Енергетичний гомеостаз забезпечує енергетичні потреби тканин із використанням різних субстратів. Т.к. Вуглеводи є основним джерелом енергії для багатьох тканин і єдиним для анаеробних, регуляція вуглеводного обміну є важливою складовою енергетичного гомеостазу організму.
Регуляція вуглеводного обміну здійснюється на 3 рівнях:
центральний.
міжорганні.
клітинний (метаболічний).
1. Центральний рівень регуляції вуглеводного обміну
Центральний рівень регуляції здійснюється за участю нейроендокринної системи та регулює гомеостаз глюкози в крові та інтенсивність метаболізму вуглеводів у тканинах. До основних гормонів, які підтримують нормальний рівень глюкози в крові 3,3-5,5 мМоль/л, відносять інсулін та глюкагон. На рівень глюкози впливають також гормони адаптації – адреналін, глюкокортикоїди та інші гормони: тиреоїдні, СДГ, АКТГ тощо.
2. Міжорганний рівень регулювання вуглеводного обміну
Глюкозо-лактатний цикл (цикл Корі) Глюкозо-аланіновий цикл
Глюкозо-лактатний цикл не вимагає наявність кисню, функціонує завжди, забезпечує: 1) утилізацію лактату, що утворюється в анаеробних умовах (скелетні м'язи, еритроцити), що запобігає лактоацидозу; 2) синтез глюкози (печінка).
Глюкозо-аланіновий цикл функціонує у м'язах при голодуванні. При дефіциті глюкози, АТФ синтезується за рахунок розпаду білків і катаболізму амінокислот в аеробних умовах, при цьому глюкозо-аланіновий цикл забезпечує: 1) видалення азоту з м'язів у нетоксичній формі; 2) синтез глюкози (печінка).
3. Клітинний (метаболічний) рівень регуляції вуглеводного обміну
Метаболічний рівень регуляції вуглеводного обміну здійснюється за участю метаболітів та підтримує гомеостаз вуглеводів усередині клітини. Надлишок субстратів стимулює їх використання, а продукти пригнічують свою освіту. Наприклад, надлишок глюкози стимулює глікогенез, ліпогенез та синтез амінокислот, дефіцит глюкози – глюконеогенез. Дефіцит АТФ стимулює катаболізм глюкози, а надлишок навпаки інгібує.
IV. Педфак. Вікові особливості ПФШ та ГНГ, значення.
ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
кафедра біохімії
затверджую
Зав. кав. проф., д.м.н.
Мєщанінов В.М.
_____‘’_____________2005 р
ЛЕКЦІЯ №10
Тема: Структура та обмін інсуліну, його рецепторів, транспорт глюкози.
Механізм дії та метаболічні ефекти інсуліну.
Факультети: лікувально-профілактичний, медико-профілактичний, педіатричний. 2 курс.
Гормони підшлункової залози
Підшлункова залоза виконує в організмі дві найважливіші функції: екзокринну та ендокринну. Екзокринну функцію виконує ацинарна частина підшлункової залози, вона синтезує та секретує панкреатичний сік. Ендокринну функцію виконують клітини острівцевого апарату підшлункової залози, які секретують пептидні гормони, що беруть участь у регуляції багатьох процесів в организме.1-2 млн. острівців Лангерганса становлять 1-2% маси підшлункової залози.
В острівцевій частині підшлункової залози виділяють 4 типи клітин, що секретують різні гормони: А-(або α-) клітини (25%) секретують глюкагон, В-(або β-) клітини (70%) - інсулін, D- (або δ- ) клітини (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.
Будова інсуліну
Інсулін – поліпептид, що складається з двох ланцюгів. Ланцюг А містить 21 амінокислотний залишок, ланцюг В - 30 амінокислотних залишків. В інсуліні 3 дисульфідних містка, 2 з'єднують ланцюг А і В, 1 з'єднує 6 і 11 залишки А ланцюга.
Інсулін може існувати у формі: мономеру, димеру та гексамеру. Гексамерна структура інсуліну стабілізується іонами цинку, який зв'язується залишками Гіс у положенні 10 В-ланцюга всіх 6 субодиниць.
Інсуліни деяких тварин мають схожість по первинній структурі з інсуліном людини. Бичачий інсулін відрізняється від інсуліну людини на 3 амінокислоти, а інсулін свині відрізняється тільки на 1 амінокислоту ( ала замість тре на З кінці В-ланцюга).
У багатьох положеннях А і В ланцюга зустрічаються заміни, що не впливають на біологічну активність гормону. У положеннях дисульфідних зв'язків, залишків гідрофобних амінокислот у С-кінцевих ділянках В-ланцюга та С- та N-кінцевих залишків А-ланцюга заміни зустрічаються дуже рідко, т.к. ці ділянки забезпечують формування активного центру інсуліну.
Біосинтез інсулінувключає утворення двох неактивних попередників, препроінсуліну та проінсуліну, які в результаті послідовного протеолізу перетворюються на активний гормон.
1. На рибосомах ЕПР синтезується препроінсулін (L-В-С-А, 110 амінокислот), біосинтез його починається з утворення гідрофобного сигнального пептиду L (24 амінокислот), який направляє зростаючий ланцюг у просвіт ЕПР.
2. У просвіт ЕПР препроінсулін перетворюється на проінсулін при відщепленні ендопептидазою I сигнального пептиду. Цистеїни в проінсуліні окислюються з утворенням 3 дисульфідних містків, проінсулін стає «складним», має 5% активності від інсуліну.
3. Складний проінсулін (В-С-А, 86 амінокислот) надходить в апарат Гольджі, де під дією ендопептидази II розщеплюється з утворенням інсуліну (В-А, 51 амінокислот) і С-пептиду (31 амінокислота).
4. Інсулін та С-пептид включаються в секреторні гранули, де інсулін з'єднується з цинком, утворюючи димери та гексамери. У секреторній гранулі вміст інсуліну та С-пептиду становить 94%, проінсуліну, інтермедіатів та цинку – 6%.
5. Зрілі гранули зливаються з плазматичною мембраною, а інсулін та С-пептид потрапляють у позаклітинну рідину і далі в кров. У крові олігомери інсуліну розпадаються. За добу у кров секретується 40-50 од. інсуліну це становить 20% від його загального запасу в підшлунковій залозі. Секреція інсуліну енергозалежний процес, що відбувається за участю мікротубулярно-ворсинчастої системи.
Схема біосинтезу інсуліну в β-клітинах острівців Лангерганса
ЕПР – ендоплазматичний ретикулум. 1 – утворення сигнального пептиду; 2 - синтез препроінсуліну; 3 - відщеплення сигнального пептиду; 4 - транспорт проінсуліну в апарат Гольджі; 5 - перетворення проінсуліну в інсулін та С-пептид та включення інсуліну та С-пептиду в секреторні гранули; 6 - секреція інсуліну та С-пептиду.
Ген інсуліну знаходиться у 11 хромосомі. Виявлено 3 мутації цього гена, у носіїв низька активність інсуліну, відзначається гіперінсулінемія, немає інсулінорезистентності.
Регуляція синтезу та секреції інсуліну
Синтез інсуліну індукують глюкоза та секреція інсуліну. Репресує секрецію жирних кислот.
Секрецію інсуліну стимулюють: 1. глюкоза (Головний регулятор), амінокислоти (особливо лей і арг); 2. гормони ШКТ(β-адренергічні агоністи, через цАМФ): ГІП , Секретин, холецистокінін, гастрин, ентероглюкагон; 3. довгостроково високі концентрації СТГ, кортизолу, естрогенів, прогестинів, плацентарного лактогену, ТТГ, АКТГ; 4. глюкагон; 5. підвищення К+ чи Са2+ у крові; 6. ліки, похідні сульфонілсечовини (глибенкламід).
Під впливом соматостатину секреція інсуліну знижується. β-клітини також перебувають під впливом автономної нервової системи. Парасимпатична частина (холінергічні закінчення блукаючого нерва) стимулює виділення інсуліну. Симпатична частина (адреналін через α 2 -адренорецептори) пригнічує виділення інсуліну.
Секреція інсуліну здійснюється за участю кількох систем, у яких основна роль належить Са 2+ та цАМФ.
Вступ Са 2+ в цитоплазму контролюється кількома механізмами:
1). При підвищенні концентрації глюкози в крові вище 6-9 ммоль/л, вона за участю ГЛЮТ-1 та ГЛЮТ-2 надходить у β-клітини та фосфорилюється глюкокіназою. При цьому концентрація глюкозо-6ф у клітині прямо пропорційна концентрації глюкози у крові. Глюкозо-6ф окислюється із заснуванням АТФ. АТФ утворюється також при окисленні амінокислот та жирних кислот. Чим більше в β-клітині глюкози, амінокислот, жирних кислот, тим більше з них утворюється АТФ. АТФ інгібує на мембрані АТФ-залежні калієві канали, калій накопичується в цитоплазмі та викликає деполяризацію клітинної мембрани, що стимулює відкриття потенціалзалежних Са 2+ -каналів та надходження Са 2+ у цитоплазму.
2). Гормони, що активують інозитолтрифосфатну систему (ТТГ), випускають Са 2+ з мітохондрій та ЕПР.
цАМФ утворюється з АТФ за участю АЦ, яка активується гормонами ШКТ, ТТГ, АКТГ, глюкагоном та Са2+-кальмодуліновим комплексом.
цАМФ і Са 2+ стимулюють полімеризацію субодиниць мікротубули (мікроканальці). Вплив цАМФ на мікроканальцеву систему опосередковується через фосфорилювання ПК мікроканальцевих білків. Мікроканальці здатні скорочуватися і розслаблятися, переміщуючи гранули до плазматичної мембрани забезпечуючи екзоцитоз.
Секреція інсуліну у відповідь на стимуляцію глюкозою є двофазною реакцією, що складається зі стадії швидкого, раннього вивільнення інсуліну, звану першою фазою секреції (починається через 1 хв, триває 5-10 хв), і другої фази (тривалість її до 25-30 хв) .
Транспорт інсуліну.Інсулін водорозчинний і не має білка-переносника у плазмі. Т 1/2 інсуліну в плазмі становить 3-10 хв, С-пептиду - близько 30 хв, проінсуліну 20-23 хв.
Руйнування інсулінувідбувається під дією інсулінзалежної протеїнази та глутатіон-інсулін-трансгідрогенази в тканинах мішені: в основному в печінці (за 1 прохід через печінку руйнується близько 50% інсуліну), меншою мірою в нирках та плаценті.
Основні енергетичні ресурси живого організму - вуглеводи і жири мають високий запас потенційної енергії, що легко витягується з них у клітинах за допомогою ферментних катаболічних перетворень. Енергія, що вивільняється в процесі біологічного окислення продуктів вуглеводного та жирового обмінів, а також гліколізу, перетворюється значною мірою на хімічну енергію фосфатних зв'язків синтезованого АТФ. Акумульована ж у АТФ хімічна енергія макроергічних зв'язків, своєю чергою, витрачається різного виду клітинну роботу - створення і підтримка електрохімічних градієнтів, скорочення м'язів, секреторні і деякі транспортні процеси, біосинтез білка, жирних кислот тощо. Крім «паливної» функції вуглеводи та жири поряд з білками виконують роль важливих постачальників будівельних, пластичних матеріалів, що входять до основних структур клітини, - нуклеїнових кислот, простих білків, глікопротеїнів, ряду ліпідів і т.д. Синтезована завдяки розпаду вуглеводів і жирів АТФ не тільки забезпечує клітини необхідної для роботи енергією, але і є джерелом утворення цАМФ, а також бере участь у регуляції активності багатьох ферментів, структурних білків, забезпечуючи їх фосфорилювання.
Вуглеводними та ліпідними субстратами, що безпосередньо утилізуються клітинами, є моносахариди (насамперед глюкоза) та неестерифіковані жирні кислоти (НЕЖК), а також у деяких тканинах кетонові тіла. Їхніми джерелами служать харчові продукти, що всмоктуються з кишечника, депоновані в органах у формі глікогену вуглеводів та у формі нейтральних жирів ліпіди, а також невуглеводні попередники, в основному амінокислоти та гліцерин, що утворюють вуглеводи (глюконеогенез). До депонуючих органів у хребетних відносяться печінка та жирова (адипозна) тканина, до органів глюконеогенезу - печінка та нирки. У комах депонуючим органом є жирове тіло. Крім цього, джерелами глюкози та НЕЖК можуть бути і деякі запасні або інші продукти, що зберігаються або утворюються в діючій клітині. Різні шляхи та стадії вуглеводного та жирового обмінів взаємопов'язані численними взаємовпливами. Напрямок та інтенсивність перебігу цих обмінних процесів залежить від низки зовнішніх і внутрішніх чинників. До них відносяться, зокрема, кількість та якість споживаної їжі та ритми її надходження в організм, рівень м'язової та нервової діяльності тощо.
Тварина адаптується до характеру харчового режиму, до нервового або м'язового навантаження за допомогою складного комплексу координуючих механізмів. Так, контроль перебігу різних реакцій вуглеводного та ліпідного обмінів здійснюється на рівні клітини концентраціями відповідних субстратів та ферментів, а також ступенем накопичення продуктів тієї чи іншої реакції. Ці контролюючі механізми відносяться до механізмів саморегуляції та реалізуються як в одноклітинних, так і багатоклітинних організмах. В останніх регуляція утилізації вуглеводів та жирів може відбуватися на рівні міжклітинних взаємодій. Зокрема, обидва види обміну реципрокно взаємоконтролюються: НЕЖК у м'язах гальмують розпад глюкози, продукти розпаду глюкози в жировій тканині гальмують утворення НЕЖК. У найбільш високоорганізованих тварин з'являється особливий міжклітинний механізм регуляції проміжного обміну, який визначається виникненням у процесі еволюції ендокринної системи, що має першорядне значення у контролі метаболічних процесів цілого організму.
Серед гормонів, що беруть участь у регуляції жирового та вуглеводного обмінів у хребетних, центральне місце посідають такі: гормони шлунково-кишкового тракту, що контролюють перетравлення їжі та всмоктування продуктів травлення в кров; інсулін та глюкагон - специфічні регулятори проміжного обміну вуглеводів та ліпідів; СТГ і функціонально пов'язані з ним «Соматомедин» і СІФ, глюкортикоїди, АКТГ і адреналін - фактори неспецифічної адаптації. Слід зазначити, що багато названих гормонів беруть також безпосередню участь у регуляції білкового обміну (див. гл. 9). Швидкість секреції згаданих гормонів та реалізація їх ефектів на тканині взаємопов'язані.
Ми не можемо спеціально зупинятися на функціонуванні гормональних факторів шлунково-кишкового тракту, що секретуються в нервово-гуморальну фазу соковиділення. Їхні головні ефекти добре відомі з курсу загальної фізіології людини і тварин і, крім того, про них вже досить повно згадувалося в гол. 3. Докладніше зупинимося на ендокринній регуляції проміжного метаболізму вуглеводів та жирів.
Гормони та регуляція проміжного вуглеводного обміну. Інтегральним показником балансу обміну вуглеводів в організмі хребетних є концентрація глюкози у крові. Цей показник стабільний і становить у ссавців приблизно 100 мг% (5 ммоль/л). Його відхилення у нормі зазвичай не перевищують ±30%. Рівень глюкози в крові залежить, з одного боку, від припливу моносахариду в кров переважно з кишечника, печінки та нирок і, з іншого - від його відтоку в працюючі та депонуючі тканини (рис. 2).
Приплив глюкози з печінки та нирок визначається співвідношенням активностей глікогенфосфорилазної та глікогенсинтетазної реакції у печінці, співвідношенням інтенсивності розпаду глюкози та інтенсивності глюконеогенезу у печінці та частково у нирці. Надходження глюкози в кров прямо корелює з рівнями фосфорилазної реакції та процесів глюконеогенезу. Відтік глюкози з крові у тканини знаходиться у прямій залежності від швидкості її транспорту в м'язові, адипозні та лімфоїдні клітини, мембрани яких створюють бар'єр для проникнення в них глюкози (нагадаємо, що мембрани клітин печінки, мозку та нирок легко проникні для моносахариду); метаболічної утилізації глюкози, у свою чергу, залежної від проникності до неї мембран і від активності ключових ферментів її розпаду; перетворення глюкози в глікоген у печінкових клітинах (Левін та ін., 1955; Ньюсхолм, Рендл, 1964; Фоа, 1972). Всі ці процеси, пов'язані з транспортом та метаболізмом глюкози, безпосередньо контролюються комплексом гормональних факторів.
Рис.2. Шляхи підтримки динамічного балансу глюкози у крові Мембрани м'язових та адипозних клітин мають "бар'єр" для транспорту глюкози; Гл-б-ф - глюкозо-б-фосфат.
Гормональні регулятори вуглеводного обміну за впливом на загальний напрямок обміну та рівень глікемії можуть бути умовно поділені на два типи. Перший тип гормонів стимулює утилізацію глюкози тканинами та її депонування у формі глікогену, але гальмує глюконеогенез, і, отже, викликає зниження концентрації глюкози у крові. Гормоном такого типу дії є інсулін. Другий тип гормонів стимулює розпад глікогену та глюконеогенезу, а отже, викликає підвищення вмісту глюкози в крові. До гормонів цього типу відносяться глюкагон (а також секретин та ВІП) та адреналін. Гормони третього типу стимулюють глюконеогенез у печінці, гальмують утилізацію глюкози різними клітинами і, хоча посилюють утворення глікогену гепатоцитами, внаслідок переважання перших двох ефектів, як правило, також підвищують рівень глюкози у крові. До гормонів даного типу можна віднести глюкокортикоїди та СТГ – «соматомедини». Разом з тим, володіючи односпрямованою дією на процеси глюконеогенезу, синтезу глікогену та гліколізу, глюкокортикоїди та СТГ – «соматомедини» по-різному впливають на проникність мембран клітин м'язової та адипозної тканини до глюкози.
За спрямованістю на концентрацію глюкози в крові інсулін є гіпоглікемічним гормоном (гормон «спокою і насичення»), гормони другого і третього типів - гипергликемическими (гормони «стрес і голодування») (рис.3).
Рис 3. Гормональна регуляція вуглеводного гомеостазу: суцільними стрілками позначено стимуляцію ефекту, пунктирними - гальмування.
Інсулін можна назвати гормоном засвоєння та депонування вуглеводів. Однією з причин посилення утилізації глюкози у тканинах є стимуляція гліколізу. Вона здійснюється, можливо, на рівні активації ключових ферментів гліколізу гексокінази, особливо однієї з чотирьох відомих її ізоформ - гексокінази П, та глюкокінази (Вебер, 1966; Ільїн, 1966, 1968). Очевидно, певну роль стимуляції катаболізму глюкози інсуліном грає і прискорення пентозофосфатного шляху на стадії глюкозо-6-фосфатдегидрогеназной реакції (Лейтес, Лаптєва, 1967). Вважається, що у стимуляції захоплення глюкози печінкою при харчовій гіперглікемії під впливом інсуліну найважливішу роль відіграє гормональна індукція специфічного печінкового ферменту глюкокінази, що вибірково фосфорилює глюкозу при високих її концентраціях.
Головна причина стимуляції утилізації глюкози м'язовими та жировими клітинами - насамперед вибіркове підвищення проникності клітинних мембран до моносахариду (Лунсгаард, 1939; Левін, 1950). Таким шляхом досягається підвищення концентрації субстратів для гексокіназної реакції та пентозофосфатного шляху.
Посилення гліколізу під впливом інсуліну в скелетних м'язах та міокарді відіграє істотну роль у накопиченні АТФ та забезпеченні працездатності м'язових клітин. У печінці посилення гліколізу, мабуть, важливе не стільки для підвищення включення пірувату в систему тканинного дихання, скільки для накопичення ацетил-КоА і малоніл-КоА як попередників утворення багатоатомних жирних кислот, а отже, і три-гліцеридів (Ньюсхолм, Старт, 1973). Гліцерофосфат, що утворюється в процесі гліколізу, також включається в синтез нейтрального жиру. Крім того, і в печінці, і особливо в адипозній тканині для підвищення рівня ліпогенезу з глюкози істотну роль відіграє стимуляція гормоном глюкозо-б-фосфатдегідрогеназної реакції, що призводить до утворення НАДФН - кофактора, що відновлює, необхідного для біосинтезу жирних кислот і гліцерофосфату. При цьому у ссавців тільки 3-5% глюкози, що всмоктується, перетворюється на печінковий глікоген, а більше 30% накопичується у вигляді жиру, що відкладається в депонуючих органах.
Таким чином, основний напрямок дії інсуліну на гліколіз та пентозофосфатний шлях у печінці та особливо у жировій клітковині зводиться до забезпечення утворення тригліцеридів. У ссавців та птахів в адипоцитах, а у нижчих хребетних у гепатоцитах глюкоза – одне з головних джерел депонованих тригліцеридів. У цих випадках фізіологічний зміст гормональної стимуляції утилізації вуглеводів зводиться значною мірою до стимуляції депонування ліпідів. Одночасно з цим інсулін безпосередньо впливає синтез глікогену -- депонируемой форми вуглеводів -- у печінці, а й у м'язах, нирці, і, можливо, жирової тканини.
Адреналін за впливом на вуглеводний обмін близький до глюкагону, оскільки механізмом медіації їх ефектів є аденілатциклазний комплекс (Робізон та ін., 1971). Адреналін, як і глюкагон, посилює розпад глікогену та процеси глюконеогенезу. У фізіологічних концентраціях глюкагон переважно рецептується печінкою та адипозною тканиною, а адреналін – м'язами (насамперед міокардом) та жировою тканиною. Тому для глюкагону більшою, а адреналіну меншою мірою характерні відставлена під час стимуляція глюконеогенетичних процесів. Однак для адреналіну значно більшою мірою, ніж для глюкагону, типово підвищення глікогенолізу і, мабуть, внаслідок цього гліколізу і дихання в м'язах. У плані не механізмів, а загального впливу на гліколітичні процеси в м'язових клітинах адреналін є частково синерегістом інсуліну, а не глюкагону. Мабуть, інсулін і глюкагон більшою мірою – гормони харчування, а адреналін – стресорний гормон.
Нині встановлено ряд біохімічних механізмів, які у основі дії гормонів на ліпідний обмін.
Відомо, що тривалий негативний емоційний стрес, що супроводжується збільшенням викиду катехоламінів у кров'яне русло, може спричинити помітне схуднення. Доречно нагадати, що жирова тканина рясно іннервується волокнами симпатичної нервової системи, збудження цих волокон супроводжується виділенням норадреналіну безпосередньо в жирову тканину. Адреналін та норадреналін збільшують швидкість ліполізу в жировій тканині; в результаті посилюється мобілізація жирних кислот з жирових депо і підвищується вміст неестерифікованих жирних кислот у плазмі крові. Як зазначалося, тканинні ліпази (тригліцеридліпаза) існують у двох формах, що взаємоперетворюються, одна з яких фосфорильована і каталітично активна, а інша - нефосфорильована і неактивна. Адреналін стимулює через аденілатциклазу синтез ЦАМФ. Своєю чергою цАМФ активує відповідну протеїнкіназу, яка сприяє фосфорилювання ліпази, тобто. освіту її активної форми. Слід зауважити, що дія глюкагону на ліполітичну систему подібна до дії кате-холамінів.
Не підлягає сумніву, що таємниця передньої частки гіпофіза, зокрема соматотропний гормон, впливає ліпідний обмін. Гіпофункція залози призводить до відкладення жиру в організмі, настає гіпофізарне ожиріння. Навпаки, підвищена продукція СТГ стимулює ліполіз, і вміст жирних кислот у плазмі збільшується. Доведено, що стимуляція ліполізу СТГ блокується інгібіторами синтезу мРНК. Крім того, відомо, що дія СТГ на ліполіз характеризується наявністю лаг-фази тривалістю близько 1 години, тоді як адреналін стимулює ліполіз майже миттєво. Іншими словами, можна вважати, що первинна дія цих двох типів гормонів на ліполіз проявляється різними шляхами. Адреналін стимулює активність аденілатциклази, а СТГ індукує синтез цього ферменту. Конкретний механізм, за допомогою якого СТГ вибірково збільшує синтез аденілатциклази, поки що невідомий.
Інсулін має протилежну адреналіну та глюкагону дію на ліполіз та мобілізацію жирних кислот. Нещодавно було показано, що інсулін стимулює фосфодіестеразну активність у жировій тканині. Фосфодіестераза відіграє важливу роль у підтримці постійного рівня цАМФ у тканинах, тому збільшення вмісту інсуліну має підвищувати активність фосфодіестерази, що, у свою чергу, призводить до зменшення концентрації цАМФ у клітині, а отже, і до утворення активної форми ліпази.
Безсумнівно, інші гормони, зокрема тироксин, статеві гормони, також впливають на ліпідний обмін. Наприклад, відомо, що видалення статевих залоз (кастрація) викликає у тварин надлишкове відкладення жиру. Проте відомості, які ми маємо, поки що не дають підстави з упевненістю говорити про конкретний механізм їх дії на обмін ліпідів.
У гормональному регулюванні обміну білків беруть участь гормони щитовидної залози тироксин (Т3) посилює синтез білків; Високі концентрації Т3, навпаки, пригнічують синтез білка; гормон росту, інсулін тестостерон, естроген посилюють розпад білків, особливо у м'язовій та лімфоїдній тканинах, але стимулюють синтез білків у печінці.
Регуляція водно-сольового обміну відбувається нервово-гормональним шляхом. При зміні осмотичної концентрації крові збуджуються спеціальні чутливі утворення (осморецептори), інформація від яких передається в центр, нервову систему, а від неї до задньої частини Гіпофіза. При підвищенні осмотичної концентрації крові збільшується виділення антидіуретичного гормону, який зменшує виділення води із сечею; при надлишку води в організмі знижується секреція цього гормону та посилюється її виділення нирками. Постійність обсягу рідин тіла забезпечується особливою системою регуляції, рецептори якої реагують зміну кровонаповнення великих судин, порожнин серця та інших.; в результаті рефлекторно стимулюється секреція гормонів, під впливом яких нирки змінюють виділення води та солей натрію з організму. Найбільш важливі в регуляції обміну води гормони вазопресин та глюкокортикоїди, натрію – альдостерон та ангіотензин, кальцію – паратиреоїдний гормон та кальцитонін.
Білково-пептидної природи. Складається з 2 ппц, з'єднаних дисульфідними зв'язками.
Синтезується у β-клітинах острівців Лангерганса (підшлункова залоза). Синтезується як неактивного попередника. Активується частковим протеолізом.
Діє через специфічні рецептори інсуліну: може змінювати активність ферменту шляхом фосфорилювання або дефосфорилювання та/або індукувати транскрипцію і синтез нових білків-ферментів.
Вплив на обмін речовин
Вуглеводний:
ü Основний вплив- разом із глюкагоном підтримує нормальний рівень глюкози в крові (артеріальна кров – 3,5-5,5 мМ/л, венозна кров – 6,5).
ü Активує регуляторні ферменти синтезу глікогену (глікогенсинтазу), гліколізу (глюкокіназу, ФФК, піруваткіназу), ПФП (глюкозу-6Ф-дегідрогеназу).
Ліпідний:
ü Стимулює депонування жирів (збільшує синтез ЛП-ліпази)
ü Стимулює синтез жирів у печінці та жировій тканині
ü Сприяє синтезу жирів з вуглеводів у жировій тканині (активує ГЛЮТ-4)
ü Активує синтез жирних кислот (ацетил-КоА-карбоксилаза)
ü Активує синтез холестеролу (ГМГ-редуктазу).
Білковий:
ü Стимулює синтез білків (анаболічний ефект)
ü Збільшує транспорт амінокислот у клітини
ü Підсилює синтез ДНК та РНК.
Стимулює синтез глюкози.
З віком концентрація Са 2+ знижується та порушується секреція інсуліну.
У крові час напівжиття – 3-5 хвилин.
Після дії руйнується в печінці під дією інсуліназ (розщеплює ланцюга інсуліну).
При нестачі інсуліну виникає цукровий діабет.
Цукровий діабет - Захворювання, пов'язане з частковою або повною відсутністю інсуліну.
| Цукровий діабет 1 типу | Цукровий діабет 2 типу |
| ІЗСД (інсулінзалежний цукровий діабет) Повна відсутність синтезу та секреції інсуліну в клітинах підшлункової залози.Причини: · Аутоімунне ураження клітин (вироблення антитіл до клітин залози) · Загибель клітин в результаті вірусних інфекцій (віспа, краснуха, кір). Складає 10-30% від усіх хворих на цукровий діабет. В основному проявляється у дітей та підлітків. Розвивається швидко. | ІНЗСД (інсуліннезалежний цукровий діабет) Часткове порушення синтезу та секреції інсуліну(Іноді гормон виробляється в нормальній кількості) Причини: · Порушення активації · Порушення передачі сигналу від інсуліну в клітини (порушення рецепторів) · Нестача синтезу ГЛЮТ-4 · Генетична схильність · Ожиріння · Неправильне харчування (багато вуглеводів) · Малорухливий спосіб життя · Довготривалі ситуації (адреналін пригнічує синтез інсуліну). Розвивається повільно. |
Біохімічні прояви цукрового діабету
1) Гіперглікемія – порушується споживання глюкози інсулін-залежними тканинами (жирова, м'язи). Навіть за високої концентрації глюкози ці тканини перебувають у стані енергетичного голоду.
2) Глюкозурія – при концентрації у крові >8,9 мМ/л глюкоза з'являється у сечі як патологічний компонент.
3) Кетонемія - глюкоза не надходить до інсулін-залежних тканин, то в них активується β-окислення (жирні кислоти стають основним джерелом енергії). Отже, утворюється дуже багато ацетил-КоА, який не встигає утилізуватися в ЦТК та йде на синтез кетонових тіл (ацетон, ацетоацетат, β-гідроксибутират).
4) Кетонурія – поява кетонових тіл у сечі.
5) Азотемія – при нестачі інсуліну підвищується катаболізм білків та амінокислот (дезамінування), утворюється багато NH 3 .
6) Азотурія - з аміаку утворюється сечовина, якою більше виводиться із сечею.
7) Поліурія – виведення глюкози із сечею призводить до збільшення виділення води (при цукровому діабеті – 5-6 л/добу).
8) Полідепсія – підвищена спрага.
Ускладнення цукрового діабету:
· Пізні
А: Гострі ускладнення виявляються як коми (порушення обміну, втрата свідомості).
Види коми, в основі яких ацидозі дегідратаціятканин:
I – кето-ацидотична кома – підвищений синтез кетонових тіл та ацидоз;
II – лакто-ацидотична кома – порушення кровообігу, зниження функції гемоглобіну, що спричиняє гіпоксію. Отже, катаболізм глюкози зміщується у бік "анаеробного" гліколізу до лактату. Утворюється багато молочної кислоти, виникає ацидоз;
III – гіперосмолярна кома – через гіперглікемію підвищено осмотичний тиск крові, і вода переноситься з клітин у судинне русло, виникає дегідратація. Внаслідок цього порушується водно-електролітний обмін. Отже, відбувається зниження периферичного кровотоку (мозку та нирок) та гіпоксія.
Б: Пізні ускладнення:
основна причина – гіперглікемія.
Внаслідок цього відбувається неферментативне (спонтанне) глікозилювання білків, при цьому порушується їх функція. Так виникають різні "-патії" (ангіо-, нейро-, нейро-, ретино-).
Наприклад, в результаті глікозилювання гемоглобіну утворюється глікозильований ("глікований") гемоглобін - HbA 1 c .
У нормі концентрація HbA 1 c – 5%. При цукровому діабеті – до 50%.
У нього знижується спорідненість до кисню → гіпоксія.
У кришталику глюкоза приєднується до кристаліна, що підвищує агрегацію молекул. Отже, виникає помутніння кришталика, що веде до катаракти.
При цукровому діабеті порушується синтез колагену: через глікозилювання порушується функція базальних мембран (наприклад, кровоносних судин), отже, порушується проникність судин та кровотоку (у нижніх кінцівках). Це призводить до виникнення синдрому діабетичної стопи та гангрени.
Приєднання глюкози до апо-білків В100 ЛНП змінює їх будову, вони захоплюються макрофагами як чужорідні, проникають у пошкоджений судин ендотелій, підвищуючи ризик атеросклерозу.
Лікування цукрового діабету:
· Дієтотерапія,
· Інсулінотерапія (ін'єкції інсуліну свині, що відрізняється від людського однією амінокислотою),
· Прийом цукрознижувальних препаратів:
o похідні сульфанілсечовини - стимулюють синтез інсуліну в підшлунковій залозі (манініл),
o бігуаніди - уповільнюють всмоктування глюкози в кишечнику, покращують споживання тканинами глюкози (активують ГЛЮТ-4).
Глюкагон
Складається із 39 амінокислотних залишків.
Синтезується в α-клітинах острівців Лангерганса (підшлункова залоза). Діє через цАМФ, рецептори поверхні мембрани.
Гіперглікемічний фактор (підвищує рівень глюкози у крові).
Вплив на обмін речовин:
Вуглеводний:
· Стимулює розпад глікогену (глікогенфосфорілаза),
· Стимулює глюконеогенез (фруктоза-1,6-бісфосфатаза);
Ліпідний: посилює мобілізацію жирів із жирової тканини (активує ТАГ-ліпазу шляхом фосфорилювання),
· Підсилює β-окислення жирних кислот (КАТ-I),
· індукує синтез кетонових тіл у мітохондріях.
Адреналін
Похідне тирозину. Катехоламін.
Синтезується в мозковому шарі надниркових залоз, синтез та секреція під впливом ЦНС.
Діє через цАМФ, рецептори знаходяться на поверхні мембрани (α- та β-адренергічні).
Гормон стресу.
Підвищує концентрацію глюкози у крові, т.к. активує глікогенфосфорілазу у печінці.
В екстрених ситуаціях активує мобілізацію глікогену у м'язовій тканині з утворенням глюкози для м'язів.
Гальмує секрецію інсуліну.
Кортизол
Синтезується з холестеролу шляхом гідроксилювання через прегненолон та прогестерон. Синтезується у кірковій речовині надниркових залоз.
Рецептори у цитоплазмі.
Вплив на обмін речовин:
· Стимулює глюконеогенез (ПВК-карбоксилаза, ФЕП-карбоксикіназа). При високих концентраціях збільшує розпад глікогену, що призводить до підвищення рівня глюкози в крові.
· Інгібує синтез жирів у кінцівках, стимулює ліполіз, синтез жирів в інших частинах тіла.
· У периферичних тканинах (м'язах) гальмує біосинтез білків, стимулює їх катаболізм до амінокислот (для глюконеогенезу). У печінці стимулює синтез білків-ферментів глюконеогенезу.
Викликає інволюцію лімфоїдної тканини, загибель лімфоцитів.
Похідні кортизолу мають протизапальну функцію (інгібують фосфоліпазу А2, що веде до зниження рівня простагландинів – медіаторів запалення).
Гіперкортицизм.
· Підвищена секреція АКТГ (через пухлини) – хвороба Іценко-Кушинга;
· Пухлина надниркових залоз - синдром Іценко-Кушинга.
Внаслідок активування глюконеогенезу, розпаду глікогену підвищується концентрація глюкози в крові. Виникає стероїдний діабет (худі кінцівки, великий живіт, луноподібне обличчя).
Тиреоїдні гормони
Т 3 та Т 4 виробляються у фолікулах щитовидної залози з амінокислоти тирозину.
Рецептори до них розміщуються в ядрі, можуть бути в цитоплазмі.
Синтез залежить від надходження йоду з їжею та водою. Для підтримки нормального синтезу потрібно близько 150 мкг йоду на добу (вагітним – 200 мкг).
Механізм синтезу
1. У клітинах фолікулів синтезується тиреоглобулін (містить 115 залишків тирозину).
2. Потім він надходить у порожнину фолікула.
3. Там відбувається включення іонізованого йоду (I - → I +) під дією тиреопероксидази в третє або третє та п'яте положення кільця тирозину. Утворюється монойодтирозин (МІТ) та дійодтирозин (ДІТ).
4. Потім вони конденсуються:
МІТ + ДІТ = Т 3 (трийодтирозин)
ДІТ + ДІТ = Т 4 (тетрайодтірозин)
Т 3 і Т 4 у складі тиреоглобуліну не мають активності і можуть перебувати у фолікулах до появи стимулу. Стимул – ТТГ.
5. Під дією ТТГ відбувається активація ферментів (протеази), які відщеплюють Т3 та Т4 від тиреоглобуліну.
6. Т3 і Т4 надходять у кров. Там вони зв'язуються з білками-переносниками:
· Тироксинзв'язуючий глобулін (основний)
· Тироксинзв'язуючий преальбумін.
Найбільшу активність має Т 3 , т.к. у нього спорідненість до рецепторів у 10 разів вища, ніж у Т 4 .
Дія Т3, Т4
1) Діє на клітини:
§ підвищує енергетичний обмін (крім гонад та клітин мозку)
§ посилює споживання кисню клітинами
§ стимулює синтез компонентів ЦПЕ
§ збільшує кількість мітохондрій
§ у великих концентраціях - роз'єднувач окисного фосфорилювання.
2) Підвищує основний обмін.
При нестачі тиреоїдних гормонів у новонароджених виникає кретинізм, у дорослих – гіпотиреоз, мікседема (слизовий набряк), т.к. підвищується синтез ГАГ та гіалуронової кислоти, які затримують воду.
Також можуть спостерігатися: Аутоімунний тиреоїдит. Ендемічний зоб. Базедова хвороба.
ТЕМА 10
Печінка
Найбільша залоза. Виконує безліч функцій:
ü підтримання нормальної концентрації глюкози в крові за рахунок синтезу та розпаду глікогену та глюконеогенезу
ü захисна - синтез факторів згортання крові (I, II, V, VII, IX, X)
ü впливає на ліпідний обмін: синтез жовчних кислот, кетонових тіл, ЛВП, фосфоліпідів, 85% холестеролу
ü впливає на білковий обмін: орнітиновий цикл, знешкодження біогенних амінів
ü бере участь у метаболізму гормонів
ü виконує дезінтоксикаційну функцію (знешкодження).
Знешкодження зазнають:
· ксенобіотики
· Ендогенні токсичні речовини.
Ксенобіотики - речовини, що не виконують в організмі енергетичну та пластичну функцію:
· Предмети життєдіяльності (транспорт, промисловість, сільське господарство)
· токсичні речовини парфумерії, лакофарбові вироби
· Лікарські речовини.
Знешкодження може проходити у 2 стадії:
1 - якщо речовина гідрофобна, то на першій стадії вона стає гідрофільною (водорозчинною)
2 - кон'югація - з'єднання токсичних гідрофільних речовин з будь-яким іншим → знешкодження.
Знешкодження може обмежитися першої стадії, якщо в процесі першої стадії токсична речовина набула гідрофільності та знешкодилася (друга стадія не протікає).
Знешкодження тільки другою стадією відбувається, якщо токсична гідрофільна речовина (протікає тільки кон'югація).
1 стадія знешкодження: гідрофобне → гідрофільне
Може протікати шляхом:
· Окислення
· Відновлення
· Гідролізу (розщеплення)
· Гідроксилювання - найчастіше (освіта ОН-груп у токсичній речовині).
Бере участь мікросомальна ЦПЕ. (Мітохондріальна ЦПЕ – енергетична функція, мікросомальна – пластична).
Мікросоми - уривки гладкого ЕПР.
У мікросомальній ЦПЕ можуть функціонувати ферменти:
· Монооксигенази - використовують лише один атом кисню
· діоксигенази - використовують два атоми кисню = молекулу кисню.
Мікросомальна монооксигеназна ЦПЕ
Основний компонент – цитохром Р450. Він має два центри зв'язування: один – для атома кисню, другий – для гідрофобної речовини.
Цитохром Р450 має такі властивості:
· 
широка субстратна специфічність (знешкоджує безліч токсичних речовин – барбітурати, лікарські речовини, спирт тощо);
· індукованість = посилення синтезу при вживанні токсичних речовин ("ефект царя Мітрідата", який приймав протягом життя малі дози отрути, щоб не бути отруєним).
Щоб Р450 приєднав один атом кисню та впровадив його до гідрофобної речовини, він має бути активований.
Р450 активується електронами, тому ЦПЕ коротка.
Компоненти:
· НАДФН + Н + - кофермент з ПФП
· Фермент НАДФН-залежна-Р450-редуктаза - проміжний переносник; має 2 коферменти ФАД та ФМН - поділяють потік Н + та е - .
Механізм знешкодження
(На прикладі індолу, який утворюється при гниття триптофану в кишечнику).
 |
1. Два атоми водню (у вигляді 2е - і 2Н+) переміщуються до НАДФН-залежної-Р450-рдуктази: спочатку на ФАД, потім на ФМН.
2. Від нього 2Н+ надходять на відновлення одного атома кисню.
3. 2е - приєднуються до Р450, активують його (Р450*) і разом із протонами йдуть на відновлення Н2О.
4. Активований Р450 приєднує до себе другий атом кисню до одного активного центру, а гідрофобна речовина - до іншого.
5. Р450* впроваджує кисень у гідрофобну речовину з утворенням ОН-групи.
Утворюється гідрофільна, але ще токсична речовина.
Деякі речовини після 1 стадії можуть ставати ще токсичнішими (парацетамол може перетворюватися на токсичну речовину, яка вражає клітини печінки).
2 стадія: кон'югація
Гідрофільна токсична + Інша речовина = Парна, нетоксична, виводиться з жовчю
Беруть участь ферменти трансферази (ІІ клас).
| Речовина, що приєднується до токсичної | Донор речовини, що приєднується | Фермент |
 Глюкуронова кислота (похідне глюкози) |  УДФ-глюкуронат | УДФ-глюкуроніл-трансфераза |
| Сірчана кислота | ФАФС  3"-фосфоаденозин-5"-фосфосульфат | Сульфо-трансфераза |
| Глутатіон | Глу-Ціс-Глі (знешкодження токсичних форм кисню) | Глутатіон-трансфераза |
| Ацетильні групи | Ацетил-КоА | Ацетил-трансфераза |
| Мітальні групи | SAM (біогенний амін) | Метил-трансфераза |
| Гліцин | Гліцин | Гліцин-трансфераза |
Внаслідок приєднання цих речовин токсичні речовини знешкоджуються.
Наприклад, 2 стадія знешкодження індолу.
 |
Знешкодження білірубіну
Нормальна концентрація білірубіну в крові – 8-20 мкмоль/л.
Це пігмент червоно-коричневого кольору, що утворюється при розпаді гемоглобіну.
Буває прямий та непрямий білірубін.
Гіпербілірубінемію - підвищення концентрації білірубіну може спричинити:
· Підвищення гемолізу еритроцитів
· Порушення функцій печінки
· Порушення відтоку жовчі.
Гем – простетична група гемоглобіну. Еритроцити гинуть та руйнуються через 20 днів. Звільнений гемоглобін руйнується (у селезінці, печінці, червоному кістковому мозку).
1. Під дією гемоксигенази руйнується зв'язок між 1 та 2 кільцем гема. Утворюється зелений пігмент вердоглобіну.
2. Від нього спонтанно відщеплюється залізо (з трансферином надходить у печінку, де депонується та використовується повторно) та білкова частина (розщеплюється до амінокислот, які використовуються повторно). Утворюється жовтий пігмент білівердин.
3. Білівердин відновлюється білівердинредуктазою (кофермент НАДФН + Н + з ПФП).
4. Утворюється червоно-коричневий білірубін. Він токсичний, нерозчинний, непрямий (НПБіл). Він надходить у кров, з'єднується з альбуміном (білок-переносник) і надходить у печінку.
5. Печінка захоплює його за допомогою білків лігандин (Л) та протеїн Z (Z). Їхній дефект викликає спадкову жовтяницю - синдром Жильбера (Ϯ).
6. У печінці непрямий білірубін кон'югує з 2 молекулами глюкуронової кислоти під дією УДФ-глюкуронілтрансферази. Утворюється прямий, знешкоджений розчинний білірубін (ПрБіл).
Дефект УДФ-глюкуронілтрансферази викликає синдром Криглера-Найяра (спадкова жовтяниця Ϯ).
7. Знешкоджений білірубін надходить у кишечник.
8. Під дією ферментів мікрофлори перетворюється там на безбарвний стеркобіліноген.
9. 95% його виводиться з калом, де окислюється на повітрі, набуваючи коричневого кольору, і називається стеркобілін.
10. 5% через гемороїдальну вену надходить у нирки та виводиться із сечею. Окислюється на повітрі, набуває жовтого кольору і називається уробіліноген.
Знешкодження білірубіну
Жовтяниця
При концентрації білірубіну в крові вище 30 ммоль/л він може відкладатися у слизових та продавати їм жовтий колір.
Жовтяницю діагностують по крові, сечі та калу.
Залежно від причин жовтяниця буває:
1. Надпечінкова = гемолітична.
Причина - підвищений гемоліз еритроцитів (при переливанні несумісної групи крові або дефект ферменту ПФП глюкоза-6Ф-дегідрогеназу).
Отже, печінка функціонує нормально, але не встигає знешкоджувати багато білірубіну. Тому діагностична картина така:
2. Печінкова
Причина – ураження печінки, порушення функції, руйнування клітин (цироз, гепатит, хронічний алкоголізм).
Отже, порушується функція печінки і менше знешкоджує непрямого білірубіну. А т.к. клітини печінки зруйновані, то знешкоджений (прямий) білірубін надходить у кров.
3. Підпечінкова
Причина - порушення відтоку жовчі (жовчокам'яна хвороба).
Отже, все у крові.
4. Фізіологічна жовтяниця новонароджених
Може виникати у перші 2 тижні.
· Підвищений розпад гемоглобіну (т.к. HbF заміщається на HbA);
· Нестача активності ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази.
Що робити:
· вводити фенобарбітал – індуктор синтезу ферменту УДФ-глюкуронілтрансферази;
· опромінювати синьо-зеленим світлом (хвилі довжиною 620 нм). У таких умовах білірубін перетворюється на нетоксичний фотоізомер та виводиться.
ТЕМА 11
ГЕМОСТАЗ
Гемостаз - система, що включає процеси:
· Зупинки кровотечі після травматичного пошкодження судин;
· Підтримка крові в рідкому стані;
· Включає компоненти, що сприяють розчиненню тромбів.
Гемостаз проходить у 3 стадії:
1) тромбоцитарний = первинний гемостаз (3-5 хв) - звуження кровоносних судин, що закінчується утворенням білого тромбу;
2) гемокоагуляційний = вторинний гемостаз (10-30 хв). Включає 3 етапи:
а) прокоагулянтний - активування протромбокінази та перетворення протромбіну на тромбін;
б) коагуляція – утворення пухкого фібринового згустку;
в) ретракція – утворення щільного червоного фібринового тромбу.
3) фібриноліз – розчинення червоного фібринового тромбу з метою відновлення мікроциркуляції у посудині.
Існує система згортання крові, яка спрямована на обмеження поширення тромбу місцем пошкодження судини.
1. Первинний гемостаз
Тільки тромбоцити здатні до адгезії та агрегації.
Адгезія- Налипання на краї рани. Агрегація- нудьгування навколо рани.
Тромбоцити мають бути активовані.
Активація тромбоцитівполягає в:
· Зміні їх форми з пластинчастою на зірчасту;
· Поява на мембранах тромбогенних ділянок (негативно заряджених фосфоліпідів мембран), на яких відбуватиметься згортання крові.
У нормі кров не згортається, т.к. Тромбоцити мають пластинчасту форму, а не зірчасту, і не здатні до агрегації.
У кровоносних судинах виробляються простацикліни (похідні арахідонової кислоти), які гальмують агрегацію тромбоцитів та звуження кровоносних судин.
Для активації існують первинні та вторинні індуктори активації:
1) Первинні -
· фактор фон Віллебранда
· колаген
· Тромбін;
2) Вторинні - виробляються під впливом тромбіну (первинного індуктора активації).
Механізму активації тромбоцитів
1. При пошкодженні кровоносних судин тромбоцитами та ендотелієм виділяється фактор фон Віллебранда(фВ), який взаємодіє з рецепторами тромбоцитів та колагеном пошкоджених судин, утворює між ними містки та сприяє адгезії (прилипання до країв рани).
Під дією фактора фон Віллебранда у тромбоцитах активується фосфоліпаза С (ФлС), яка стимулює утворення ІФ 3 , який стимулює виведення Ca 2+ із внутрішньоклітинних депо. Ca 2+ зв'язується з кальмодуліном і цей комплекс активує міокіназу, яка шляхом фосфорилювання активує скоротливий білок тромбостенін. Він скорочується і змінює форму тромбоцита з пластинчастою на зірчасту, що полегшує їхнє зчеплення між собою, тобто. агрегацію.
Колаген(з'являється при пошкодженні кровоносних судин) взаємодіє з рецепторами тромбоцитів, активує фосфоліпазу А2, яка відщеплює від фосфоліпідів мембран арахідонову кислоту (20:4). Вона під дією циклооксигенази (ЦОГ) перетворюється на тромбоксани, які викликають звуження судини та агрегацію тромбоцитів (агрегація поки оборотна, тому що при натисканні на краї рани кровотеча відновлюється).
2. Необоротна агрегація настає під дією тромбіну, який через ІФ3 вивільняє кальцій із депо. Кальцій активує протеїнкіназу С (ПКС), яка шляхом фосфорилювання активує скорочувальний білок плекстрин. Він здатний скорочувати секреторні гранули та вивільняти з них вторинні індуктори активації тромбоцитів. Під їх дією відбувається звуження судин та незворотна агрегація з утворенням білого тромбоцитарного тромбу. Кровотеча зупиняється.
Вторинні індуктори активації тромбоцитів:
· АДФ, Са2+ - посилюють агрегацію,
· Тромбоглобулін – знижує синтез гепарину та простациклінів,
· серотонін - звужує судини,
· Фібронектин - пов'язує тромбоцити з колагеном судини,
· Тромбоспондин - агрегація,
· Фактор фон Віллебранда - агрегація та адгезія.
Крім того, при активації тромбоцитів на їхній поверхні з'являються негативно заряджені фосфоліпіди мембран - фактор №3. Ці ділянки є тромбогенними, т.к. на них протікатиме згортання крові.
Якщо діаметр кровоносної судини менше 100 мкм, згортання крові закінчується тромбоцитарним гемостазом.
На інгібуванні первинного гемостазу засновано дію засобів, що "розріджують" кров (тромбоаз, аспірин – інгібує ЦОГ → гальмується агрегація → знижується тромбоутворення).
Протилежна дія - колагенові гемостатичні пов'язки, які посилюють агрегацію, звуження кровоносних судин і, отже, швидше зупиняють кровотечу.
Якщо ушкоджується більша судина, то настає 2 стадія – гемокоагуляція.
Відбувається активація тромбокінази, що перетворює протромбін на тромбін. Це каскадний механізм, у результаті якого відбувається посилення сигналу.
У ньому беруть участь 13 факторів згортання крові. Вони знаходяться в неактивному вигляді, але при пошкодженні судин активуються частковим протеолізом, і до їхнього номера додається активований "а".
|
Ферменти є II, VII, IX, X, XI, XII фактори.
Усі подальші реакції за участю факторів згортання крові протікають на мембранах тромбоцитів або клітинах ендотелію пошкоджених судин.
Мембранні комплексивключають 4 компоненти (на них відбувається згортання крові):
1. самі негативно заряджені фосфоліпіди мембран;
2. Са 2+ - через нього ферменти зв'язуватимуться з фосфоліпідами мембран;
3. фермент (VII, IX, X, XI, XII фактори) – активується частковим протеолізом, зв'язується з мембранами через іони кальцію своїми негативно зарядженими карбоксильними групами;
Усі ферменти мають додатковий негативний заряд (карбоксильну групу) у складі глутамінової кислоти. Утворюються γ-карбоксиглутамінові кислоти (ГКГК) у печінці за участю вітаміну К. Антивітаміни К (дикумарол та варфарин) перешкоджають карбоксилювання глутамінової кислоти і, отже, згортання крові.
Карбоксилювання глутамінової кислоти
Внаслідок цього відбувається активація мембранних комплексів.
4. білок-активатор – посилює дію ферменту в 500-1000 разів.
2а - Прокоагулянтна стадія
На першій стадії необхідно активувати тромбокіназу. Ця реакція відбувається на мембранах тромбоцитів.
Активація тромбокінази
Тромбокіназа – комплекс факторів:
3. фермент (Xа фактор);
4. білок-активатор (Vа фактор).
Активація протікає двома шляхами:
1 – прокоагулянтний (зовнішній) – 5-10 сек; ініціатор - ІІІ фактор (тканинний);
2 – контактний (внутрішній) – 10-12 хв; активується при контакті XII фактора з колагеном ушкодженої судини. Менш поширений. Протікає біля запалення на аномальних стінках (при атеросклерозі).
1- Зовнішній шлях - каскадний (відбувається посилення виробітку тромбіну).
На мембранах пошкоджених клітин ендотелію судин з'являється перший ініціюючий мембранний комплекс:
1. 
негативно заряджені фосфоліпіди мембран;
3. фермент (VII фактор);
4. білок-активатор (III фактор).
ІІІ фактор дуже швидко активує VII.
VIIа ініціює утворення теназного мембранного комплексу.
Теназний мембранний комплекс:
1. негативно заряджені фосфоліпіди мембран;
3. фермент (IХ фактор);
4. білок-активатор (VIII фактор).
У цьому комплексі фактор ІXа активує тромбокназу (фактор Х).
Х фактор каталізує перетворення невеликогокількості протромбіну в тромбін.
Тромбін за принципом зворотного негативного зв'язку викликає активацію V, VII, VIII факторів у перерахованих вище комплексах, що сприяє каскадному посиленню активації тромбокінази.
В результаті під дією Х фактора утворюється багато тромбіну.
2 – Внутрішній шлях.
XII фактор при контакті з колагеном активується і утворюється мембранний косплекс, який разом із ВМК здатний перетворювати прекалікреїн на калікреїн. Калікреїн за принципом зворотного негативного зв'язку активує XII фактор.
Загальна схема прокоагулянтної стадії:
В результаті протромбін активується частковим протеолізом і перетворюється на тромбін:
2б - Коагуляція
Перетворення фібриногену на фібрин під дією тромбіну.
Фібриноген складається з 6 ппц (2А, 2В та 2γ).
 |
Відщеплення негативно заряджених А і кінців сприяє утворенню фібрин-мономера, зміни його конформації, відкриття ділянок взаємодії з іншими мономерами.
Внаслідок їх агрегації утворюється фібрин-полімер.
Фібриновий потік пухкий, у його структурі є сироватка і тромбоцити.
Під впливом XIII чинника відбувається утворення ковалентних зв'язків між окремими мономерами.
2в - Ретракція
Під дією скоротливого білка тромбостеніну фібрин-полімер стискається, з нього вичавлюється сироватка. Утворюється червоний тромб фібриновий. який стягує краї рани, полегшуючи її заростання сполучною тканиною.
3. Фібриноліз
Руйнування червоного фібринового тромбу.
Коли утворився тромб, у печінці синтезується плазміноген, який прикріплюється до тромбу разом зі своїми активаторами.
Активатори плазміногену:
· ТАП (основний) – тканинний активатор плазміногену – синтезується ендотелієм;
· Урокіназа - синтезується в сечі, а також у тканинах фібробластами та макрофагами;
· Стрептоконаза - фермент стрептококів.
Під дією плазміну (активованого плазміногену) розщеплюються фібринові нитки на дрібні шматочки (ппц), які надходять у кров. Внаслідок цього тромб розчиняється.
Подібна інформація.
10852 0
Основні енергетичні ресурси живого організму - вуглеводи і жири мають високий запас потенційної енергії, що легко витягується з них у клітинах за допомогою ферментних катаболічних перетворень. Енергія, що вивільняється в процесі біологічного окислення продуктів вуглеводного та жирового обмінів, а також гліколізу, перетворюється значною мірою на хімічну енергію фосфатних зв'язків синтезованого АТФ.
Акумульована ж у АТФ хімічна енергія макроергічних зв'язків, своєю чергою, витрачається різного виду клітинну роботу — створення та підтримка електрохімічних градієнтів, скорочення м'язів, секреторні і деякі транспортні процеси, біосинтез білка, жирних кислот тощо. Крім «паливної» функції вуглеводи та жири поряд з білками виконують роль важливих постачальників будівельних, пластичних матеріалів, що входять до основних структур клітини, — нуклеїнових кислот, простих білків, глікопротеїнів, ряду ліпідів тощо.
Синтезована завдяки розпаду вуглеводів і жирів АТФ не тільки забезпечує клітини необхідної для роботи енергією, але і є джерелом утворення цАМФ, а також бере участь у регуляції активності багатьох ферментів, структурних білків, забезпечуючи їх фосфорилювання.
Вуглеводними та ліпідними субстратами, що безпосередньо утилізуються клітинами, є моносахариди (насамперед глюкоза) та неестерифіковані жирні кислоти (НЕЖК), а також у деяких тканинах кетонові тіла. Їхніми джерелами служать харчові продукти, що всмоктуються з кишечника, депоновані в органах у формі глікогену вуглеводів та у формі нейтральних жирів ліпіди, а також невуглеводні попередники, в основному амінокислоти та гліцерин, що утворюють вуглеводи (глюконеогенез).
До органів, що депонують, у хребетних відносяться печінка і жирова (адипозна) тканина, до органів глюконеогенезу - печінка і нирки. У комах депонуючим органом є жирове тіло. Крім цього, джерелами глюкози та НЕЖК можуть бути і деякі запасні або інші продукти, що зберігаються або утворюються в діючій клітині. Різні шляхи та стадії вуглеводного та жирового обмінів взаємопов'язані численними взаємовпливами. Напрямок та інтенсивність перебігу цих обмінних процесів залежить від низки зовнішніх і внутрішніх чинників. До них відносяться, зокрема, кількість та якість споживаної їжі та ритми її надходження в організм, рівень м'язової та нервової діяльності тощо.
Тварина адаптується до характеру харчового режиму, до нервового або м'язового навантаження за допомогою складного комплексу координуючих механізмів. Так, контроль перебігу різних реакцій вуглеводного та ліпідного обмінів здійснюється на рівні клітини концентраціями відповідних субстратів та ферментів, а також ступенем накопичення продуктів тієї чи іншої реакції. Ці контролюючі механізми відносяться до механізмів саморегуляції та реалізуються як в одноклітинних, так і багатоклітинних організмах.
В останніх регуляція утилізації вуглеводів та жирів може відбуватися на рівні міжклітинних взаємодій. Зокрема, обидва види обміну реципрокно взаємоконтролюються: НЕЖК у м'язах гальмують розпад глюкози, продукти розпаду глюкози в жировій тканині гальмують утворення НЕЖК. У найбільш високоорганізованих тварин з'являється особливий міжклітинний механізм регуляції проміжного обміну, який визначається виникненням у процесі еволюції ендокринної системи, що має першорядне значення у контролі метаболічних процесів цілого організму.
Серед гормонів, що беруть участь у регуляції жирового та вуглеводного обмінів у хребетних, центральне місце посідають такі: гормони шлунково-кишкового тракту, що контролюють перетравлення їжі та всмоктування продуктів травлення в кров; інсулін та глюкагон - специфічні регулятори проміжного обміну вуглеводів та ліпідів; СТГ та функціонально пов'язані з ним «соматомедини» та СІФ, глкжокортикоїди, АКТГ та адреналін — фактори неспецифічної адаптації. Слід зазначити, що багато названих гормонів беруть також безпосередню участь у регуляції білкового обміну (див. гл. 9). Швидкість секреції згаданих гормонів та реалізація їх ефектів на тканині взаємопов'язані.
Ми не можемо спеціально зупинятися на функціонуванні гормональних факторів шлунково-кишкового тракту, що секретуються в нервово-гуморальну фазу соковиділення. Їхні головні ефекти добре відомі з курсу загальної фізіології людини і тварин і, крім того, про них вже досить повно згадувалося в гол. 3. Докладніше зупинимося на ендокринній регуляції проміжного метаболізму вуглеводів та жирів.
Гормони та регуляція проміжного вуглеводного обміну. Інтегральним показником балансу обміну вуглеводів в організмі хребетних є концентрація глюкози у крові. Цей показник стабільний і становить у ссавців приблизно 100 мг% (5 ммоль/л). Його відхилення у нормі зазвичай не перевищують ±30%. Рівень глюкози в крові залежить, з одного боку, від припливу моносахариду в кров переважно з кишечника, печінки та нирок і, з іншого — від його відтоку в працюючі та депонуючі тканини (рис. 95).
Мал. 95. Шляхи підтримки динамічного балансу глюкози у крові
Мембрани м'язових та аділозних клітин мають «бар'єр» для транспорту глюкози; Гл-6-ф - глюкозо-6-фосфат
Приплив глюкози з печінки та нирок визначається співвідношенням активностей глікогенфосфорилазної та глікогенсинтетазної реакції у печінці, співвідношенням інтенсивності розпаду глюкози та інтенсивності глюконеогенезу у печінці та частково у нирці. Надходження глюкози в кров прямо корелює з рівнями фосфорилазної реакції та процесів глюконеогенезу.
Відтік глюкози з крові у тканини знаходиться у прямій залежності від швидкості її транспорту в м'язові, адипозні та лімфоїдні клітини, мембрани яких створюють бар'єр для проникнення в них глюкози (нагадаємо, що мембрани клітин печінки, мозку та нирок легко проникні для моносахариду); метаболічної утилізації глюкози, у свою чергу, залежної від проникності до неї мембран і від активності ключових ферментів її розпаду; перетворення глюкози в глікоген у печінкових клітинах (Левін та ін., 1955; Ньюсхолм, Рендл, 1964; Фоа, 1972).
Всі ці процеси, пов'язані з транспортом та метаболізмом глюкози, безпосередньо контролюються комплексом гормональних факторів.
Гормональні регулятори вуглеводного обміну за впливом на загальний напрямок обміну та рівень глікемії можуть бути умовно поділені на два типи. Перший тип гормонів стимулює утилізацію глюкози тканинами та її депонування у формі глікогену, але гальмує глюконеогенез, і, отже, викликає зниження концентрації глюкози у крові.
Гормоном такого типу дії є інсулін. Другий тип гормонів стимулює розпад глікогену та глюконеогенезу, а отже, викликає підвищення вмісту глюкози в крові. До гормонів цього типу відносяться глюкагон (а також секретин та ВІП) та адреналін. Гормони третього типу стимулюють глюконеогенез у печінці, гальмують утилізацію глюкози різними клітинами і, хоча посилюють утворення глікогену гепатоцитами, внаслідок переважання перших двох ефектів, як правило, також підвищують рівень глюкози у крові. До гормонів даного типу можна віднести глюкокортикоїди та СТГ – «соматомедини». Разом з тим, володіючи односпрямованою дією на процеси глюконеогенезу, синтезу глікогену та гліколізу, глюкокортикоїди та СТГ — «соматомедини» по-різному впливають на проникність мембран клітин м'язової та адипозної тканини до глюкози.
За спрямованістю впливу на концентрацію глюкози в крові інсулін є гіпоглікемічним гормоном (гормон «спокою та насичення»), гормони другого і третього типів — гіперглікемічними (гормони «стресу та голодування») (рис. 96).
Рис 96. Гормональне регулювання вуглеводного гомеостазу:
суцільними стрілками позначено стимуляцію ефекту, пунктирними - гальмування
Інсулін можна назвати гормоном засвоєння та депонування вуглеводів. Однією з причин посилення утилізації глюкози у тканинах є стимуляція гліколізу. Вона здійснюється, можливо, на рівні активації ключових ферментів гліколізу гексокінази, особливо однієї з чотирьох відомих її ізоформ - гексокінази II, та глюкокінази (Вебер, 1966; Ільїн, 1966, 1968). Очевидно, певну роль стимуляції катаболізму глюкози інсуліном грає і прискорення пентозофосфатного шляху на стадії глюкозо-6-фосфатдегидрогеназной реакції (Лейтес, Лаптєва, 1967). Вважається, що у стимуляції захоплення глюкози печінкою при харчовій гіперглікемії під впливом інсуліну найважливішу роль відіграє гормональна індукція специфічного печінкового ферменту глюкокінази, що вибірково фосфорилює глюкозу при високих її концентраціях.
Головна причина стимуляції утилізації глюкози м'язовими та жировими клітинами — насамперед вибіркове підвищення проникності клітинних мембран до моносахариду (Лунсгаард, 1939; Левін, 1950). Таким шляхом досягається підвищення концентрації субстратів для гексокіназної реакції та пентозофосфатного шляху.
Посилення гліколізу під впливом інсуліну в скелетних м'язах та міокарді відіграє істотну роль у накопиченні АТФ та забезпеченні працездатності м'язових клітин. У печінці посилення гліколізу, мабуть, важливе не стільки для підвищення включення пірувату в систему тканинного дихання, скільки для накопичення ацетил-КоА і малоніл-КоА як попередників утворення багатоатомних жирних кислот, а отже, і тригліцеридів (Ньюсхолм, Старт, 1973) .
Гліцерофосфат, що утворюється в процесі гліколізу, також включається в синтез нейтрального жиру. Крім того, і в печінці, і особливо в адипозній тканині для підвищення рівня ліпогенезу з глюкози істотну роль відіграє стимуляція гормоном глюкозо-6-фосфатдегідрогеназної реакції, що призводить до утворення НАДФН - кофактора, що відновлює, необхідного для біосинтезу жирних кислот і гліцерофосфату. При цьому у ссавців тільки 3-5% глюкози, що всмоктується, перетворюється на печінковий глікоген, а більше 30% накопичується у вигляді жиру, що відкладається в депонуючих органах.
Таким чином, основний напрямок дії інсуліну на гліколіз та пентозофоофатний шлях у печінці і особливо у жировій клітковині зводиться до забезпечення утворення тригліцеридів. У ссавців та птахів в адипоцитах, а у нижчих хребетних у гепатоцитах глюкоза — одне з головних джерел тригліцеридів, що депонуються. У цих випадках фізіологічний зміст гормональної стимуляції утилізації вуглеводів зводиться значною мірою до стимуляції депонування ліпідів. Одночасно з цим інсулін безпосередньо впливає на синтез глікогену — форми вуглеводів, що депонується, — не тільки в печінці, а й у м'язах, нирці, і, можливо, жировій тканині.
Гормон має стимулюючий ефект на глікогеноутворення, підвищуючи активність глікогенсинтетази (перехід неактивної D-форми в активну I-форму) та інгібуючи глікогенфосфорилазу (перехід малоактивної 6-форми в л-форму) і тим самим гальмуючи глікогеноліз у клітинах (рис. Обидва ефекти інсуліну на ці ферменти в печінці опосередковуються, мабуть, активацією мембранної протеїнази, накопиченням глікопептидів, активацією фосфодіестерази цАМФ.
Рис 97. Основні етапи гліколізу, глюконеогенезу та синтезу глікогену (за Ільїном, 1965 зі змінами)
Ще одним важливим напрямом дії інсуліну на вуглеводний обмін є гальмування процесів глюконеогенезу в печінці (Кребс, 1964; Ільїн, 1965; Ікстон та ін., 1971). Гальмування глюконеогенезу гормоном здійснюється на рівні зниження синтезу ключових ферментів фосфоенолпіруваткарбоксикінази та фруктозо-16-дифосфатази. Ці ефекти також опосередковуються підвищенням швидкості утворення глікопептидів — медіаторів гормону (рис. 98).
Глюкоза за будь-яких фізіологічних станах — головне джерело харчування нервових клітин. При збільшенні секреції інсуліну відбувається деяке підвищення споживання глюкози нервовою тканиною, мабуть завдяки стимуляції в ній гліколізу. Однак при високих концентраціях гормону в крові, що викликають гіпоглікемію, виникає вуглеводне голодування мозку та гальмування його функцій.
Після введення великих доз інсуліну глибоке гальмування мозкових центрів може призводити спочатку до розвитку судом, потім до втрати свідомості і падіння кров'яного тиску. Такий стан, що виникає при концентрації глюкози у крові нижче 45-50 мг%, називають інсуліновим (гіпоглікемічним) шоком. Судомну та шокову реакцію на інсулін використовують для біологічної стандартизації препаратів інсуліну (Сміт, 1950; Стюарт, 1960).
24691 0
Якщо інтегральним показником рівня вуглеводного обміну тваринному організмі є концентрація глюкози у крові, то аналогічним показником інтенсивності жирового обміну служить концентрація НЭЖК. У стані спокою вона становить середньому 500-600 мкмоль/100 мл плазми. Цей параметр залежить від співвідношення швидкостей ліполізу та ліпосинтезу в жировій тканині та печінці, з одного боку, та споживання вільних жирних кислот як джерело енергії у м'язах та інших тканинах – з іншого.
Вуглеводи утилізуються та мобілізуються в організмі легше та рівномірніше, ніж тригліцериди. Тому рівень глюкози в крові більш стабільний, ніж концентрація НЕЖК. Якщо концентрація глюкози в крові коливається ± 30%, то концентрація вільних жирних кислот у деяких ситуаціях (голодування, інтенсивне м'язове навантаження, сильний стрес) може зростати до 500% (Ньюсхолм, Старт, 1973).
Таке значне підвищення рівня НЕЖК у крові пояснюється тим, що швидкості реакцій ліполізу різко перевищують швидкість реакцій утилізації НЕЖК. І хоча НЕЖК утилізуються в деяких тканинах повільніше, ніж глюкоза або інші моносахариди, вони цілком доступні для окислення в фукціонуючих тканинах і є тому в ряді фізіологічних ситуацій найважливішими і навіть першорядними енергетичними джерелами для багатьох типів клітин, зокрема скелетних м'язів, при нестачі глюкози.
У міокарді НЕЖК — головні паливні продукти за будь-яких умов. На відміну від моносахаридів швидкість споживання жирних кислот у всіх тканинах залежить від їхньої концентрації в крові і не залежить від проникності до них клітинних мембран (Ітон, Стейнберг, 1961).
Регуляторами ліполізу та ліпосинтезу служать в основному ті ж гормони, які беруть участь і в регуляції вуглеводного обміну. При цьому гормони, що стимулюють гіперглікемію, є гіперліпацидемічними, у той час як інсулін, що володіє гіпоглікемічною дією, запобігає розвитку гіперліпацидемії. Крім того, у регуляції жирового обміну у хребетних деяку участь беруть АКТГ, ліпотропін та МСГ, які мають гіперліпацидемічну дію (рис. 99).
Мал. 99. Мультигормональна регуляція ліполізу та ліпосинтезу:
Інсулін – єдиний гормональний стимулятор ліпогенезу та інгібітор ліполізу. Стимуляція ліпосинтезу гормоном у жировій тканині, а також у печінці відбувається за рахунок посилення поглинання та утилізації глюкози (див. вище). Гальмування ж ліполізу відбувається, мабуть, внаслідок активації інсуліном фосфодіестерази цАМФ, зниження концентрації циклічного нуклеотиду, зниження швидкості фосфорилювання малоактивної ліпази та зменшення концентрації активної форми ферменту - ліпази а (Корбін та ін., 1970). Крім цього, пригнічення ліполізу в жировій тканині під дією інсуліну здійснюється внаслідок гальмування гідролізу тригліцеридів продуктами посиленого гормоном гліколізу.
Глюкагон, адреналін, СТГ (у плодів також ХСМ), глюкокортикоїди, АКТГ та споріднені йому гормони – стимулятори ліполізу у жировій тканині та печінці. Глюкагон і адреналін реалізують свої гіперліпацидемічні ефекти за допомогою активації аденілатциклази та посилення утворення цАМФ, який підвищує за допомогою цАМФ-залежної ПК, перетворення ліпази на активовану ліпазу а (Роюїзон та ін., 1971). Мабуть, аналогічним чином діють на ліполіз АКТГ, ліпотропін і МСГ, СТГ (або його ліполітичний фрагмент) та глюкокортикоїди, а також ХСМ посилюють ліполіз, ймовірно, стимулюючи синтез білків-ферментів на рівні транскритщі та трансляції (Фейн, 97).
Латентний період підвищення рівня НЕЖК у крові під впливом глюкагону та адреналіну становить 10-20 хв, під впливом же СТГ та кортикостероїдів – 1 год або більше. Слід нагадати, що АКТГ має складний ефект на ліпідний обмін. Він діє на жирову тканину безпосередньо і через стимуляцію продукції глюкокортикоїдів корою надниркових залоз, будучи, крім того, прогормоном а-МСГ і срактора, що стимулює секрецію інсуліну (Белофф-Чейн та ін, 1976). Ліполітичним ефектом мають також Тз і Т4.
Гормональна стимуляція ліполізу в адипозній тканині та печінці в умовах голодування або стресу та подальша гіперліпацидемія призводять не тільки до підвищення окислення НЕЖК, але й до гальмування утилізації вуглеводів у м'язах та, можливо, інших тканинах. Тим самим глюкоза «зберігається» для мозку, який переважно утилізує вуглеводи, а не жирні кислоти. Крім того, значна стимуляція ліполізу в жировій тканині гормонами підвищує утворення кетонових тіл із жирних кислот у печінці. Останні і передусім ацетооцтова і оксимасляна кислоти можуть бути субстратами дихання у мозку (Хокінс та інших., 1971).
Іншим інтегральним показником ліпідного обміну є ліпопротеїди (ЛП) різної щільності, що транспортують холестерин та інші ліпіди від печінки до інших тканин і навпаки (Браун, Голдстейн, 1977-1985). ЛП низької щільності - атерогенні (що викликають атеросклероз), ЛП високої щільності - антиатерогенні. Біосинтез холестерину в печінці та метаболізм різних ЛП регулюються Тз, глюкокортикоїдами та статевими гормонами. При цьому Т3 та естрогени запобігають розвитку атеросклерозу судин.
Адаптивна роль гормонів, що регулюють проміжний метаболізм, та короткі відомості про його ендокринну патологію.
Рівень секреції комплексу гормонів, що регулюють вуглеводний та жировий метаболізм, залежить від потреб організму в енергетичних ресурсах. При голодуванні, м'язовому та нервовому навантаженні, а також інших формах стресу, коли зростає потреба у використанні вуглеводів та жирів, у здоровому організмі відбувається підвищення швидкості секреції тих гормонів, які підвищують мобілізацію та перерозподіл запасних форм поживних речовин та зумовлюють гіперглікемію та гіперліпацидемію (рис. 1). 100).
Одночасно у своїй гальмується секреція інсуліну (Хусей, 1963; Фоа, 1964, 1972). І, навпаки, прийом пиші стимулює переважно секрецію інсуліну, який сприяє синтезу глікогену в печінці та м'язах, тригліцеридів у адипозній тканині та печінці, а також білка у різних тканинах.
Рис 100. Участь гормонів у регуляції та саморегуляції проміжного вуглеводного та ліпідного обміну:
суцільними стрілками позначено стимуляцію, переривчастими — гальмування
Сигналами, що стимулюють секрецію інсуліну, є збільшення концентрацій глюкози, жирних кислот і амінокислот, що всмоктуються в кров, а також посилення секреції гормонів шлунково-кишкового тракту — секретину і панкреозіміну. У цьому секреція гормонів «мобілізації» гальмується. Однак СТГ, присутні навіть у невеликих концентраціях у крові на стадіях прийому їжі, сприяє надходженню глюкози та амінокислот у м'язову та жирову тканини, а адреналін – у м'язову тканину. У той же час невисокі концентрації інсуліну при голодуванні та стресі, стимулюючи входження глюкози в м'язи, полегшують цим ефекти гіперглікемічних гормонів на м'язову тканину.
Одним з головних сигналів, що модулюють секрецію інсуліну, глюкагону, адреналіну та інших гормонів, що беруть участь в адаптивній саморегуляції проміжного обміну вуглеводів, є, як зазначалося, рівень глюкози в крові.
Підвищення концентрації глюкози в крові стимулює механізмом зворотного зв'язку секрецію інсуліну і гальмує секрецію глюкагону та інших гіперглікемічних гормонів (Фоа, 1964, 1972; Рэндл, Хейлс, 1972). Показано, що ефекти глюкози на секреторну активність а- та /5-літок підшлункової залози, а також хромафінних клітин є значною мірою результатом прямої взаємодії гексоз зі специфічними рецепторами мембран залізистих клітин.
Разом про те ефекти глюкози на секрецію інших гормонів реалізуються лише на рівні гіпоталамуса чи/і вищележачих відділів мозку. Аналогічно глюкозі на підшлункову залозу та мозковий шар надниркових залоз, але не на головний мозок, мабуть, можуть діяти і жирні кислоти, забезпечуючи саморегуляцію жирового обміну. Поряд з факторами саморегуляції секреції вищевказаних гормонів на останню можуть впливати багато внутрішніх і зовнішніх стресорних агентів.
З глибокими порушеннями вуглеводного та жирового обміну у людини пов'язана найважча ендокринна хвороба – цукровий діабет. Одним із закономірних ускладнень діабету є ураження дрібних та великих судин, що створює передумови у хворих до розвитку атеросклерозу та інших судинних порушень. Таким чином, діабет сприяє поповненню числа осіб, які страждають на серцево-судинні захворювання.
Передбачали, що розвиток цукрового діабету первинно пов'язаний з абсолютною недостатністю інсуліну. В даний час вважають, що в основі патогенезу діабету лежить поєднане порушення регулюючої дії інсуліну і, можливо, ряду інших гормонів на тканині, внаслідок чого в організмі виникає абсолютна або відносна недостатність інсуліну, що поєднується з абсолютним або відносним надлишком глюкагону або інших «діабетогенних» гормонів (Унтер, 1975).
Дисбаланс дії гормонів призводить відповідно до розвитку стійкої гіперглікемії (концентрація цукру в крові вище 130 мг%), глюкозурії та поліурії. Останні два симптоми і дали назву захворюванню - цукровий сечовиснаження, або цукровий діабет. В умовах вуглеводного навантаження (тест толерантності до глюкози) глікемічна крива у хворих змінена: після прийому 50 г глюкози внутрішньо гіперглікемія у хворих порівняно з нормою розтягнута в часі і досягає великих величин.
Поряд з порушенням утилізації та депонування вуглеводів при діабеті виникають відповідні розлади жирового обміну: посилення ліполізу, гальмування ліпогенезу, збільшення вмісту НЕЖК у крові, підвищення окислення їх у печінці, накопичення кетонових тіл. Підвищена освіта кетонових тіл (кетоз) призводить до зниження рН крові - ацидозу, який відіграє істотну роль у розвитку захворювання (Ренолд та ін., 1961).
Кетоацидозу належить, ймовірно, чільне місце у розвитку уражень судин (мікро- та макроангіопатій). Крім того, кетоацидоз лежить в основі одного з найважчих ускладнень діабету – діабетичної коми. При дуже високому вмісті цукру в крові (800-1200 мг%) може розвинутись інший коматозний стан. Воно виникає внаслідок значної втрати із сечею води та підвищення осмотичного тиску крові при збереженні нормального її рН (гіперосмолярна кома).
В результаті тривалих н різноманітних порушень вуглеводного, жирового та білкового обмінів, що супроводжуються порушеннями водно-сольового балансу, у хворих розвиваються різноманітні мікро-і макроангіопатій, що викликають захворювання сітківки (ретинопатія), нирок (нефропатія), нервової системи (нейропатія), трофічні виразки. шкіра, загальний атеросклероз, психічні розлади.
Встановлено, що цукровий діабет – поліпатогенетичне захворювання. Воно вихідно може бути обумовлено: первинною недостатністю секреції інсуліну та гіперсекрецією діабетогенних гормонів (інсулінчутливі, або ювенільні, форми діабету); різко зниженою чутливістю тканин-мішеней до інсуліну (інсулінрезистентні форми, або діабет літніх, опасистих). У патогенезі першої форми хвороби, що становить 15-20% хворих на діабет, певну роль можуть грати спадковий фактор та утворення аутоантитіл до білків острівкового апарату. У розвитку другої форми захворювання (понад 80% осіб, які страждають на діабет) істотне значення має надлишковий прийом вуглеводної їжі, ожиріння, нерухомий спосіб життя.
Для компенсації цукрового діабету застосовують як замісну терапію різні препарати інсуліну; маловуглеводну (іноді маложирову) дієту та цукрознижувальні синтетичні препарати — сульфанілсечовинні та бігуанідні. Відповідно, інсулін ефективний лише при інсулінчутливих формах захворювання. Крім того, ведуться спроби створення «штучної підшлункової залози» — компактного електронно-механічного апарату, зарядженого інсуліном та глюкагоном, який при з'єднанні з кровоносним руслом може запроваджувати гормони залежно від концентрації глюкози до крові.
Симптоми цукрового діабету можуть виникати і при інших захворюваннях, первинно не пов'язаних з ендокринними функціями підшлункової залози або дією інсуліну і глюкагону (різні форми гіперкортицизму, акромегалія).
В.Б. Розен