun taas toisen ja kolmannen tyypin hormonit ovat hyperglykeemisiä ("stressin ja nälän hormonit"). (Kuva 96).
Kuva 96. Hiilihydraattihomeostaasin hormonaalinen säätely:
kiinteät nuolet osoittavat vaikutuksen stimulaatiota, katkoviivat osoittavat estoa
Insuliinia voidaan kutsua hiilihydraattien imeytymisen ja varastoinnin hormoniksi. Yksi syy lisääntyneeseen glukoosin hyödyntämiseen kudoksissa on glykolyysin stimulaatio. Se suoritetaan mahdollisesti glykolyysin avainentsyymien, heksokinaasin, erityisesti yhden sen neljästä tunnetusta isoformista - heksokinaasi II:n ja glukokinaasin - aktivaatiotasolla (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Ilmeisesti pentoosifosfaattireitin kiihtymisellä glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasireaktion vaiheessa on myös tietty rooli insuliinin glukoosin katabolian stimulaatiossa (Leites ja Lapteva, 1967). Uskotaan, että stimuloitaessa glukoosin ottoa maksassa ruokavalion hyperglykemian aikana insuliinin vaikutuksen alaisena, tärkein rooli on spesifisen maksaentsyymin glukokinaasin hormonaalinen induktio, joka selektiivisesti fosforyloi glukoosia korkeissa pitoisuuksissa.
Pääsyy lihas- ja rasvasolujen glukoosin käytön stimuloimiseen on ensisijaisesti solukalvojen monosakkaridin läpäisevyyden selektiivinen lisääntyminen (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). Tällä tavalla saavutetaan kasvu substraattien pitoisuudessa heksokinaasireaktiolle ja pentoosifosfaattireitille.
Lisääntynyt glykolyysi insuliinin vaikutuksesta luurankolihaksissa ja sydänlihaksessa on merkittävässä roolissa ATP:n kertymisessä ja lihassolujen suorituskyvyn varmistamisessa. Maksassa lisääntynyt glykolyysi on ilmeisesti tärkeä ei niinkään pyruvaatin sisällyttämisen lisäämiseen kudosten hengitysjärjestelmään, vaan asetyyli-CoA:n ja malonyyli-CoA:n kertymiselle esiasteina moniarvoisten rasvahappojen ja siten triglyseridien muodostumiselle. Newsholme, Start, 1973).
Glykolyysin aikana muodostuva glyserofosfaatti sisältyy myös neutraalin rasvan synteesiin. Lisäksi maksassa ja erityisesti rasvakudoksessa glukoosin lipogeneesin lisäämiseksi glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasireaktion hormonistimulaatiolla on merkittävä rooli, mikä johtaa NADPH:n muodostumiseen, joka on välttämätön glukoosin lipogeneesin muodostuminen. rasvahappojen ja glyserofosfaatin biosynteesi. Lisäksi nisäkkäillä vain 3-5 % imeytyneestä glukoosista muuttuu maksan glykogeeniksi, ja yli 30 % kertyy rasvana varastointielimiin.
Siten insuliinin pääasiallinen vaikutussuunta glykolyysissä ja pentoosifosfaattireitissä maksassa ja erityisesti rasvakudoksessa on varmistaa triglyseridien muodostuminen. Nisäkkäillä ja linnuilla rasvasoluissa ja alemmilla selkärankaisilla hepatosyyteissä glukoosi on yksi tärkeimmistä varastoitujen triglyseridien lähteistä. Näissä tapauksissa hiilihydraattien käytön hormonaalisen stimuloinnin fysiologinen merkitys rajoittuu suurelta osin lipidien kertymisen stimulaatioon. Samaan aikaan insuliini vaikuttaa suoraan glykogeenin synteesiin - hiilihydraattien varastoituneeseen muotoon - ei vain maksassa, vaan myös lihaksissa, munuaisissa ja mahdollisesti rasvakudoksessa.
Hormonilla on stimuloiva vaikutus glykogeenin muodostumiseen, se lisää glykogeenisyntetaasin aktiivisuutta (inaktiivisen D-muodon siirtyminen aktiiviseen I-muotoon) ja inhiboi glykogeenifosforylaasia (vähäaktiivisen 6-muodon siirtyminen L-muotoon) ) ja siten inhiboi glykogenolyysiä soluissa (kuvio 97). Molemmat insuliinin vaikutukset näihin maksan entsyymeihin välittyvät ilmeisesti membraaniproteinaasin aktivoitumisen, glykopeptidien kertymisen ja cAMP-fosfodiesteraasin aktivoitumisen kautta.
Kuva 97. Glykolyysin, glukoneogeneesin ja glykogeenisynteesin päävaiheet (Iljinin mukaan, 1965 modifikaatioineen)
Toinen tärkeä suunta insuliinin vaikutuksesta hiilihydraattiaineenvaihduntaan on glukoneogeneesin prosessien estäminen maksassa (Krebs, 1964; Ilyin, 1965; Ixton et ai., 1971). Hormonin glukoneogeneesin esto tapahtuu avainentsyymien fosfja fruktoosi-16-bifosfataasin synteesin vähentämisen tasolla. Näitä vaikutuksia välittää myös glykopeptidien - hormonivälittäjien - muodostumisnopeuden lisääntyminen (kuvio 98).
Glukoosi kaikissa fysiologisissa olosuhteissa on hermosolujen tärkein ravinnonlähde. Kun insuliinin eritys lisääntyy, hermokudoksen glukoosinkulutus lisääntyy hieman, mikä johtuu ilmeisesti sen glykolyysin stimulaatiosta. Kuitenkin korkealla hormonipitoisuudella veressä, mikä aiheuttaa hypoglykemiaa, tapahtuu aivojen hiilihydraattinälkää ja sen toimintojen estymistä.
Erittäin suurten insuliiniannosten antamisen jälkeen aivokeskusten syvä esto voi johtaa ensin kouristuskohtausten kehittymiseen, sitten tajunnan menetykseen ja verenpaineen laskuun. Tätä tilaa, joka ilmenee, kun veren glukoosipitoisuus on alle 45-50 mg%, kutsutaan insuliinisokiksi (hypoglykeemiseksi) sokiksi. Insuliinin kouristus- ja sokkivastetta käytetään insuliinivalmisteiden biologiseen standardointiin (Smith, 1950; Stewart, 1960).
Hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätely tapahtuu kaikissa vaiheissa hermoston ja hormonien toimesta. Lisäksi toimintaa entsyymejä Joitakin hiilihydraattiaineenvaihdunnan reittejä säädellään "palaute"-periaatteella, joka perustuu entsyymin ja efektorin väliseen allosteeriseen vuorovaikutusmekanismiin. Hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätely tapahtuu kaikissa vaiheissa hermoston ja hormonien toimesta. Lisäksi toimintaa entsyymejä Joitakin hiilihydraattiaineenvaihdunnan reittejä säädellään "palaute"-periaatteella, joka perustuu entsyymin ja efektorin väliseen allosteeriseen vuorovaikutusmekanismiin. Allosteerisiin efektoreihin kuuluvat lopulliset reaktiotuotteet, substraatit, jotkut metaboliitit ja adenyylimononukleotidit. Tärkein rooli siinä keskittyä hiilihydraattien aineenvaihdunta (hiilihydraattien synteesi tai hajoaminen) perustuu koentsyymien NAD + / NADH∙H + suhteeseen ja solun energiapotentiaaliin.
Verensokeritasojen tasaisuus on tärkein edellytys kehon normaalin toiminnan ylläpitämiselle. Normoglykemia on seurausta hermoston, hormonien ja maksan koordinoidusta työstä.
Maksa- ainoa elin, joka varastoi glukoosia (glykogeenin muodossa) koko kehon tarpeisiin. Aktiivisen glukoosi-6-fosfaattifosfataasin ansiosta hepatosyytit pystyvät muodostumaan vapaa glukoosia, joka toisin kuin se fosforyloitu muotoja, voivat tunkeutua solukalvon läpi yleiseen verenkiertoon.
Hormoneista merkittävin rooli on insuliinia. Insuliini vaikuttaa vain insuliinista riippuvaisiin kudoksiin, ensisijaisesti lihakseen ja rasvaan. Aivot, imukudos ja punasolut ovat insuliinista riippumattomia. Toisin kuin muut elimet, insuliinin vaikutus ei liity sen vaikutuksen reseptorimekanismeihin maksasolujen metaboliaan. Vaikka glukoosi tunkeutuu vapaasti maksasoluihin, tämä on mahdollista vain, jos sen pitoisuutta veressä lisätään. Toisaalta hypoglykemiassa maksa vapauttaa glukoosia vereen (vaikka seerumin korkeasta insuliinitasosta huolimatta).
Insuliinin merkittävin vaikutus kehoon on normaalin tai kohonneen verensokeritason lasku - aina hypoglykeemisen shokin kehittymiseen asti, kun insuliinia annetaan suuria annoksia. Verensokeritasot laskevat seuraavista syistä: 1. Glukoosin soluihin pääsyn nopeuttaminen. 2. Solujen glukoosin käytön lisääminen.
Insuliini nopeuttaa monosakkaridien pääsyä insuliinista riippuvaisiin kudoksiin, erityisesti glukoosin (sekä samanlaisen konfiguraation omaavien sokereiden C1-C3-asemassa), mutta ei fruktoosin. Insuliinin sitoutuminen plasmakalvolla olevaan reseptoriinsa johtaa varastoivien glukoosin kuljetusproteiinien liikkumiseen ( gluteeni 4) solunsisäisistä varastoista ja niiden sisällyttämisestä kalvoon.
Insuliini aktivoi solujen glukoosin käytön:
glykolyysin avainentsyymien (glukokinaasi, fosfofruktokinaasi, pyruvaattikinaasi) synteesin aktivoiminen ja induktio.
Lisääntynyt glukoosin liittyminen pentoosifosfaattireittiin (glukoosi-6-fosfaatti- ja 6-aktivaatio).
Lisää glykogeenisynteesiä stimuloimalla glukoosi-6-fosfaatin muodostumista ja aktivoimalla glykogeenisyntaasia (samaan aikaan insuliini estää glykogeenifosforylaasia).
Glukoneogeneesin keskeisten entsyymien (pyruvaattikarboksylaasi, fosfoenoli-PVK-karboksykinaasi, bifosfataasi, glukoosi-6-fosfataasi) toiminnan estäminen ja niiden synteesin estäminen (fosfoenoli-PVK-geenin karboksigeenin repressio on todettu).
Muut hormonit lisäävät verensokeria.
Glukagoni ja a adrenaliini johtaa glykemian lisääntymiseen aktivoimalla glykogenolyysiä maksassa (glykogeenifosforylaasin aktivaatio), mutta toisin kuin adrenaliini, glukagoni ei vaikuta glykogeenifosforylaasiin lihaksia. Lisäksi glukagoni aktivoi glukoneogeneesiä maksassa, mikä johtaa myös veren glukoosipitoisuuden nousuun.
Glukokortikoidit auttaa lisäämään verensokeritasoja stimuloimalla glukoneogeneesiä (kiihdyttämällä proteiinien kataboliaa lihas- ja imukudoksissa, nämä hormonit lisäävät veren aminohappopitoisuutta, joista tulee maksaan tullessaan glukoneogeneesin substraatteja). Lisäksi glukokortikoidit estävät elimistön soluja käyttämästä glukoosia.
Kasvuhormoni aiheuttaa epäsuorasti glykemian nousua: stimuloimalla lipidien hajoamista se lisää rasvahappojen määrää veressä ja soluissa, mikä vähentää jälkimmäisten glukoosin tarvetta ( rasvahapot estävät solujen glukoosin käyttöä).
Tyroksiini, Sitä tuotetaan erityisesti liiallisia määriä kilpirauhasen liikatoiminnan aikana, ja se myös lisää veren glukoosipitoisuutta (johtuen lisääntyneestä glykogenolyysistä).
Normaalilla glukoositasolla Veressä munuaiset imevät sen kokonaan takaisin, eikä virtsasta havaita sokeria. Jos glykemia kuitenkin ylittää 9-10 mmol/l ( munuaisten kynnys ), tulee näkyviin glukosuria . Joissakin munuaisvaurioissa glukoosia löytyy virtsasta jopa normoglykemiassa.
Testaa kehon kykyä säädellä verensokeritasoja ( glukoosin sietokyky ) käytetään diabeteksen diagnosoimiseen suun kautta annettuna glukoosin sietotesti:
Ensimmäinen verinäyte otetaan tyhjään mahaan yön yli paaston jälkeen. Sitten potilas 5 minuuttia. anna juotavaksi glukoosiliuosta (75 g glukoosia liuotettuna 300 ml:aan vettä). Sen jälkeen 30 minuutin välein. verensokeritasot määritetään 2 tunnin aikana
Riisi. 10 "Sokerikäyrä" normaaleissa ja patologisissa olosuhteissa
Valko-Venäjän tasavallan terveysministeriö
Oppilaitos
"Gomelin osavaltion lääketieteellinen yliopisto"
Biologisen kemian laitos
Käsitelty osaston kokouksessa (MK tai TsUNMS)____________________
Pöytäkirja nro _______
Biologisessa kemiassa
lääketieteellisen tiedekunnan 2. vuoden opiskelijoille
Aihe: Hiilihydraatit 4. Hiilihydraattiaineenvaihdunnan patologia
Aika__90 min___________________________________
Oppimistavoite:
1. Muodosta ajatuksia tärkeimpien hiilihydraattiaineenvaihdunnan häiriöiden molekyylimekanismeista.
KIRJALLISUUS
1. Ihmisen biokemia: R. Murray, D. Grenner, P. Mayes, V. Rodwell - M. book, 2004. - osa 1. s. 205-211., 212-224.
2. Biokemian perusteet: A. White, F. Hendler, E. Smith, R. Hill, I. Lehman.-M. kirja,
1981, voi. -.2,.s. 639-641,
3. Visuaalinen biokemia: Kolman., Rem K.-G-M.book 2004.
4.Biokemialliset säätiöt...alle. toim. vastaava jäsen RAS E.S. Severina. M. Medicine, 2000.-s. 179-205.
MATERIAALINEN TUKI
1.Multimediaesitys
OPISTOAJAN LASKEMINEN
Yhteensä: 90 min
Johdanto. Hiilihydraattien kulutuksen säätelyn ja rajoittamisen tehtävä nousee erityisen kiireellisesti esille diabeteksen ehkäisyn ja hoidon yhteydessä sekä liiallisen hiilihydraattien kulutuksen ja tiettyjen sairauksien - "lihavuuden seuralaisten" - esiintymisen välisen korrelaation tunnistamisessa. ateroskleroosin kehittyminen.
Määrittele stressin käsite, luettele stressin vaiheet.
Selitä miksi stressiä kutsutaan "yleiseksi sopeutumissyndroomaksi"
Nimeä stressiä vapauttavat hormonijärjestelmät.
Luettele tärkeimmät hormonit, jotka osallistuvat yleisen sopeutumisoireyhtymän kehittymiseen.
Luettele lyhytaikaisen sopeutumisen mahdollistavien hormonien tärkeimmät vaikutukset, selitä mekanismi.
Selitä "systeemisen rakenteellisen sopeutumisen jäljen" käsite, mikä on sen fysiologinen rooli?
Minkä hormonin vaikutukset takaavat pitkäaikaisen sopeutumisen; mitkä ovat tämän hormonin toimintamekanismit?
Listaa lisämunuaiskuoren hormonit.
Ilmoita glukokortikoidien vaikutus
proteiinien aineenvaihduntaan
rasva-aineenvaihduntaan
hiilihydraattiaineenvaihduntaan
Hormonit homeostaasin pääparametrien säätelyssä Aineenvaihdunnan hormonaalinen säätely
Kun puhumme kaikentyyppisten aineenvaihdunnan säätelystä, olemme hieman epärehellisiä. Tosiasia on, että ylimääräinen rasva johtaa niiden aineenvaihdunnan häiriintymiseen ja esimerkiksi ateroskleroottisten plakkien muodostumiseen, ja puute johtaa hormonisynteesin häiriöihin vasta pitkän ajan kuluttua. Sama koskee proteiiniaineenvaihdunnan häiriöitä. Vain veren glukoositaso on homeostaattinen parametri, jonka tason lasku johtaa hypoglykeemiseen koomaan muutamassa minuutissa. Tämä tapahtuu ensisijaisesti siksi, että neuronit eivät saa glukoosia. Siksi aineenvaihdunnasta puhuttaessa kiinnitetään ensiksi huomiota veren glukoositasojen hormonaaliseen säätelyyn ja samalla pohditaan näiden samojen hormonien roolia rasva- ja proteiiniaineenvaihdunnan säätelyssä.
Hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätely
Glukoosi on yhdessä rasvojen ja proteiinien kanssa energianlähde kehossa. Kehon energiavarastot glykogeenin (hiilihydraattien) muodossa ovat pienet verrattuna rasvan muodossa oleviin energiavarastoihin. Siten glykogeenin määrä 70 kg painavan henkilön kehossa on 480 g (400 g - lihasglykogeeni ja 80 g - maksaglykogeeni), mikä vastaa 1920 kcal (320 kcal - maksan glykogeeni ja 1600 - lihasglykogeeni) . Veressä kiertävän glukoosin määrä on vain 20 g (80 kcal). Näiden kahden varaston sisältämä glukoosi on insuliinista riippumattomien kudosten tärkein ja lähes ainoa ravinnonlähde. Siten 1400 g painavat aivot, joiden verensyötön intensiteetti on 60 ml/100 g/min, kuluttavat 80 mg/min glukoosia, ts. noin 115 g 24 tunnissa. Maksa pystyy tuottamaan glukoosia nopeudella 130 mg/min. Siten yli 60 % maksassa tuotetusta glukoosista menee keskushermoston normaalin toiminnan varmistamiseen, ja tämä määrä pysyy muuttumattomana paitsi hyperglykemian aikana, myös diabeettisen kooman aikana. Keskushermoston glukoosin kulutus laskee vasta, kun sen veren taso laskee alle 1,65 mmol/L:n (30 mg%). Yhden glykogeenimolekyylin synteesiin osallistuu 2 000 - 20 000 glukoosimolekyyliä. Glykogeenin muodostuminen glukoosista alkaa fosforylaatioprosessilla glukokinaasin (maksassa) ja heksokinaasin (muissa kudoksissa) entsyymien avulla, jolloin muodostuu glukoosi-6-fosfaattia (G-6-P). Maksasta virtaavan veren glukoosin määrä riippuu pääasiassa kahdesta toisiinsa liittyvästä prosessista: glykolyysistä ja glukoneogeneesistä, joita puolestaan säätelevät avainentsyymit fosfofruktokinaasi ja fruktoosi-1, 6-bisfosfataasi, vastaavasti. Näiden entsyymien toimintaa säätelevät hormonit.
Verensokeripitoisuuden säätely tapahtuu kahdella tavalla: 1) säätely perustuu parametrien poikkeaman periaatteeseen normaaliarvoista. Normaali verensokeripitoisuus on 3,6-6,9 mmol/l. Veren glukoosipitoisuuden säätely sen pitoisuudesta riippuen suoritetaan kahdella hormonilla, joilla on vastakkaiset vaikutukset - insuliini ja glukagoni; 2) säätö häiriöperiaatteen mukaisesti - tämä säätö ei riipu veren glukoosipitoisuudesta, vaan se suoritetaan tarpeen mukaan nostaa veren glukoosipitoisuutta erilaisissa, yleensä stressaavissa tilanteissa. Hormoneja, jotka lisäävät veren glukoosipitoisuutta, kutsutaan siksi kontrainsulaariksi. Näitä ovat: glukagoni, adrenaliini, norepinefriini, kortisoli, kilpirauhashormonit, somatotropiini, koska ainoa verensokeria alentava hormoni on insuliini (kuva 18).
Pääasiallinen paikka glukoosin homeostaasin hormonaalisessa säätelyssä kehossa on insuliinilla. Insuliinin vaikutuksesta glukoosin fosforylaatioentsyymit aktivoituvat, mikä katalysoi G-6-P:n muodostumista. Insuliini lisää myös solukalvon läpäisevyyttä glukoosille, mikä tehostaa sen käyttöä. G-6-P:n pitoisuuden kasvaessa soluissa lisääntyy niiden prosessien aktiivisuus, joissa se on lähtötuotteena (heksoosimonofosfaattisykli ja anaerobinen glykolyysi). Insuliini lisää glukoosin osuutta energianmuodostusprosesseissa säilyttäen samalla vakiona kokonaisenergian tuotannon. Glykogeenisyntetaasin ja glykogeenihaaroittavan entsyymin aktivointi insuliinin vaikutuksesta edistää glykogeenisynteesin lisääntymistä. Tämän lisäksi insuliini estää maksan glukoosi-6-fosfataasia ja estää siten vapaan glukoosin vapautumisen vereen. Lisäksi insuliini estää glukoneogeneesiä tuottavien entsyymien toimintaa ja estää siten glukoosin muodostumista aminohapoista. Insuliinin vaikutuksen lopputulos (jos sitä on liikaa) on hypoglykemia, joka stimuloi kontrainsuaarihormonien erittymistä. insuliiniantagonistit.
INSULIINI- hormonia syntetisoivat haiman Langerhansin saarekkeiden -solut. Pääasiallinen erittymisen ärsyke on veren glukoositason nousu. Hyperglykemia lisää insuliinin tuotantoa, hypoglykemia vähentää hormonin muodostumista ja virtausta vereen, lisäksi insuliinin eritys lisääntyy vaikutuksen alaisena. asetyylikoliini (parasympaattinen stimulaatio), norepinefriini -adrenergisten reseptorien kautta ja -adrenergisten reseptorien kautta norepinefriini estää insuliinin erittymistä. Jotkut maha-suolikanavan hormonit, kuten mahalaukkua estävä peptidi, kolekystokiniini, sekretiini, lisäävät insuliinin tuotantoa. Hormonin pääasiallinen vaikutus on veren glukoosipitoisuuden alentaminen.
Insuliinin vaikutuksesta veriplasman glukoosipitoisuus laskee (hypoglykemia). Tämä johtuu siitä, että insuliini edistää glukoosin muuttumista glykogeeniksi maksassa ja lihaksissa (glykogeneesi). Se aktivoi entsyymejä, jotka osallistuvat glukoosin muuntamiseen maksan glykogeeniksi, ja estää glykogeenia hajottavia entsyymejä.
Energiahomeostaasi kattaa kudosten energiatarpeet käyttämällä erilaisia substraatteja. Koska Hiilihydraatit ovat monien kudosten pääasiallinen energianlähde ja ainoa anaerobisille kudoksille; hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätely on tärkeä osa kehon energiahomeostaasia.
Hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätely tapahtuu 3 tasolla:
keskeinen.
interorgan.
solu (aineenvaihdunta).
1. Hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätelyn keskustaso
Keskitasoinen säätely suoritetaan neuroendokriinisen järjestelmän osallistuessa ja säätelee veren glukoosin homeostaasia ja hiilihydraattiaineenvaihdunnan intensiteettiä kudoksissa. Tärkeimmät hormonit, jotka ylläpitävät normaalia verensokeritasoa 3,3-5,5 mmol/l, ovat insuliini ja glukagoni. Glukoositasoon vaikuttavat myös sopeutumishormonit - adrenaliini, glukokortikoidit ja muut hormonit: kilpirauhanen, SDH, ACTH jne.
2. Hiilihydraattiaineenvaihdunnan elinten välinen säätelytaso
Glukoosi-laktaattikierto (Cori-sykli) Glukoosi-alaniinikierto
Glukoosi-laktaattikierto ei vaadi happea, toimii aina, varmistaa: 1) anaerobisissa olosuhteissa muodostuneen laktaatin (luurankolihakset, punasolut) hyödyntämisen, mikä ehkäisee maitohappoasidoosia; 2) glukoosisynteesi (maksa).
Glukoosi-alaniini kierto toimii lihaksissa paaston aikana. Glukoosin puutteessa ATP syntetisoituu proteiinien hajoamisen ja aminohappojen katabolian vuoksi aerobisissa olosuhteissa, kun taas glukoosi-alaniinikierto varmistaa: 1) typen poistumisen lihaksista myrkyttömässä muodossa; 2) glukoosisynteesi (maksa).
3. Hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätelyn solujen (aineenvaihdunta) taso
Hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätelyn metabolinen taso suoritetaan metaboliittien osallistuessa ja ylläpitää hiilihydraattien homeostaasia solun sisällä. Substraattien ylimäärä stimuloi niiden käyttöä ja tuotteet estävät niiden muodostumista. Esimerkiksi ylimääräinen glukoosi stimuloi glykogeneesiä, lipogeneesiä ja aminohapposynteesiä, kun taas glukoosin puute stimuloi glukoneogeneesiä. ATP:n puute stimuloi glukoosin kataboliaa, ja ylimäärä päinvastoin estää sitä.
IV. Pedagoginen tiedekunta. PFS:n ja GNG:n ikäominaisuudet, merkitys.
VALTION Lääketieteen akatemia
Biokemian laitos
minä hyväksyn
Pää osasto prof., lääketieteen tohtori
Meshchaninov V.N.
_''_________________2005
LUENTO nro 10
Aihe: Insuliinin rakenne ja aineenvaihdunta, sen reseptorit, glukoosin kuljetus.
Insuliinin vaikutusmekanismi ja metaboliset vaikutukset.
Tiedekunnat: terapeuttinen ja ehkäisevä, lääketieteellinen ja ehkäisevä, lastenlääke. 2. kurssi.
Haimahormonit
Haima suorittaa kaksi tärkeää tehtävää kehossa: eksokriininen ja endokriininen. Eksokriinista toimintaa suorittaa haiman akinaarinen osa; se syntetisoi ja erittää haimamehua. Endokriinista toimintaa hoitavat haiman saarekelaitteiston solut, jotka erittävät peptidihormoneja, jotka osallistuvat monien kehon prosessien säätelyyn.1-2 miljoonaa Langerhansin saareketta muodostavat 1-2 % haiman massasta .
Haiman saarekeosassa on 4 erilaista hormonia erittävät solut: A- (tai α-) solut (25 %) erittävät glukagonia, B- (tai β-) solut (70 %) - insuliinia, D - (tai δ- ) -solut (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.
Insuliinin rakenne
Insuliini on polypeptidi, joka koostuu kahdesta ketjusta. Ketju A sisältää 21 aminohappotähdettä, ketju B sisältää 30 aminohappotähdettä. Insuliinissa on 3 disulfidisiltaa, joista 2 yhdistää A- ja B-ketjut, 1 A-ketjun tähteet 6 ja 11.
Insuliini voi esiintyä monomeerin, dimeerin ja heksameerin muodossa. Insuliinin heksameerinen rakenne on stabiloitu sinkki-ioneilla, jotka sitovat His-tähteet kaikkien 6 alayksikön B-ketjun kohdassa 10.
Joidenkin eläinten insuliinit ovat primäärirakenteeltaan merkittävästi samankaltaisia ihmisinsuliinin kanssa. Naudan insuliini eroaa ihmisinsuliinista 3 aminohapolla, kun taas sian insuliini eroaa vain 1 aminohapolla ( ala sijasta tre B-ketjun C-päässä).
Monissa A- ja B-ketjun kohdissa on substituutioita, jotka eivät vaikuta hormonin biologiseen aktiivisuuteen. Disulfidisidosten, hydrofobisten aminohappotähteiden asemissa B-ketjun C-terminaalisilla alueilla sekä A-ketjun C- ja N-terminaalisissa tähteissä substituutiot ovat hyvin harvinaisia, koska Nämä alueet varmistavat insuliinin aktiivisen keskuksen muodostumisen.
Insuliinin biosynteesi sisältää kahden inaktiivisen prekursorin, preproinsuliinin ja proinsuliinin, muodostumisen, jotka peräkkäisen proteolyysin seurauksena muuttuvat aktiiviseksi hormoniksi.
1. Preproinsuliini (L-B-C-A, 110 aminohappoa) syntetisoituu ER-ribosomeissa, sen biosynteesi alkaa hydrofobisen signaalipeptidin L (24 aminohappoa) muodostumisella, joka ohjaa kasvavan ketjun ER:n onteloon.
2. ER-ontelossa preproinsuliini muuttuu proinsuliiniksi, kun endopeptidaasi I pilkkoo signaalipeptidin. Proinsuliinin kysteiinit hapetetaan muodostaen 3 disulfidisiltaa, proinsuliinista tulee "monimutkainen" ja sillä on 5 % insuliinin aktiivisuudesta.
3. "Monimutkainen" proinsuliini (B-C-A, 86 aminohappoa) tulee Golgin laitteistoon, jossa se pilkkoutuu endopeptidaasi II:n vaikutuksesta muodostaen insuliinia (B-A, 51 aminohappoa) ja C-peptidiä (31 aminohappoa).
4. Insuliini ja C-peptidi liitetään erittyviin rakeisiin, joissa insuliini yhdistyy sinkin kanssa muodostaen dimeerejä ja heksameerejä. Eritysrakeissa insuliinin ja C-peptidin pitoisuus on 94 %, proinsuliinia, välituotteita ja sinkkiä - 6 %.
5. Kypsät rakeet fuusioituvat plasmakalvon kanssa, ja insuliini ja C-peptidi pääsevät solunulkoiseen nesteeseen ja sitten vereen. Veressä insuliinioligomeerit hajoavat. 40-50 yksikköä erittyy vereen päivässä. insuliinia, tämä muodostaa 20 % sen kokonaisvarannosta haimassa. Insuliinin eritys on energiasta riippuvainen prosessi, joka tapahtuu mikrotubulus-villousjärjestelmän mukana.
Kaavio insuliinin biosynteesiä varten Langerhansin saarekkeiden β-soluissa
ER - endoplasminen verkkokalvo. 1 - signaalipeptidin muodostuminen; 2 - preproinsuliinin synteesi; 3 - signaalipeptidin pilkkominen; 4 - proinsuliinin kuljetus Golgin laitteeseen; 5 - proinsuliinin muuntaminen insuliiniksi ja C-peptidiksi ja insuliinin ja C-peptidin sisällyttäminen erittyviin rakeisiin; 6 - insuliinin ja C-peptidin eritys.
Insuliinigeeni sijaitsee kromosomissa 11. Tämän geenin kolme mutaatiota on tunnistettu; kantajilla on alhainen insuliiniaktiivisuus, hyperinsulinemia eikä insuliiniresistenssiä.
Insuliinin synteesin ja erityksen säätely
Insuliinin synteesiä indusoivat glukoosin ja insuliinin eritys. Estää rasvahappojen erittymistä.
Insuliinin eritystä stimuloivat: 1. glukoosi (pääsäätelijä), aminohapot (erityisesti leu ja arg); 2. Ruoansulatuskanavan hormonit (β-adrenergiset agonistit, cAMP:n kautta): GUI , sekretiini, kolekystokiniini, gastriini, enteroglukagoni; 3. kasvuhormonin, kortisolin, estrogeenien, progestiinien, istukan laktogeenin, TSH:n, ACTH:n pitkäaikaiset suuret pitoisuudet; 4. glukagoni; 5. K+- tai Ca2+-pitoisuuden nousu veressä; 6. lääkkeet, sulfonyyliureajohdannaiset (glibenklamidi).
Somatostatiinin vaikutuksesta insuliinin eritys vähenee. β-soluihin vaikuttaa myös autonominen hermosto. Parasympaattinen osa (emätinhermon kolinergiset päät) stimuloi insuliinin vapautumista. Sympaattinen osa (adrenaliini α2-adrenergisten reseptorien kautta) estää insuliinin vapautumisen.
Insuliinin erittyminen tapahtuu useiden järjestelmien osallistuessa, joissa päärooli kuuluu Ca 2+:lle ja cAMP:lle.
Sisäänpääsy Sa 2+ Sytoplasmaan pääsyä säätelevät useat mekanismit:
1). Kun glukoosin pitoisuus veressä nousee yli 6-9 mmol/l, se GLUT-1:n ja GLUT-2:n myötä pääsee β-soluihin ja fosforyloituu glukokinaasilla. Tässä tapauksessa glukoosi-6ph:n pitoisuus solussa on suoraan verrannollinen veren glukoosipitoisuuteen. Glukoosi-6ph hapettuu muodostaen ATP:tä. ATP:tä muodostuu myös aminohappojen ja rasvahappojen hapettumisen aikana. Mitä enemmän glukoosia, aminohappoja ja rasvahappoja β-solussa on, sitä enemmän niistä muodostuu ATP:tä. ATP estää ATP-riippuvaisia kaliumkanavia kalvolla, kalium kerääntyy sytoplasmaan ja aiheuttaa solukalvon depolarisaation, mikä stimuloi jänniteriippuvaisten Ca 2+ -kanavien avautumista ja Ca 2+:n pääsyä sytoplasmaan.
2). Inositolitrifosfaattijärjestelmää (TSH) aktivoivat hormonit vapauttavat Ca 2+:aa mitokondrioista ja ER:stä.
leiri muodostuu ATP:stä AC:n mukana, jonka aktivoivat maha-suolikanavan hormonit, TSH, ACTH, glukagoni ja Ca 2+ -kalmoduliinikompleksi.
cAMP ja Ca 2+ stimuloivat alayksiköiden polymeroitumista mikrotubuleiksi (mikrotubuleiksi). cAMP:n vaikutus mikrotubulusjärjestelmään välittyy PC A:n mikrotubulaaristen proteiinien fosforylaation kautta. Mikrotubulukset pystyvät supistumaan ja rentoutumaan siirtäen rakeita kohti plasmakalvoa mahdollistaen eksosytoosin.
Insuliinin eritys vasteena glukoosistimulaatiolle on kaksivaiheinen reaktio, joka koostuu nopeasta, varhaisesta insuliinin vapautumisesta, jota kutsutaan ensimmäiseksi eritysvaiheeksi (alkaa 1 minuutin kuluttua, kestää 5-10 minuuttia) ja toisesta vaiheesta (kesto jopa 25 30 minuuttia) .
Insuliinin kuljetus. Insuliini on vesiliukoista eikä sillä ole kantajaproteiinia plasmassa. Insuliinin T1/2 veriplasmassa on 3-10 minuuttia, C-peptidi - noin 30 minuuttia, proinsuliini 20-23 minuuttia.
Insuliinin tuhoutuminen esiintyy insuliiniriippuvaisen proteinaasin ja glutationi-insuliinitranshydrogenaasin vaikutuksesta kohdekudoksissa: pääasiassa maksassa (noin 50 % insuliinista tuhoutuu kerralla maksan läpi), vähemmässä määrin munuaisissa ja istukassa.