Енергийната хомеостаза осигурява енергийните нужди на тъканите чрез различни субстрати. защото Въглехидратите са основният източник на енергия за много тъкани и единственият за анаеробните тъкани; регулирането на въглехидратния метаболизъм е важен компонент на енергийната хомеостаза на тялото.
Регулирането на въглехидратния метаболизъм се осъществява на 3 нива:
централен.
междуорганни.
клетъчен (метаболитен).
1. Централно ниво на регулиране на въглехидратния метаболизъм
Централното ниво на регулиране се осъществява с участието на невроендокринната система и регулира хомеостазата на глюкозата в кръвта и интензивността на въглехидратния метаболизъм в тъканите. Основните хормони, които поддържат нормални нива на кръвната захар от 3,3-5,5 mmol/l включват инсулин и глюкагон. Нивата на глюкозата се влияят и от адаптационните хормони - адреналин, глюкокортикоиди и други хормони: тиреоиден, SDH, ACTH и др.
2. Междуорганно ниво на регулация на въглехидратния метаболизъм
Глюкозо-лактатен цикъл (цикъл на Кори) Глюкозо-аланинов цикъл
Глюкозо-лактатен цикъл не изисква наличието на кислород, винаги функционира, осигурява: 1) използване на лактат, образуван при анаеробни условия (скелетни мускули, червени кръвни клетки), което предотвратява лактатна ацидоза; 2) синтез на глюкоза (черен дроб).
Глюкозо-аланинов цикъл функции в мускулите по време на гладуване. При дефицит на глюкоза АТФ се синтезира поради разграждането на протеините и катаболизма на аминокиселините при аеробни условия, докато цикълът на глюкоза-аланин осигурява: 1) отстраняване на азот от мускулите в нетоксична форма; 2) синтез на глюкоза (черен дроб).
3. Клетъчно (метаболитно) ниво на регулация на въглехидратния метаболизъм
Метаболитното ниво на регулиране на въглехидратния метаболизъм се осъществява с участието на метаболити и поддържа хомеостазата на въглехидратите в клетката. Излишъкът от субстрати стимулира тяхното използване, а продуктите инхибират тяхното образуване. Например, излишъкът от глюкоза стимулира гликогенезата, липогенезата и синтеза на аминокиселини, докато дефицитът на глюкоза стимулира глюконеогенезата. Дефицитът на АТФ стимулира катаболизма на глюкозата, а излишъкът, напротив, го инхибира.
IV. Педагогически факултет. Възрастови характеристики на PFS и GNG, значимост.
Лекция № 10 Тема: Структура и метаболизъм на инсулина, неговите рецептори, транспорт на глюкоза. Механизъм на действие и метаболитни ефекти на инсулина.
Хормони на панкреаса
Панкреасът изпълнява две важни функции в тялото: екзокринна и ендокринна. Екзокринната функция се осъществява от ацинарната част на панкреаса, която синтезира и отделя панкреатичен сок. Ендокринната функция се осъществява от клетките на островния апарат на панкреаса, които отделят пептидни хормони, участващи в регулацията на много процеси в организма.1-2 милиона островчета на Лангерханс съставляват 1-2% от масата на панкреаса .
В островната част на панкреаса има 4 вида клетки, които секретират различни хормони: А- (или α-) клетки (25%) секретират глюкагон, В- (или β-) клетки (70%) - инсулин, D - (или δ- ) клетки (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.
Структурата на инсулина
Инсулинът е полипептид, състоящ се от две вериги. Верига А съдържа 21 аминокиселинни остатъка, верига В съдържа 30 аминокиселинни остатъка. В инсулина има 3 дисулфидни моста, 2 свързват А и В веригите, 1 свързва остатъци 6 и 11 в А веригата.
Инсулинът може да съществува под формата на: мономер, димер и хексамер. Хексамерната структура на инсулина се стабилизира от цинкови йони, които са свързани с His остатъци в позиция 10 от В веригата на всичките 6 субединици.
Инсулините на някои животни имат значително сходство в първичната структура с човешкия инсулин. Говеждият инсулин се различава от човешкия с 3 аминокиселини, докато свинският инсулин се различава само с 1 аминокиселина ( ала вместо тре в С края на В-веригата).
В много позиции на А и В веригата има замествания, които не влияят на биологичната активност на хормона. В позициите на дисулфидните връзки, хидрофобните аминокиселинни остатъци в С-крайните участъци на В-веригата и С- и N-крайните остатъци на А-веригата, заместванията са много редки, т.к. Тези области осигуряват образуването на активния център на инсулина.
Биосинтеза на инсулинвключва образуването на два неактивни прекурсора, препроинсулин и проинсулин, които в резултат на последователна протеолиза се превръщат в активен хормон.
1. Препроинсулинът (L-B-C-A, 110 аминокиселини) се синтезира върху ER рибозоми, биосинтезата му започва с образуването на хидрофобния сигнален пептид L (24 аминокиселини), който насочва нарастващата верига в лумена на ER.
2. В ER лумена препроинсулинът се превръща в проинсулин при разцепване на сигналния пептид от ендопептидаза I. Цистеините в проинсулина се окисляват, за да образуват 3 дисулфидни моста, проинсулинът става „сложен“ и има 5% от активността на инсулина.
3. „Комплексният” проинсулин (В-С-А, 86 аминокиселини) навлиза в апарата на Голджи, където под действието на ендопептидаза II се разцепва до инсулин (В-А, 51 аминокиселини) и С-пептид (31 аминокиселини).
4. Инсулинът и С-пептидът се включват в секреторни гранули, където инсулинът се комбинира с цинка, за да образува димери и хексамери. В секреторната гранула съдържанието на инсулин и С-пептид е 94%, проинсулин, междинни продукти и цинк - 6%.
5. Зрелите гранули се сливат с плазмената мембрана и инсулинът и С-пептидът навлизат в извънклетъчната течност и след това в кръвта. В кръвта инсулиновите олигомери се разпадат. На ден в кръвта се секретират 40-50 единици. инсулин, това представлява 20% от общия му резерв в панкреаса. Секрецията на инсулин е енергийно зависим процес, който протича с участието на микротубулно-вилозната система.
Схема на биосинтеза на инсулин в β-клетките на Лангерхансовите острови
ER - ендоплазмен ретикулум. 1 - образуване на сигнален пептид; 2 - синтез на препроинсулин; 3 - разцепване на сигнален пептид; 4 - транспорт на проинсулин до апарата на Голджи; 5 - превръщане на проинсулин в инсулин и С-пептид и включване на инсулин и С-пептид в секреторни гранули; 6 - секреция на инсулин и С-пептид.
Генът на инсулина се намира на хромозома 11. Идентифицирани са три мутации на този ген; носителите имат ниска инсулинова активност, хиперинсулинемия и липса на инсулинова резистентност.
Регулиране на синтеза и секрецията на инсулин
Синтезът на инсулин се индуцира от секрецията на глюкоза и инсулин. Потиска секрецията на мастни киселини.
Секрецията на инсулин се стимулира от: 1. глюкоза (основен регулатор), аминокиселини (особено leu и arg); 2. Стомашно-чревни хормони (β-адренергични агонисти, чрез cAMP): GUI , секретин, холецистокинин, гастрин, ентероглюкагон; 3. дълготрайно високи концентрации на растежен хормон, кортизол, естрогени, прогестини, плацентарен лактоген, TSH, ACTH; 4. глюкагон; 5. повишаване на K + или Ca 2+ в кръвта; 6. лекарства, производни на сулфонилурея (глибенкламид).
Под въздействието на соматостатин секрецията на инсулин намалява. β-клетките също се влияят от автономната нервна система. Парасимпатиковата част (холинергичните окончания на блуждаещия нерв) стимулира отделянето на инсулин. Симпатиковата част (адреналин чрез α 2 -адренергичните рецептори) потиска освобождаването на инсулин.
Секрецията на инсулин се осъществява с участието на няколко системи, в които основната роля принадлежи на Ca 2+ и cAMP.
Допускане Sa 2+ в цитоплазмата се контролира от няколко механизма:
1). Когато концентрацията на глюкоза в кръвта се повиши над 6-9 mmol/l, тя с участието на GLUT-1 и GLUT-2 навлиза в β-клетките и се фосфорилира от глюкокиназа. В този случай концентрацията на глюкоза-6ph в клетката е правопропорционална на концентрацията на глюкоза в кръвта. Глюкоза-6ph се окислява до образуване на АТФ. АТФ се образува и при окисляването на аминокиселини и мастни киселини. Колкото повече глюкоза, аминокиселини и мастни киселини има в една β-клетка, толкова повече АТФ се образува от тях. АТФ инхибира АТФ-зависимите калиеви канали на мембраната, калият се натрупва в цитоплазмата и причинява деполяризация на клетъчната мембрана, което стимулира отварянето на волтаж-зависими Ca 2+ канали и навлизането на Ca 2+ в цитоплазмата.
2). Хормоните, които активират инозитол трифосфатната система (TSH), освобождават Ca 2+ от митохондриите и ER.
сАМР се образува от АТФ с участието на АС, който се активира от хормоните на стомашно-чревния тракт, TSH, ACTH, глюкагон и Ca 2+ -калмодулин комплекс.
cAMP и Ca 2+ стимулират полимеризацията на субединиците в микротубули (микротубули). Ефектът на сАМР върху микротубулната система се медиира чрез фосфорилиране на PC A микротубулни протеини. Микротубулите могат да се свиват и отпускат, придвижвайки гранулите към плазмената мембрана, позволявайки екзоцитоза.
Секрецията на инсулин в отговор на глюкозна стимулация е двуфазна реакция, състояща се от етап на бързо, ранно освобождаване на инсулин, наречен първа фаза на секреция (започва след 1 минута, продължава 5-10 минути) и втора фаза (продължава до 25-25 минути). 30 минути) .
Транспорт на инсулин.Инсулинът е водоразтворим и няма протеинов носител в плазмата. T1/2 на инсулин в кръвната плазма е 3-10 минути, С-пептид - около 30 минути, проинсулин 20-23 минути.
Разрушаване на инсулинавъзниква под действието на инсулин-зависима протеиназа и глутатион-инсулин трансхидрогеназа в целевите тъкани: главно в черния дроб (около 50% от инсулина се унищожава при 1 преминаване през черния дроб), в по-малка степен в бъбреците и плацентата.
10852 0
Основните енергийни ресурси на живия организъм - въглехидрати и мазнини - имат голям запас от потенциална енергия, която лесно се извлича от тях в клетките чрез ензимни катаболни трансформации. Енергията, освободена при биологичното окисление на продуктите от метаболизма на въглехидратите и мазнините, както и гликолизата, се превръща до голяма степен в химическа енергия на фосфатните връзки на синтезирания АТФ.
Химическата енергия на макроергичните връзки, натрупана в АТФ, от своя страна се изразходва за различни видове клетъчна работа - създаване и поддържане на електрохимични градиенти, мускулна контракция, секреторни и някои транспортни процеси, биосинтез на протеини, мастни киселини и др. В допълнение към „горивната“ функция, въглехидратите и мазнините, заедно с протеините, играят ролята на важни доставчици на строителни и пластмасови материали, включени в основните структури на клетката - нуклеинови киселини, прости протеини, гликопротеини, редица липиди, и т.н.
АТФ, синтезиран поради разграждането на въглехидрати и мазнини, не само осигурява на клетките енергията, необходима за работа, но също така е източник на образуване на cAMP и също така участва в регулирането на активността на много ензими и състоянието на структурните протеини, осигурявайки тяхното фосфорилиране.
Въглехидратните и липидните субстрати, използвани директно от клетките, са монозахариди (предимно глюкоза) и неестерифицирани мастни киселини (NEFA), както и кетонни тела в някои тъкани. Техните източници са хранителни продукти, абсорбирани от червата, отложени в органите под формата на въглехидратен гликоген и липиди под формата на неутрални мазнини, както и невъглехидратни прекурсори, главно аминокиселини и глицерол, които образуват въглехидрати (глюконеогенеза).
Органите за съхранение при гръбначните включват черния дроб и мастната (адипотична) тъкан, а органите на глюконеогенезата включват черния дроб и бъбреците. При насекомите органът за съхранение е мастното тяло. В допълнение, някои резервни или други продукти, съхранявани или произведени в работеща клетка, могат да бъдат източници на глюкоза и NEFA. Различните пътища и етапи на метаболизма на въглехидратите и мазнините са свързани помежду си чрез множество взаимни влияния. Посоката и интензивността на тези метаболитни процеси зависят от редица външни и вътрешни фактори. Те включват по-специално количеството и качеството на консумираната храна и ритмите на нейното навлизане в тялото, нивото на мускулна и нервна активност и др.
Животинският организъм се адаптира към характера на хранителния режим, към нервното или мускулното натоварване с помощта на сложен набор от координационни механизми. По този начин контролът на хода на различни реакции на въглехидратния и липидния метаболизъм се извършва на клетъчно ниво чрез концентрациите на съответните субстрати и ензими, както и степента на натрупване на продуктите от определена реакция. Тези контролни механизми принадлежат към механизмите на саморегулация и се прилагат както в едноклетъчни, така и в многоклетъчни организми.
При последното регулирането на използването на въглехидрати и мазнини може да се случи на ниво междуклетъчни взаимодействия. По-специално, двата вида метаболизъм са реципрочно взаимно контролирани: NEFA в мускулите инхибират разграждането на глюкозата, докато продуктите на разграждането на глюкозата в мастната тъкан инхибират образуването на NEFA. При най-високо организираните животни се появява специален междуклетъчен механизъм за регулиране на интерстициалния метаболизъм, обусловен от възникването в процеса на еволюцията на ендокринната система, която е от първостепенно значение за контрола на метаболитните процеси на целия организъм.
Сред хормоните, участващи в регулирането на метаболизма на мазнините и въглехидратите при гръбначните животни, централно място заемат: хормони на стомашно-чревния тракт, които контролират смилането на храната и усвояването на храносмилателните продукти в кръвта; инсулин и глюкагон са специфични регулатори на интерстициалния метаболизъм на въглехидрати и липиди; STH и функционално свързаните "соматомедини" и SIF, глюкокортикоиди, ACTH и адреналин са фактори на неспецифична адаптация. Трябва да се отбележи, че много от тези хормони също участват пряко в регулирането на протеиновия метаболизъм (вижте Глава 9). Скоростта на секреция на тези хормони и прилагането на техните ефекти върху тъканите са взаимосвързани.
Не можем да се спрем конкретно на функционирането на хормоналните фактори на стомашно-чревния тракт, секретирани по време на неврохуморалната фаза на секрецията на сок. Техните основни ефекти са добре известни от курса по обща физиология на хората и животните и освен това вече са споменати доста подробно в гл. 3. Нека се спрем по-подробно на ендокринната регулация на интерстициалния метаболизъм на въглехидратите и мазнините.
Хормони и регулиране на интерстициалния въглехидратен метаболизъм. Неразделен показател за баланса на въглехидратния метаболизъм в тялото на гръбначните животни е концентрацията на глюкоза в кръвта. Този показател е стабилен и е приблизително 100 mg% (5 mmol/l) при бозайници. Нормалните му отклонения обикновено не надвишават ±30%. Нивото на глюкозата в кръвта зависи, от една страна, от притока на монозахарид в кръвта главно от червата, черния дроб и бъбреците и, от друга страна, от изтичането му в работните и складиращите тъкани (фиг. 95) .
Ориз. 95. Начини за поддържане на динамичен баланс на глюкозата в кръвта
Мембраните на мускулните и адилозните клетки имат "бариера" за транспортиране на глюкоза; Gl-6-ph - глюкозо-6-фосфат
Притокът на глюкоза от черния дроб и бъбреците се определя от съотношението на активността на реакциите на гликоген фосфорилаза и гликоген синтетаза в черния дроб, съотношението на интензивността на разграждането на глюкозата и интензивността на глюконеогенезата в черния дроб и отчасти в бъбреците. Постъпването на глюкоза в кръвта пряко корелира с нивата на фосфорилазната реакция и процесите на глюконеогенеза.
Изтичането на глюкоза от кръвта в тъканите е в пряка зависимост от скоростта на нейния транспорт в мускулни, мастни и лимфоидни клетки, мембраните на които създават бариера за проникването на глюкоза в тях (не забравяйте, че мембраните на черния дроб, мозъка и бъбречните клетки са лесно пропускливи за монозахарид); метаболитно използване на глюкозата, което от своя страна зависи от пропускливостта на мембраните към нея и от активността на ключови ензими за нейното разграждане; превръщането на глюкозата в гликоген в чернодробните клетки (Levin et al., 1955; Newsholme and Randle, 1964; Foa, 1972).
Всички тези процеси, свързани с транспорта и метаболизма на глюкозата, се контролират пряко от комплекс от хормонални фактори.
Хормоналните регулатори на въглехидратния метаболизъм могат условно да бъдат разделени на два вида въз основа на техния ефект върху общата посока на метаболизма и нивото на гликемия. Първият тип хормони стимулира усвояването на глюкозата от тъканите и нейното съхранение под формата на гликоген, но инхибира глюконеогенезата и следователно води до намаляване на концентрацията на глюкоза в кръвта.
Хормонът на този тип действие е инсулинът. Вторият тип хормони стимулират разграждането на гликогена и глюконеогенезата и следователно предизвикват повишаване на кръвната захар. Хормоните от този тип включват глюкагон (както и секретин и VIP) и адреналин. Хормоните от третия тип стимулират глюконеогенезата в черния дроб, инхибират използването на глюкоза от различни клетки и, въпреки че засилват образуването на гликоген от хепатоцитите, в резултат на преобладаването на първите два ефекта, като правило, те също повишават нивото на глюкозата в кръвта. Хормоните от този тип включват глюкокортикоиди и хормон на растежа - "соматомедини". В същото време, имайки еднопосочен ефект върху процесите на глюконеогенеза, синтез на гликоген и гликолиза, глюкокортикоидите и хормонът на растежа - "соматомедините" имат различен ефект върху пропускливостта на мембраните на клетките на мускулната и мастната тъкан към глюкозата.
По отношение на посоката на действие върху концентрацията на глюкоза в кръвта инсулинът е хипогликемичен хормон (хормон на "почивката и насищането"), докато хормоните от втори и трети тип са хипергликемични (хормони на "стрес и глад") (фиг. 96).
Фигура 96. Хормонална регулация на въглехидратната хомеостаза:
плътните стрелки показват стимулиране на ефекта, пунктираните стрелки показват инхибиране
Инсулинът може да се нарече хормон за усвояването и съхранението на въглехидратите. Една от причините за повишеното използване на глюкозата в тъканите е стимулирането на гликолизата. Извършва се, вероятно, на нивото на активиране на ключовите ензими на гликолизата, хексокиназата, особено една от четирите й известни изоформи - хексокиназа II и глюкокиназа (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Очевидно ускоряването на пентозофосфатния път на етапа на реакцията на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа също играе определена роля в стимулирането на катаболизма на глюкозата от инсулин (Leites и Lapteva, 1967). Смята се, че за стимулиране на усвояването на глюкоза от черния дроб по време на хранителна хипергликемия под въздействието на инсулин, най-важна роля играе хормоналната индукция на специфичния чернодробен ензим глюкокиназа, който селективно фосфорилира глюкозата във високи концентрации.
Основната причина за стимулиране на усвояването на глюкозата от мускулните и мастните клетки е предимно селективно повишаване на пропускливостта на клетъчните мембрани към монозахарида (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). По този начин се постига повишаване на концентрацията на субстрати за хексокиназната реакция и пентозофосфатния път.
Повишената гликолиза под въздействието на инсулин в скелетните мускули и миокарда играе важна роля в натрупването на АТФ и осигуряването на работата на мускулните клетки. В черния дроб повишената гликолиза очевидно е важна не толкова за увеличаване на включването на пируват в системата за тъканно дишане, а за натрупването на ацетил-КоА и малонил-КоА като предшественици за образуването на многовалентни мастни киселини и следователно триглицериди ( Newsholme, Start, 1973).
Глицерофосфатът, образуван по време на гликолизата, също се включва в синтеза на неутрална мазнина. В допълнение, в черния дроб и особено в мастната тъкан, за повишаване на нивото на липогенеза от глюкоза, хормоналната стимулация на реакцията на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа играе значителна роля, което води до образуването на NADPH, редуциращ кофактор, необходим за биосинтеза на мастни киселини и глицерофосфат. Освен това при бозайниците само 3-5% от абсорбираната глюкоза се превръща в чернодробен гликоген, а повече от 30% се натрупват като мазнини, депозирани в органите за съхранение.
По този начин основната посока на действие на инсулина върху гликолизата и пентозофосфатния път в черния дроб и особено в мастната тъкан е да осигури образуването на триглицериди. При бозайниците и птиците в адипоцитите и при нисшите гръбначни животни в хепатоцитите глюкозата е един от основните източници на складирани триглицериди. В тези случаи физиологичният смисъл на хормоналното стимулиране на усвояването на въглехидратите до голяма степен се свежда до стимулиране на липидното отлагане. В същото време инсулинът пряко влияе върху синтеза на гликоген - съхраняваната форма на въглехидрати - не само в черния дроб, но и в мускулите, бъбреците и, вероятно, в мастната тъкан.
Хормонът има стимулиращ ефект върху образуването на гликоген, като повишава активността на гликоген синтетазата (преход на неактивната D-форма към активната I-форма) и инхибира гликоген фосфорилазата (преход на нискоактивната 6-форма към L-форма). ) и по този начин инхибиране на гликогенолизата в клетките (фиг. 97). И двата ефекта на инсулина върху тези ензими в черния дроб се медиират, очевидно, от активиране на мембранна протеиназа, натрупване на гликопептиди и активиране на сАМР фосфодиестераза.
Фигура 97. Основните етапи на гликолизата, глюконеогенезата и синтеза на гликоген (според Ilyin, 1965 с модификации)
Друга важна посока на действието на инсулина върху въглехидратния метаболизъм е инхибирането на процесите на глюконеогенеза в черния дроб (Krebs, 1964; Ilyin, 1965; Ixton et al., 1971). Инхибирането на глюконеогенезата от хормона се осъществява на нивото на намаляване на синтеза на ключовите ензими фосфоенолпируват карбоксикиназа и фруктозо-16-бифосфатаза. Тези ефекти също се медиират от увеличаване на скоростта на образуване на гликопептиди - хормонални медиатори (фиг. 98).
Глюкозата при всякакви физиологични условия е основният източник на храна за нервните клетки. С увеличаване на секрецията на инсулин има леко увеличение на консумацията на глюкоза от нервната тъкан, очевидно поради стимулирането на гликолизата в нея. Въпреки това, при високи концентрации на хормона в кръвта, причинявайки хипогликемия, настъпва въглехидратно гладуване на мозъка и настъпва инхибиране на неговите функции.
След прилагане на много големи дози инсулин, дълбокото инхибиране на мозъчните центрове може да доведе първо до развитие на гърчове, след това до загуба на съзнание и спадане на кръвното налягане. Това състояние, което възниква, когато концентрацията на глюкоза в кръвта е под 45-50 mg%, се нарича инсулинов (хипогликемичен) шок. Конвулсивният и шоков отговор към инсулин се използва за биологична стандартизация на инсулинови препарати (Smith, 1950; Stewart, 1960).
Регулирането на въглехидратния метаболизъм се осъществява на всички етапи от нервната система и хормоните. В допълнение, активност ензимиНякои пътища на въглехидратния метаболизъм се регулират на принципа на "обратната връзка", който се основава на алостеричния механизъм на взаимодействие между ензима и ефектора. Регулирането на въглехидратния метаболизъм се осъществява на всички етапи от нервната система и хормоните. В допълнение, активност ензимиНякои пътища на въглехидратния метаболизъм се регулират на принципа на "обратната връзка", който се основава на алостеричния механизъм на взаимодействие между ензима и ефектора. Алостеричните ефектори включват крайните реакционни продукти, субстрати, някои метаболити и аденилови мононуклеотиди. Най-важната роля в фокусвъглехидратният метаболизъм (синтез или разграждане на въглехидрати) се играе от съотношението на коензимите NAD + / NADH∙H + и енергийния потенциал на клетката.
Постоянността на нивата на кръвната захар е най-важното условие за поддържане на нормалното функциониране на организма. Нормогликемията е резултат от координираната работа на нервната система, хормоните и черния дроб.
Черен дроб- единственият орган, който съхранява глюкоза (под формата на гликоген) за нуждите на цялото тяло. Благодарение на активната глюкозо-6-фосфат фосфатаза, хепатоцитите могат да се образуват Безплатноглюкоза, която за разлика от своята фосфорилиранформи, могат да проникнат през клетъчната мембрана в общото кръвообращение.
От хормоните най-видна роля играят инсулин. Инсулинът има своя ефект само върху инсулинозависимите тъкани, предимно върху мускулите и мазнините. Мозъкът, лимфната тъкан и червените кръвни клетки са независими от инсулина. За разлика от други органи, действието на инсулина не е свързано с рецепторните механизми на неговото влияние върху метаболизма на хепатоцитите. Въпреки че глюкозата свободно прониква в чернодробните клетки, това е възможно само ако се увеличи концентрацията й в кръвта. При хипогликемия, от друга страна, черният дроб освобождава глюкоза в кръвта (дори въпреки високите серумни нива на инсулин).
Най-значимият ефект на инсулина върху организма е намаляването на нормалните или повишени нива на кръвната захар - до развитието на хипогликемичен шок, когато се прилагат високи дози инсулин. Нивата на кръвната захар се понижават в резултат на: 1. Ускоряване на навлизането на глюкоза в клетките. 2. Повишаване на използването на глюкоза от клетките.
Инсулинът ускорява навлизането на монозахариди в инсулинозависимите тъкани, особено глюкоза (както и захари с подобна конфигурация в C1-C3 позиция), но не и фруктоза. Свързването на инсулина с неговия рецептор на плазмената мембрана води до движение на транспортните протеини за съхранение на глюкоза ( глутен 4) от вътреклетъчните депа и включването им в мембраната.
Инсулинът активира използването на глюкоза от клетките чрез:
активиране и индуциране на синтеза на ключови ензими на гликолизата (глюкокиназа, фосфофруктокиназа, пируват киназа).
Повишено включване на глюкоза в пентозофосфатния път (активиране на глюкозо-6-фосфат и 6-фосфоглюконат дехидрогеназите).
Увеличава синтеза на гликоген чрез стимулиране на образуването на глюкозо-6-фосфат и активиране на гликоген синтаза (в същото време инсулинът инхибира гликоген фосфорилазата).
Инхибиране на активността на ключови ензими на глюконеогенезата (пируват карбоксилаза, фосфоенол-PVK-карбоксикиназа, бифосфатаза, глюкозо-6-фосфатаза) и потискане на техния синтез (установен е фактът на потискане на гена на фосфоенол-PVK карбоксикиназа).
Други хормони са склонни да повишават нивата на кръвната захар.
Глюкагони а адреналинводят до повишаване на гликемията чрез активиране на гликогенолизата в черния дроб (активиране на гликоген фосфорилазата), но за разлика от адреналина, глюкагонът не засяга гликоген фосфорилазата мускули. В допълнение, глюкагонът активира глюконеогенезата в черния дроб, което също води до повишаване на концентрациите на глюкоза в кръвта.
Глюкокортикоидиспомагат за повишаване на нивата на кръвната захар чрез стимулиране на глюконеогенезата (чрез ускоряване на катаболизма на протеини в мускулните и лимфоидните тъкани, тези хормони повишават съдържанието на аминокиселини в кръвта, които при навлизане в черния дроб стават субстрати за глюконеогенезата). Освен това глюкокортикоидите пречат на клетките на тялото да използват глюкоза.
Хормон на растежапричинява индиректно повишаване на гликемията: чрез стимулиране на разграждането на липидите води до повишаване на нивото на мастните киселини в кръвта и клетките, като по този начин намалява нуждата на последните от глюкоза ( мастните киселини са инхибитори на използването на глюкоза от клетките).
тироксин,особено произведен в излишни количества по време на хипертиреоидизъм, също допринася за повишаване на нивата на кръвната захар (поради повишена гликогенолиза).
С нормални нива на глюкозаВ кръвта бъбреците го реабсорбират напълно и захарта в урината не се открива. Въпреки това, ако гликемията надвишава 9-10 mmol/l ( бъбречен праг ), след което се появява глюкозурия . При някои бъбречни лезии глюкозата може да се открие в урината дори при нормогликемия.
Тества способността на организма да регулира нивата на кръвната захар ( глюкозен толеранс ) се използва за диагностициране на захарен диабет, когато се прилага перорално тест за глюкозен толеранс:
Първата кръвна проба се взема на празен стомах след нощно гладуване. След това пациентът за 5 минути. дайте за пиене разтвор на глюкоза (75 g глюкоза, разтворени в 300 ml вода). След това на всеки 30 минути. нивата на кръвната захар се определят за период от 2 часа
Ориз. 10 “Захарна крива” в нормални и патологични състояния
Министерство на здравеопазването на Република Беларус
Образователна институция
"Гомелски държавен медицински университет"
Катедра по биологична химия
Обсъдено на заседание на отдела (МК или ЦУНМС)____________________
Протокол № _______
В биологичната химия
за студенти 2 курс на Медицинския факултет
Тема: Въглехидрати 4. Патология на въглехидратната обмяна
Време__90 мин.__________________________
Учебна цел:
1. Формирайте идеи за молекулярните механизми на основните нарушения на въглехидратния метаболизъм.
ЛИТЕРАТУРА
1. Човешка биохимия: Р. Мъри, Д. Гренър, П. Мейс, В. Родуел - М. книга, 2004 г. - том 1. стр. 205-211., 212-224.
2. Основи на биохимията: А. Уайт, Ф. Хендлер, Е. Смит, Р. Хил, И. Леман.-М. Книга,
1981, кн. -.2,.с. 639-641,
3. Визуална биохимия: Kolman., Rem K.-G-M.book 2004.
4.Биохимични основи...под. изд. член-кореспондент RAS E.S. Северина. М. Медицина, 2000.-с.179-205.
МАТЕРИАЛНА ПОДКРЕПА
1.Мултимедийна презентация
ИЗЧИСЛЯВАНЕ НА УЧЕБНОТО ВРЕМЕ
Общо: 90 мин
Въведение.Задачата за регулиране и ограничаване на консумацията на въглехидрати възниква с особена спешност във връзка с профилактиката и лечението на диабета, както и установяването на връзката между прекомерната консумация на въглехидрати с честотата на някои заболявания - „придружители на затлъстяването“, както и с развитие на атеросклероза.
Дефинирайте понятието стрес, избройте фазите на стреса.
Обяснете защо стресът се нарича "общ адаптационен синдром"
Назовете хормоналните системи, освобождаващи стреса.
Избройте най-важните хормони, участващи в развитието на общия адаптационен синдром.
Избройте основните ефекти на хормоните, които осигуряват краткосрочна адаптация, обяснете механизма.
Обяснете понятието „системна структурна следа от адаптация“, каква е нейната физиологична роля?
Ефектите на кой хормон осигуряват дълготрайна адаптация, какви са механизмите на действие на този хормон?
Избройте хормоните на надбъбречната кора.
Посочете ефекта на глюкокортикоидите
за протеиновия метаболизъм
за метаболизма на мазнините
за въглехидратния метаболизъм
Хормоните в регулацията на основните параметри на хомеостазата Хормонална регулация на метаболизма
Когато говорим за регулиране на всички видове метаболизъм, сме малко неискрени. Факт е, че излишъкът от мазнини ще доведе до нарушаване на техния метаболизъм и образуването, например, на атеросклеротични плаки, а дефицитът ще доведе до нарушаване на синтеза на хормони само след дълго време. Същото важи и за нарушенията на протеиновия метаболизъм. Само нивото на глюкозата в кръвта е хомеостатичният параметър, чието понижаване ще доведе до хипогликемична кома след няколко минути. Това ще се случи преди всичко, защото невроните няма да получат глюкоза. Ето защо, говорейки за метаболизма, на първо място ще обърнем внимание на хормоналната регулация на нивата на глюкозата в кръвта и в същото време ще се спрем на ролята на същите тези хормони в регулирането на метаболизма на мазнините и протеините.
Регулиране на въглехидратния метаболизъм
Глюкозата, заедно с мазнините и протеините, е източник на енергия в тялото. Енергийните резерви на тялото под формата на гликоген (въглехидрати) са малки в сравнение с енергийните резерви под формата на мазнини. Така количеството гликоген в тялото на човек с тегло 70 kg е 480 g (400 g - мускулен гликоген и 80 g - чернодробен гликоген), което е еквивалентно на 1920 kcal (320 kcal - чернодробен гликоген и 1600 - мускулен гликоген) . Количеството циркулираща глюкоза в кръвта е само 20 g (80 kcal). Глюкозата, съдържаща се в тези две депа, е основният и почти единственият източник на храна за инсулинонезависимите тъкани. Така мозък с тегло 1400 g с интензитет на кръвоснабдяване 60 ml/100 g в минута изразходва 80 mg/min глюкоза, т.е. около 115 гр. за 24 часа. Черният дроб е способен да генерира глюкоза със скорост от 130 mg/min. По този начин повече от 60% от глюкозата, произведена в черния дроб, отива за осигуряване на нормалната дейност на централната нервна система и това количество остава непроменено не само по време на хипергликемия, но дори и по време на диабетна кома. Консумацията на глюкоза от ЦНС намалява едва след като нивото й в кръвта падне под 1,65 mmol/L (30 mg%). В синтеза на една молекула гликоген участват от 2000 до 20 000 молекули глюкоза. Образуването на гликоген от глюкоза започва с процеса на фосфорилиране с помощта на ензимите глюкокиназа (в черния дроб) и хексокиназа (в други тъкани) с образуването на глюкозо-6-фосфат (G-6-P). Количеството глюкоза в кръвта, изтичаща от черния дроб, зависи главно от два взаимосвързани процеса: гликолиза и глюконеогенеза, които от своя страна се регулират съответно от ключовите ензими фосфофруктокиназа и фруктоза-1,6-бисфосфатаза. Активността на тези ензими се регулира от хормони.
Регулирането на концентрацията на глюкоза в кръвта се осъществява по два начина: 1) регулиране на принципа на отклонение на параметъра от нормалните стойности. Нормалната концентрация на глюкоза в кръвта е 3,6 – 6,9 mmol/l. Регулирането на концентрацията на глюкоза в кръвта, в зависимост от нейната концентрация, се осъществява от два хормона с противоположно действие - инсулин и глюкагон; 2) регулиране според принципа на смущението - това регулиране не зависи от концентрацията на глюкоза в кръвта, а се извършва в съответствие с необходимостта от повишаване на нивото на глюкозата в кръвта в различни, обикновено стресови ситуации. Следователно хормоните, които повишават нивата на кръвната захар, се наричат контринсуларни. Те включват: глюкагон, адреналин, норепинефрин, кортизол, хормони на щитовидната жлеза, соматотропин, тъй като единственият хормон, който намалява нивата на кръвната захар, е инсулинът (Фигура 18).
Основно място в хормоналната регулация на глюкозната хомеостаза в организма се отдава на инсулина.Под въздействието на инсулина се активират ензимите за фосфорилиране на глюкозата, катализиращи образуването на G-6-P. Инсулинът също така повишава пропускливостта на клетъчната мембрана за глюкоза, което подобрява нейното използване. С увеличаване на концентрацията на G-6-P в клетките се увеличава активността на процесите, за които той е изходен продукт (цикъл на хексозо монофосфат и анаеробна гликолиза). Инсулинът увеличава дела на глюкозата в процесите на образуване на енергия, като същевременно поддържа постоянно общо ниво на производство на енергия. Активирането на гликоген синтетазата и ензима за разклоняване на гликоген от инсулин насърчава повишения синтез на гликоген. Наред с това инсулинът има инхибиторен ефект върху чернодробната глюкозо-6-фосфатаза и по този начин инхибира освобождаването на свободна глюкоза в кръвта. В допълнение, инсулинът инхибира активността на ензимите, които осигуряват глюконеогенезата, като по този начин инхибира образуването на глюкоза от аминокиселини.Крайният резултат от действието на инсулина (ако е в излишък) е хипогликемия, която стимулира секрецията на контринсуларни хормони, които са инсулинови антагонисти.
ИНСУЛИН- хормонът се синтезира от клетки на Лангерхансовите острови на панкреаса. Основният стимул за секреция е повишаването на нивата на кръвната захар. Хипергликемията увеличава производството на инсулин, хипогликемията намалява образуването и потока на хормона в кръвта.В допълнение, секрецията на инсулин се увеличава под въздействието. ацетилхолин (парасимпатикова стимулация), норепинефрин чрез -адренергичните рецептори, а чрез -адренергичните рецептори норепинефринът инхибира секрецията на инсулин. Някои стомашно-чревни хормони, като стомашен инхибиторен пептид, холецистокинин, секретин, повишават производството на инсулин. Основният ефект на хормона е да намали нивата на кръвната захар.
Под въздействието на инсулина се наблюдава намаляване на концентрацията на глюкоза в кръвната плазма (хипогликемия). Това е така, защото инсулинът насърчава превръщането на глюкозата в гликоген в черния дроб и мускулите (гликогенеза). Той активира ензимите, участващи в превръщането на глюкозата в чернодробен гликоген и инхибира ензимите, които разграждат гликогена.
Енергийната хомеостаза осигурява енергийните нужди на тъканите чрез различни субстрати. защото Въглехидратите са основният източник на енергия за много тъкани и единственият за анаеробните тъкани; регулирането на въглехидратния метаболизъм е важен компонент на енергийната хомеостаза на тялото.
Регулирането на въглехидратния метаболизъм се осъществява на 3 нива:
централен.
междуорганни.
клетъчен (метаболитен).
1. Централно ниво на регулиране на въглехидратния метаболизъм
Централното ниво на регулиране се осъществява с участието на невроендокринната система и регулира хомеостазата на глюкозата в кръвта и интензивността на въглехидратния метаболизъм в тъканите. Основните хормони, които поддържат нормални нива на кръвната захар от 3,3-5,5 mmol/l включват инсулин и глюкагон. Нивата на глюкозата се влияят и от адаптационните хормони - адреналин, глюкокортикоиди и други хормони: тиреоиден, SDH, ACTH и др.
2. Междуорганно ниво на регулация на въглехидратния метаболизъм
Глюкозо-лактатен цикъл (цикъл на Кори) Глюкозо-аланинов цикъл
Глюкозо-лактатен цикъл не изисква наличието на кислород, винаги функционира, осигурява: 1) използване на лактат, образуван при анаеробни условия (скелетни мускули, червени кръвни клетки), което предотвратява лактатна ацидоза; 2) синтез на глюкоза (черен дроб).
Глюкозо-аланинов цикъл функции в мускулите по време на гладуване. При дефицит на глюкоза АТФ се синтезира поради разграждането на протеините и катаболизма на аминокиселините при аеробни условия, докато цикълът на глюкоза-аланин осигурява: 1) отстраняване на азот от мускулите в нетоксична форма; 2) синтез на глюкоза (черен дроб).
3. Клетъчно (метаболитно) ниво на регулация на въглехидратния метаболизъм
Метаболитното ниво на регулиране на въглехидратния метаболизъм се осъществява с участието на метаболити и поддържа хомеостазата на въглехидратите в клетката. Излишъкът от субстрати стимулира тяхното използване, а продуктите инхибират тяхното образуване. Например, излишъкът от глюкоза стимулира гликогенезата, липогенезата и синтеза на аминокиселини, докато дефицитът на глюкоза стимулира глюконеогенезата. Дефицитът на АТФ стимулира катаболизма на глюкозата, а излишъкът, напротив, го инхибира.
IV. Педагогически факултет. Възрастови характеристики на PFS и GNG, значимост.
ДЪРЖАВНА МЕДИЦИНСКА АКАДЕМИЯ
Катедра по биохимия
Аз одобрявам
Глава отдел проф., доктор на медицинските науки
Мешчанинов В.Н.
_____''_____________2005 г
ЛЕКЦИЯ №10
Тема: Структура и метаболизъм на инсулина, неговите рецептори, транспорт на глюкоза.
Механизъм на действие и метаболитни ефекти на инсулина.
Факултети: терапевтични и превантивни, медицински и превантивни, педиатрични. 2-ри курс.
Хормони на панкреаса
Панкреасът изпълнява две важни функции в тялото: екзокринна и ендокринна. Екзокринната функция се осъществява от ацинарната част на панкреаса, която синтезира и отделя панкреатичен сок. Ендокринната функция се осъществява от клетките на островния апарат на панкреаса, които отделят пептидни хормони, участващи в регулацията на много процеси в организма.1-2 милиона островчета на Лангерханс съставляват 1-2% от масата на панкреаса .
В островната част на панкреаса има 4 вида клетки, които секретират различни хормони: А- (или α-) клетки (25%) секретират глюкагон, В- (или β-) клетки (70%) - инсулин, D - (или δ- ) клетки (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.
Структурата на инсулина
Инсулинът е полипептид, състоящ се от две вериги. Верига А съдържа 21 аминокиселинни остатъка, верига В съдържа 30 аминокиселинни остатъка. В инсулина има 3 дисулфидни моста, 2 свързват А и В веригите, 1 свързва остатъци 6 и 11 в А веригата.
Инсулинът може да съществува под формата на: мономер, димер и хексамер. Хексамерната структура на инсулина се стабилизира от цинкови йони, които са свързани с His остатъци в позиция 10 от В веригата на всичките 6 субединици.
Инсулините на някои животни имат значително сходство в първичната структура с човешкия инсулин. Говеждият инсулин се различава от човешкия с 3 аминокиселини, докато свинският инсулин се различава само с 1 аминокиселина ( ала вместо тре в С края на В-веригата).
В много позиции на А и В веригата има замествания, които не влияят на биологичната активност на хормона. В позициите на дисулфидните връзки, хидрофобните аминокиселинни остатъци в С-крайните участъци на В-веригата и С- и N-крайните остатъци на А-веригата, заместванията са много редки, т.к. Тези области осигуряват образуването на активния център на инсулина.
Биосинтеза на инсулинвключва образуването на два неактивни прекурсора, препроинсулин и проинсулин, които в резултат на последователна протеолиза се превръщат в активен хормон.
1. Препроинсулинът (L-B-C-A, 110 аминокиселини) се синтезира върху ER рибозоми, биосинтезата му започва с образуването на хидрофобния сигнален пептид L (24 аминокиселини), който насочва нарастващата верига в лумена на ER.
2. В ER лумена препроинсулинът се превръща в проинсулин при разцепване на сигналния пептид от ендопептидаза I. Цистеините в проинсулина се окисляват, за да образуват 3 дисулфидни моста, проинсулинът става „сложен“ и има 5% от активността на инсулина.
3. „Комплексният” проинсулин (В-С-А, 86 аминокиселини) навлиза в апарата на Голджи, където под действието на ендопептидаза II се разцепва до инсулин (В-А, 51 аминокиселини) и С-пептид (31 аминокиселини).
4. Инсулинът и С-пептидът се включват в секреторни гранули, където инсулинът се комбинира с цинка, за да образува димери и хексамери. В секреторната гранула съдържанието на инсулин и С-пептид е 94%, проинсулин, междинни продукти и цинк - 6%.
5. Зрелите гранули се сливат с плазмената мембрана и инсулинът и С-пептидът навлизат в извънклетъчната течност и след това в кръвта. В кръвта инсулиновите олигомери се разпадат. На ден в кръвта се секретират 40-50 единици. инсулин, това представлява 20% от общия му резерв в панкреаса. Секрецията на инсулин е енергийно зависим процес, който протича с участието на микротубулно-вилозната система.
Схема на биосинтеза на инсулин в β-клетките на Лангерхансовите острови
ER - ендоплазмен ретикулум. 1 - образуване на сигнален пептид; 2 - синтез на препроинсулин; 3 - разцепване на сигнален пептид; 4 - транспорт на проинсулин до апарата на Голджи; 5 - превръщане на проинсулин в инсулин и С-пептид и включване на инсулин и С-пептид в секреторни гранули; 6 - секреция на инсулин и С-пептид.
Генът на инсулина се намира на хромозома 11. Идентифицирани са три мутации на този ген; носителите имат ниска инсулинова активност, хиперинсулинемия и липса на инсулинова резистентност.
Регулиране на синтеза и секрецията на инсулин
Синтезът на инсулин се индуцира от секрецията на глюкоза и инсулин. Потиска секрецията на мастни киселини.
Секрецията на инсулин се стимулира от: 1. глюкоза (основен регулатор), аминокиселини (особено leu и arg); 2. Стомашно-чревни хормони (β-адренергични агонисти, чрез cAMP): GUI , секретин, холецистокинин, гастрин, ентероглюкагон; 3. дълготрайно високи концентрации на растежен хормон, кортизол, естрогени, прогестини, плацентарен лактоген, TSH, ACTH; 4. глюкагон; 5. повишаване на K + или Ca 2+ в кръвта; 6. лекарства, производни на сулфонилурея (глибенкламид).
Под въздействието на соматостатин секрецията на инсулин намалява. β-клетките също се влияят от автономната нервна система. Парасимпатиковата част (холинергичните окончания на блуждаещия нерв) стимулира отделянето на инсулин. Симпатиковата част (адреналин чрез α 2 -адренергичните рецептори) потиска освобождаването на инсулин.
Секрецията на инсулин се осъществява с участието на няколко системи, в които основната роля принадлежи на Ca 2+ и cAMP.
Допускане Sa 2+ в цитоплазмата се контролира от няколко механизма:
1). Когато концентрацията на глюкоза в кръвта се повиши над 6-9 mmol/l, тя с участието на GLUT-1 и GLUT-2 навлиза в β-клетките и се фосфорилира от глюкокиназа. В този случай концентрацията на глюкоза-6ph в клетката е правопропорционална на концентрацията на глюкоза в кръвта. Глюкоза-6ph се окислява до образуване на АТФ. АТФ се образува и при окисляването на аминокиселини и мастни киселини. Колкото повече глюкоза, аминокиселини и мастни киселини има в една β-клетка, толкова повече АТФ се образува от тях. АТФ инхибира АТФ-зависимите калиеви канали на мембраната, калият се натрупва в цитоплазмата и причинява деполяризация на клетъчната мембрана, което стимулира отварянето на волтаж-зависими Ca 2+ канали и навлизането на Ca 2+ в цитоплазмата.
2). Хормоните, които активират инозитол трифосфатната система (TSH), освобождават Ca 2+ от митохондриите и ER.
сАМР се образува от АТФ с участието на АС, който се активира от хормоните на стомашно-чревния тракт, TSH, ACTH, глюкагон и Ca 2+ -калмодулин комплекс.
cAMP и Ca 2+ стимулират полимеризацията на субединиците в микротубули (микротубули). Ефектът на сАМР върху микротубулната система се медиира чрез фосфорилиране на PC A микротубулни протеини. Микротубулите могат да се свиват и отпускат, придвижвайки гранулите към плазмената мембрана, позволявайки екзоцитоза.
Секрецията на инсулин в отговор на глюкозна стимулация е двуфазна реакция, състояща се от етап на бързо, ранно освобождаване на инсулин, наречен първа фаза на секреция (започва след 1 минута, продължава 5-10 минути) и втора фаза (продължава до 25-25 минути). 30 минути) .
Транспорт на инсулин.Инсулинът е водоразтворим и няма протеинов носител в плазмата. T1/2 на инсулин в кръвната плазма е 3-10 минути, С-пептид - около 30 минути, проинсулин 20-23 минути.
Разрушаване на инсулинавъзниква под действието на инсулин-зависима протеиназа и глутатион-инсулин трансхидрогеназа в целевите тъкани: главно в черния дроб (около 50% от инсулина се унищожава при 1 преминаване през черния дроб), в по-малка степен в бъбреците и плацентата.