La homeostasis energética proporciona las necesidades energéticas de los tejidos utilizando diversos sustratos. Porque Los carbohidratos son la principal fuente de energía para muchos tejidos y la única para los tejidos anaeróbicos; la regulación del metabolismo de los carbohidratos es un componente importante de la homeostasis energética del cuerpo.
La regulación del metabolismo de los carbohidratos se realiza en 3 niveles:
central.
interórgano.
celular (metabólico).
1. Nivel central de regulación del metabolismo de los carbohidratos.
El nivel central de regulación se lleva a cabo con la participación del sistema neuroendocrino y regula la homeostasis de la glucosa en la sangre y la intensidad del metabolismo de los carbohidratos en los tejidos. Las principales hormonas que mantienen niveles normales de glucosa en sangre de 3,3 a 5,5 mmol/l incluyen la insulina y el glucagón. Los niveles de glucosa también están influenciados por las hormonas de adaptación: adrenalina, glucocorticoides y otras hormonas: tiroides, SDH, ACTH, etc.
2. Nivel interorgánico de regulación del metabolismo de los carbohidratos.
Ciclo glucosa-lactato (ciclo de Cori) Ciclo glucosa-alanina
Ciclo glucosa-lactato no requiere la presencia de oxígeno, siempre funciona, asegura: 1) utilización del lactato formado en condiciones anaeróbicas (músculos esqueléticos, glóbulos rojos), lo que previene la acidosis láctica; 2) síntesis de glucosa (hígado).
Ciclo glucosa-alanina Funciones en los músculos durante el ayuno. Con la deficiencia de glucosa, el ATP se sintetiza debido a la descomposición de proteínas y al catabolismo de los aminoácidos en condiciones aeróbicas, mientras que el ciclo glucosa-alanina asegura: 1) la eliminación del nitrógeno de los músculos en una forma no tóxica; 2) síntesis de glucosa (hígado).
3. Nivel celular (metabólico) de regulación del metabolismo de los carbohidratos.
El nivel metabólico de regulación del metabolismo de los carbohidratos se lleva a cabo con la participación de metabolitos y mantiene la homeostasis de los carbohidratos dentro de la célula. Un exceso de sustratos estimula su utilización y los productos inhiben su formación. Por ejemplo, el exceso de glucosa estimula la glucogénesis, la lipogénesis y la síntesis de aminoácidos, mientras que la deficiencia de glucosa estimula la gluconeogénesis. Una deficiencia de ATP estimula el catabolismo de la glucosa y un exceso, por el contrario, lo inhibe.
IV. Facultad Pedagógica. Características de edad de PFS y GNG, importancia.
ACADEMIA MÉDICA DEL ESTADO
Departamento de Bioquímica
lo apruebo
Cabeza departamento prof., doctor en ciencias médicas
Meshchaninov V.N.
_____''_____________2005
CONFERENCIA N° 10
Tema: Estructura y metabolismo de la insulina, sus receptores, transporte de glucosa.
Mecanismo de acción y efectos metabólicos de la insulina.
Facultades: terapéutica y preventiva, médica y preventiva, pediátrica. 2do curso.
hormonas pancreáticas
El páncreas realiza dos funciones importantes en el cuerpo: exocrina y endocrina. La función exocrina la realiza la parte acinar del páncreas; sintetiza y secreta jugo pancreático. La función endocrina la realizan las células del aparato de los islotes del páncreas, que secretan hormonas peptídicas implicadas en la regulación de muchos procesos en el cuerpo. 1-2 millones de islotes de Langerhans constituyen el 1-2% de la masa del páncreas. .
En la parte de los islotes del páncreas, hay 4 tipos de células que secretan diferentes hormonas: las células A- (o α-) (25%) secretan glucagón, las células B- (o β-) (70%) - insulina, D - (o δ- ) células (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.
La estructura de la insulina.
La insulina es un polipéptido que consta de dos cadenas. La cadena A contiene 21 residuos de aminoácidos, la cadena B contiene 30 residuos de aminoácidos. Hay 3 puentes disulfuro en la insulina, 2 conectan las cadenas A y B, 1 conecta los residuos 6 y 11 de la cadena A.
La insulina puede existir en forma de: monómero, dímero y hexámero. La estructura hexamérica de la insulina está estabilizada por iones de zinc, que están unidos por residuos de His en la posición 10 de la cadena B de las 6 subunidades.
Las insulinas de algunos animales tienen una similitud significativa en su estructura primaria con la insulina humana. La insulina bovina se diferencia de la insulina humana en 3 aminoácidos, mientras que la insulina porcina se diferencia solo en 1 aminoácido ( ala en lugar de tre en el extremo C de la cadena B).
En muchas posiciones de las cadenas A y B existen sustituciones que no afectan la actividad biológica de la hormona. En las posiciones de los enlaces disulfuro, los residuos de aminoácidos hidrófobos en las regiones C-terminales de la cadena B y los residuos C y N-terminales de la cadena A, las sustituciones son muy raras, porque Estas áreas aseguran la formación del centro activo de la insulina.
Biosíntesis de insulina Implica la formación de dos precursores inactivos, preproinsulina y proinsulina, que, como resultado de la proteólisis secuencial, se convierten en la hormona activa.
1. La preproinsulina (L-B-C-A, 110 aminoácidos) se sintetiza en los ribosomas del RE; su biosíntesis comienza con la formación del péptido señal hidrofóbico L (24 aminoácidos), que dirige la cadena en crecimiento hacia la luz del RE.
2. En la luz del RE, la preproinsulina se convierte en proinsulina tras la escisión del péptido señal por la endopeptidasa I. Las cisteínas de la proinsulina se oxidan para formar 3 puentes disulfuro, la proinsulina se vuelve “compleja” y tiene un 5% de la actividad de la insulina.
3. La proinsulina "compleja" (B-C-A, 86 aminoácidos) ingresa al aparato de Golgi, donde, bajo la acción de la endopeptidasa II, se escinde para formar insulina (B-A, 51 aminoácidos) y péptido C (31 aminoácidos).
4. La insulina y el péptido C se incorporan a los gránulos secretores, donde la insulina se combina con el zinc para formar dímeros y hexámeros. En el gránulo secretor, el contenido de insulina y péptido C es del 94%, proinsulina, compuestos intermedios y zinc, del 6%.
5. Los gránulos maduros se fusionan con la membrana plasmática y la insulina y el péptido C ingresan al líquido extracelular y luego a la sangre. En la sangre, los oligómeros de insulina se descomponen. Se secretan entre 40 y 50 unidades en la sangre por día. insulina, ésta representa el 20% de su reserva total en el páncreas. La secreción de insulina es un proceso dependiente de energía que ocurre con la participación del sistema microtúbulo-velloso.
Esquema de biosíntesis de insulina en células β de los islotes de Langerhans.
ER - retículo endoplásmico. 1 - formación de un péptido señal; 2 - síntesis de preproinsulina; 3 - escisión del péptido señal; 4 - transporte de proinsulina al aparato de Golgi; 5 - conversión de proinsulina en insulina y péptido C e incorporación de insulina y péptido C en gránulos secretores; 6 - secreción de insulina y péptido C.
El gen de la insulina se encuentra en el cromosoma 11. Se han identificado 3 mutaciones de este gen; los portadores tienen baja actividad de la insulina, hiperinsulinemia y ninguna resistencia a la insulina.
Regulación de la síntesis y secreción de insulina.
La síntesis de insulina es inducida por la secreción de glucosa y insulina. Reprime la secreción ácido graso.
La secreción de insulina es estimulada por: 1. glucosa (regulador principal), aminoácidos (especialmente leu y arg); 2. Hormonas gastrointestinales (agonistas β-adrenérgicos, vía AMPc): GUI , secretina, colecistoquinina, gastrina, enteroglucagón; 3. concentraciones elevadas a largo plazo de hormona del crecimiento, cortisol, estrógenos, progestágenos, lactógeno placentario, TSH, ACTH; 4. glucagón; 5. aumento de K + o Ca 2+ en la sangre; 6. fármacos, derivados de sulfonilurea (glibenclamida).
Bajo la influencia de la somatostatina, la secreción de insulina disminuye. Las células β también están influenciadas por el sistema nervioso autónomo. La parte parasimpática (terminaciones colinérgicas del nervio vago) estimula la liberación de insulina. La parte simpática (adrenalina a través de los receptores adrenérgicos α 2) suprime la liberación de insulina.
La secreción de insulina se produce con la participación de varios sistemas, en los que el papel principal pertenece al Ca 2+ y al AMPc.
Admisión sa 2+ El paso al citoplasma está controlado por varios mecanismos:
1). Cuando la concentración de glucosa en sangre aumenta por encima de 6-9 mmol/l, ésta, con la participación de GLUT-1 y GLUT-2, ingresa a las células β y es fosforilada por la glucoquinasa. En este caso, la concentración de glucosa-6ph en la célula es directamente proporcional a la concentración de glucosa en la sangre. La glucosa-6ph se oxida para formar ATP. El ATP también se forma durante la oxidación de aminoácidos y ácidos grasos. Cuanta más glucosa, aminoácidos y ácidos grasos haya en la célula β, más ATP se forma a partir de ellos. El ATP inhibe los canales de potasio dependientes de ATP en la membrana, el potasio se acumula en el citoplasma y provoca la despolarización de la membrana celular, lo que estimula la apertura de los canales de Ca 2+ dependientes de voltaje y la entrada de Ca 2+ al citoplasma.
2). Las hormonas que activan el sistema de inositol trifosfato (TSH) liberan Ca 2+ de las mitocondrias y el RE.
acampar Se forma a partir de ATP con la participación de AC, que es activado por las hormonas gastrointestinales, TSH, ACTH, glucagón y complejo Ca 2+ -calmodulina.
cAMP y Ca 2+ estimulan la polimerización de subunidades en microtúbulos (microtúbulos). El efecto del AMPc sobre el sistema microtubular está mediado por la fosforilación de las proteínas microtubulares PC A. Los microtúbulos son capaces de contraerse y relajarse, moviendo los gránulos hacia la membrana plasmática permitiendo la exocitosis.
La secreción de insulina en respuesta a la estimulación de la glucosa es una reacción bifásica que consta de una etapa de liberación rápida y temprana de insulina, llamada primera fase de secreción (comienza después de 1 minuto y dura de 5 a 10 minutos) y la segunda fase (dura hasta 25 minutos). 30 minutos) .
Transporte de insulina. La insulina es soluble en agua y no tiene proteína transportadora en plasma. La T1/2 de la insulina en el plasma sanguíneo es de 3 a 10 minutos, el péptido C, aproximadamente 30 minutos, la proinsulina, de 20 a 23 minutos.
Destrucción de insulina ocurre bajo la acción de la proteinasa insulinodependiente y la glutatión-insulina transhidrogenasa en los tejidos diana: principalmente en el hígado (aproximadamente el 50% de la insulina se destruye en 1 paso por el hígado), en menor medida en los riñones y la placenta.
Los principales recursos energéticos de un organismo vivo, los carbohidratos y las grasas, tienen un alto suministro de energía potencial, que se extrae fácilmente de ellos en las células mediante transformaciones catabólicas enzimáticas. La energía liberada durante la oxidación biológica de los productos del metabolismo de los carbohidratos y las grasas, así como la glucólisis, se convierte en gran medida en energía química de los enlaces fosfato del ATP sintetizado. La energía química de los enlaces macroérgicos acumulada en el ATP, a su vez, se gasta en varios tipos de trabajo celular: la creación y mantenimiento de gradientes electroquímicos, la contracción muscular, los procesos secretores y algunos de transporte, la biosíntesis de proteínas, ácidos grasos, etc. Además de la función de "combustible", los carbohidratos y las grasas, junto con las proteínas, desempeñan el papel de importantes proveedores de materiales plásticos y de construcción incluidos en las estructuras principales de la célula: ácidos nucleicos, proteínas simples, glicoproteínas, varios lípidos, etc. El ATP sintetizado debido a la descomposición de carbohidratos y grasas no solo proporciona a las células la energía necesaria para el trabajo, sino que también es una fuente de formación de AMPc y también participa en la regulación de la actividad de muchas enzimas y el estado de las proteínas estructurales. asegurando su fosforilación.
Los sustratos de carbohidratos y lípidos utilizados directamente por las células son los monosacáridos (principalmente glucosa) y los ácidos grasos no esterificados (NEFA), así como los cuerpos cetónicos en algunos tejidos. Sus fuentes son productos alimenticios, absorbido desde el intestino, depositado en órganos en forma de glucógeno carbohidrato y en forma de grasas neutras, lípidos, así como precursores no carbohidratos, principalmente aminoácidos y glicerol, formando carbohidratos (gluconeogénesis). Los órganos de almacenamiento en los vertebrados incluyen el hígado y el tejido adiposo (adipótico), y los órganos de gluconeogénesis incluyen el hígado y los riñones. En los insectos, el órgano de almacenamiento es el cuerpo graso. Además, algunas reservas u otros productos almacenados o producidos en una célula en funcionamiento pueden ser fuentes de glucosa y NEFA. Las diferentes vías y etapas del metabolismo de los carbohidratos y las grasas están interconectadas por numerosas influencias mutuas. La dirección y la intensidad de estos procesos metabólicos dependen de una serie de factores externos e internos. Estos incluyen, en particular, la cantidad y calidad de los alimentos consumidos y los ritmos de su entrada en el organismo, el nivel de actividad muscular y nerviosa, etc.
El organismo animal se adapta a la naturaleza del régimen nutricional, a la carga nerviosa o muscular con la ayuda de un complejo conjunto de mecanismos de coordinación. Por lo tanto, el control del curso de diversas reacciones del metabolismo de carbohidratos y lípidos se lleva a cabo a nivel celular mediante las concentraciones de los sustratos y enzimas correspondientes, así como el grado de acumulación de los productos de una reacción particular. Estos mecanismos de control pertenecen a los mecanismos de autorregulación y se implementan tanto en organismos unicelulares como multicelulares. En este último caso, la regulación de la utilización de carbohidratos y grasas puede ocurrir a nivel de interacciones intercelulares. En particular, ambos tipos de metabolismo se controlan recíprocamente: los NEFA en los músculos inhiben la degradación de la glucosa, mientras que los productos de degradación de la glucosa en el tejido adiposo inhiben la formación de NEFA. En los animales más altamente organizados aparece un mecanismo intercelular especial para regular el metabolismo intersticial, determinado por la aparición en el proceso de evolución del sistema endocrino, que es de suma importancia en el control de los procesos metabólicos de todo el organismo.
Entre las hormonas implicadas en la regulación del metabolismo de grasas y carbohidratos en los vertebrados, el lugar central lo ocupan las siguientes: hormonas tracto gastrointestinal, controlando la digestión de los alimentos y la absorción de productos digestivos en la sangre; la insulina y el glucagón son reguladores específicos del metabolismo intersticial de carbohidratos y lípidos; Los factores de adaptación inespecífica son las STH y las “somatomedinas” funcionalmente relacionadas y el SIF, los glucorticoides, la ACTH y la adrenalina. Cabe señalar que muchas de estas hormonas también participan directamente en la regulación del metabolismo de las proteínas (consulte el Capítulo 9). La tasa de secreción de estas hormonas y la implementación de sus efectos en los tejidos están interrelacionadas.
No podemos detenernos específicamente en el funcionamiento de los factores hormonales del tracto gastrointestinal secretados durante la fase neurohumoral de la secreción de jugo. Sus efectos principales se conocen bien por el curso de fisiología general del hombre y de los animales y, además, ya se han mencionado detalladamente en el capítulo. 3. Detengámonos con más detalle en la regulación endocrina del metabolismo intersticial de los carbohidratos y las grasas.
Hormonas y regulación del metabolismo de los carbohidratos intersticiales. Un indicador integral del equilibrio del metabolismo de los carbohidratos en el cuerpo de los vertebrados es la concentración de glucosa en la sangre. Este indicador es estable y es de aproximadamente 100 mg% (5 mmol/l) en mamíferos. Sus desviaciones normales no suelen superar el ±30%. El nivel de glucosa en sangre depende, por un lado, de la entrada de monosacárido a la sangre principalmente desde los intestinos, el hígado y los riñones y, por otro lado, de su salida a los tejidos de trabajo y de almacenamiento (Fig. 2). .
La entrada de glucosa desde el hígado y los riñones está determinada por la relación entre las actividades de las reacciones de glucógeno fosforilasa y glucógeno sintetasa en el hígado, la relación entre la intensidad de la descomposición de la glucosa y la intensidad de la gluconeogénesis en el hígado y parcialmente en el riñón. La entrada de glucosa a la sangre se correlaciona directamente con los niveles de la reacción de la fosforilasa y los procesos de gluconeogénesis. La salida de glucosa de la sangre a los tejidos depende directamente de la velocidad de su transporte a las células musculares, adiposas y linfoides, cuyas membranas crean una barrera para la penetración de la glucosa en ellas (recuerde que las membranas del hígado, el cerebro y las células renales son fácilmente permeables a los monosacáridos); utilización metabólica de la glucosa, que a su vez depende de la permeabilidad de las membranas a ella y de la actividad de enzimas clave para su degradación; conversión de glucosa en glucógeno en las células del hígado (Levin et al., 1955; Newsholme y Randle, 1964; Foa, 1972). Todos estos procesos asociados con el transporte y metabolismo de la glucosa están directamente controlados por un complejo de factores hormonales.
Figura 2. Formas de mantener un equilibrio dinámico de glucosa en la sangre Las membranas de los músculos y las células adiposas tienen una "barrera" al transporte de glucosa; Gl-b-f - glucosa-b-fosfato.
Los reguladores hormonales del metabolismo de los carbohidratos se pueden dividir en dos tipos según su efecto sobre la dirección general del metabolismo y el nivel de glucemia. El primer tipo de hormonas estimula la utilización de la glucosa por los tejidos y su almacenamiento en forma de glucógeno, pero inhibe la gluconeogénesis y, por tanto, provoca una disminución de la concentración de glucosa en sangre. La hormona de este tipo de acción es la insulina. El segundo tipo de hormonas estimula la descomposición del glucógeno y la gluconeogénesis y, por tanto, provoca un aumento de los niveles de glucosa en sangre. Las hormonas de este tipo incluyen el glucagón (así como la secretina y VIP) y la adrenalina. Las hormonas del tercer tipo estimulan la gluconeogénesis en el hígado, inhiben la utilización de glucosa por varias células y, aunque potencian la formación de glucógeno por los hepatocitos, como resultado del predominio de los dos primeros efectos, por regla general, también aumentan. el nivel de glucosa en la sangre. Las hormonas de este tipo incluyen glucocorticoides y hormona del crecimiento, "somatomedinas". Al mismo tiempo, al tener un efecto unidireccional sobre los procesos de gluconeogénesis, síntesis de glucógeno y glucólisis, los glucocorticoides y la hormona del crecimiento, las "somatomedinas", tienen diferentes efectos sobre la permeabilidad de las membranas de las células musculares y del tejido adiposo a la glucosa.
En cuanto a la dirección de acción sobre la concentración de glucosa en sangre, la insulina es una hormona hipoglucemiante (hormona del “descanso y la saturación”), mientras que las hormonas del segundo y tercer tipo son hiperglucémicas (hormonas del “estrés y el hambre”). (Fig. 3).
Figura 3. Regulación hormonal de la homeostasis de los carbohidratos: las flechas sólidas indican estimulación del efecto, las flechas punteadas indican inhibición.
La insulina puede considerarse una hormona para la absorción y almacenamiento de carbohidratos. Una de las razones del aumento de la utilización de glucosa en los tejidos es la estimulación de la glucólisis. Se lleva a cabo, posiblemente, al nivel de activación de las enzimas clave de la glucólisis, la hexoquinasa, especialmente una de sus cuatro isoformas conocidas: la hexoquinasa P y la glucoquinasa (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Aparentemente, la aceleración de la vía de las pentosas fosfato en la etapa de la reacción de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa también juega un cierto papel en la estimulación del catabolismo de la glucosa por la insulina (Leites y Lapteva, 1967). Se cree que al estimular la absorción de glucosa por el hígado durante la hiperglucemia dietética bajo la influencia de la insulina, el papel más importante lo desempeña la inducción hormonal de la enzima hepática específica glucoquinasa, que fosforila selectivamente la glucosa en altas concentraciones.
La razón principal para estimular la utilización de glucosa por parte de las células musculares y grasas es principalmente un aumento selectivo en la permeabilidad de las membranas celulares al monosacárido (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). De esta forma se consigue un aumento de la concentración de sustratos para la reacción de la hexoquinasa y la vía de las pentosas fosfato.
El aumento de la glucólisis bajo la influencia de la insulina en los músculos esqueléticos y el miocardio juega un papel importante en la acumulación de ATP y garantiza el funcionamiento de las células musculares. En el hígado, el aumento de la glucólisis aparentemente es importante no tanto para aumentar la incorporación de piruvato al sistema respiratorio de los tejidos, sino para la acumulación de acetil-CoA y malonil-CoA como precursores para la formación de ácidos grasos polihídricos y, por tanto, de triglicéridos. Newsholme, Inicio, 1973). El glicerofosfato formado durante la glucólisis también participa en la síntesis de grasas neutras. Además, en el hígado, y especialmente en el tejido adiposo, para aumentar el nivel de lipogénesis a partir de la glucosa, juega un papel importante la estimulación hormonal de la reacción de la glucosa-β-fosfato deshidrogenasa, lo que conduce a la formación de NADPH, un cofactor reductor necesario para la biosíntesis de ácidos grasos y glicerofosfato. Además, en los mamíferos, sólo entre el 3 y el 5% de la glucosa absorbida se convierte en glucógeno hepático y más del 30% se acumula en forma de grasa y se deposita en los órganos de almacenamiento.
Por tanto, la principal dirección de acción de la insulina sobre la glucólisis y la vía de las pentosas fosfato en el hígado y especialmente en el tejido adiposo es asegurar la formación de triglicéridos. En los mamíferos y las aves en los adipocitos y en los vertebrados inferiores en los hepatocitos, la glucosa es una de las principales fuentes de triglicéridos almacenados. En estos casos, el significado fisiológico de la estimulación hormonal de la utilización de carbohidratos se reduce en gran medida a la estimulación de la deposición de lípidos. Al mismo tiempo, la insulina afecta directamente la síntesis de glucógeno, la forma almacenada de carbohidratos, no solo en el hígado, sino también en los músculos, los riñones y, posiblemente, en el tejido adiposo.
La adrenalina está cerca del glucagón en su efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos, ya que el mecanismo de mediación de sus efectos es el complejo de adenilato ciclasa (Robison et al., 1971). La adrenalina, como el glucagón, mejora la degradación del glucógeno y los procesos de gluconeogénesis. En concentraciones fisiológicas, el glucagón se recibe predominantemente en el hígado y el tejido adiposo, y la adrenalina en los músculos (principalmente el miocardio) y el tejido adiposo. Por tanto, el glucagón, en mayor medida, y la adrenalina, en menor medida, se caracterizan por una estimulación retardada de los procesos gluconeogenéticos. Sin embargo, para la adrenalina, en mucha mayor medida que para el glucagón, es típico un aumento de la glucogenólisis y, aparentemente, como resultado de esto, la glucólisis y la respiración en los músculos. No en términos de mecanismos, sino de un efecto general sobre los procesos glucolíticos en las células musculares, la adrenalina es en parte un sinérgico de la insulina, no del glucagón. Aparentemente, la insulina y el glucagón son en gran medida hormonas nutricionales y la adrenalina es una hormona del estrés.
Actualmente, se han establecido una serie de mecanismos bioquímicos que subyacen a la acción de las hormonas sobre el metabolismo de los lípidos.
Se sabe que el estrés emocional negativo prolongado, acompañado de un aumento de la liberación de catecolaminas en el torrente sanguíneo, puede provocar una pérdida de peso notable. Conviene recordar que el tejido adiposo está abundantemente inervado por fibras del sistema nervioso simpático; la excitación de estas fibras va acompañada de la liberación de noradrenalina directamente en el tejido adiposo. La adrenalina y la noradrenalina aumentan la tasa de lipólisis en el tejido adiposo; como resultado, aumenta la movilización de ácidos grasos de los depósitos de grasa y aumenta el contenido de ácidos grasos no esterificados en el plasma sanguíneo. Como se señaló, las lipasas tisulares (triglicérido lipasa) existen en dos formas interconvertibles, una de las cuales está fosforilada y catalíticamente activa, y la otra no fosforilada e inactiva. La adrenalina estimula la síntesis de AMPc a través de la adenilato ciclasa. A su vez, el AMPc activa la proteína quinasa correspondiente, lo que promueve la fosforilación de la lipasa, es decir. formación de su forma activa. Cabe señalar que el efecto del glucagón sobre el sistema lipolítico es similar al efecto de las catecolaminas.
No hay duda de que la secreción de la hipófisis anterior, en particular la hormona somatotrópica, afecta el metabolismo de los lípidos. La hipofunción de la glándula conduce al depósito de grasa en el cuerpo y se produce obesidad pituitaria. Por el contrario, una mayor producción de GH estimula la lipólisis y aumenta el contenido de ácidos grasos en el plasma sanguíneo. Se ha demostrado que la estimulación de la lipólisis de GH es bloqueada por inhibidores de la síntesis de ARNm. Además, se sabe que el efecto de la GH sobre la lipólisis se caracteriza por la presencia de una fase de retraso que dura aproximadamente 1 hora, mientras que la adrenalina estimula la lipólisis casi instantáneamente. En otras palabras, podemos suponer que el efecto principal de estos dos tipos de hormonas sobre la lipólisis se manifiesta de diferentes maneras. La adrenalina estimula la actividad de la adenilato ciclasa y la hormona del crecimiento induce la síntesis de esta enzima. Aún se desconoce el mecanismo específico por el cual la GH aumenta selectivamente la síntesis de adenilato ciclasa.
La insulina tiene el efecto opuesto a la adrenalina y el glucagón sobre la lipólisis y la movilización de ácidos grasos. Recientemente se ha demostrado que la insulina estimula la actividad de la fosfodiesterasa en el tejido adiposo. La fosfodiesterasa juega un papel importante en el mantenimiento de un nivel constante de AMPc en los tejidos, por lo que un aumento en los niveles de insulina debería aumentar la actividad de la fosfodiesterasa, lo que a su vez conduce a una disminución en la concentración de AMPc en la célula y, en consecuencia, a la formación. de una forma activa de lipasa.
Sin duda, otras hormonas, en particular la tiroxina y las hormonas sexuales, también influyen en el metabolismo de los lípidos. Por ejemplo, se sabe que la extirpación de las gónadas (castración) provoca un depósito excesivo de grasa en los animales. Sin embargo, la información que tenemos todavía no nos da ninguna razón para hablar con confianza sobre el mecanismo específico de su acción sobre el metabolismo de los lípidos.
Las hormonas tiroideas tiroxina (T3) mejoran la síntesis de proteínas; Las altas concentraciones de T3, por el contrario, inhiben la síntesis de proteínas; La hormona del crecimiento, la insulina, la testosterona y los estrógenos aumentan la degradación de las proteínas, especialmente en los tejidos musculares y linfoides, pero estimulan la síntesis de proteínas en el hígado.
La regulación del metabolismo agua-sal se produce a través de una vía neurohormonal. Cuando cambia la concentración osmótica de la sangre, se excitan formaciones sensibles especiales (osmorreceptores), desde cuya información se transmite al centro, el sistema nervioso, y desde allí al lóbulo posterior de la glándula pituitaria. Con un aumento en la concentración osmótica de la sangre, aumenta la liberación de hormona antidiurética, lo que reduce la excreción de agua en la orina; con exceso de agua en el cuerpo, la secreción de esta hormona disminuye y aumenta su secreción por los riñones. La constancia del volumen de líquidos corporales está garantizada por un sistema de regulación especial, cuyos receptores responden a cambios en el suministro de sangre a los grandes vasos, cavidades cardíacas, etc.; como resultado, se estimula reflexivamente la secreción de hormonas, bajo cuya influencia los riñones modifican la excreción de agua y sales de sodio del cuerpo. Las hormonas más importantes para regular el metabolismo del agua son la vasopresina y los glucocorticoides, el sodio, la aldosterona y la angiotensina, el calcio, la hormona paratiroidea y la calcitonina.
Naturaleza proteína-péptido. Consta de 2 PPC conectados por enlaces disulfuro.
Sintetizado en células β de los islotes de Langerhans (páncreas). Sintetizado como precursor inactivo. Activado por proteólisis parcial.
Actúa a través de receptores de insulina específicos: puede cambiar la actividad enzimática mediante fosforilación o desfosforilación y/o inducir la transcripción y síntesis de nuevas proteínas enzimáticas.
Efecto sobre el metabolismo
Carbohidrato:
ü Influencia principal- junto con el glucagón, mantiene niveles normales de glucosa en sangre (sangre arterial - 3,5-5,5 mmol/l, sangre venosa - 6,5).
ü Activa las enzimas reguladoras de la síntesis de glucógeno (glucógeno sintasa), glucólisis (glucoquinasa, FFK, piruvato quinasa), PPP (glucosa-6P deshidrogenasa).
Lípido:
ü Estimula la deposición de grasas (aumenta la síntesis de LP-lipasa)
ü Estimula la síntesis de grasas en el hígado y el tejido adiposo.
ü Favorece la síntesis de grasas a partir de carbohidratos en el tejido adiposo (activa GLUT-4)
ü Activa la síntesis de ácidos grasos (acetil-CoA carboxilasa)
ü Activa la síntesis de colesterol (HMG reductasa).
Proteína:
ü Estimula la síntesis de proteínas (efecto anabólico)
ü Aumenta el transporte de aminoácidos al interior de las células.
ü Fortalece la síntesis de ADN y ARN.
Estimula la síntesis de glucosa.
Con la edad, la concentración de Ca 2+ disminuye y la secreción de insulina se altera.
En la sangre, la vida media es de 3 a 5 minutos.
Después de su acción, se destruye en el hígado bajo la acción de la insulinasa (degrada las cadenas de insulina).
Con falta de insulina, se produce diabetes mellitus.
Diabetes - una enfermedad asociada con una falta parcial o total de insulina.
| Diabetes mellitus tipo 1 | Diabetes mellitus tipo 2 |
| IDDM (diabetes mellitus insulinodependiente) Ausencia total de síntesis y secreción de insulina en las células pancreáticas. Causas: ·Daño celular autoinmune (producción de anticuerpos contra las células glandulares) ·Muerte celular como consecuencia de infecciones virales (viruela, rubéola, sarampión). Representa entre el 10 y el 30% de todos los pacientes con diabetes. Se manifiesta principalmente en niños y adolescentes. Se desarrolla rápidamente. | NIDDM (diabetes mellitus no insulinodependiente) Interrupción parcial de la síntesis. y secreción de insulina(a veces la hormona se produce en cantidades normales) Causas: · Activación alterada · Transmisión de señales alterada de la insulina a las células (deterioro del receptor) · Falta de síntesis de GLUT-4 · Predisposición genética · Obesidad · Mala alimentación (muchos carbohidratos) · Estilo de vida sedentario · Situaciones de estrés de larga duración (la adrenalina inhibe la síntesis de insulina). Se desarrolla lentamente. |
Manifestaciones bioquímicas diabetes mellitus
1) Hiperglucemia: se altera el consumo de glucosa por parte de los tejidos dependientes de insulina (grasa, músculos). Incluso con altas concentraciones de glucosa, estos tejidos se encuentran en un estado de falta de energía.
2) Glucosuria: con una concentración sanguínea >8,9 mmol/l, la glucosa aparece en la orina como componente patológico.
3) Cetonemia: la glucosa no ingresa a los tejidos dependientes de insulina, luego se activa la β-oxidación en ellos (los ácidos grasos se convierten en la principal fuente de energía). En consecuencia, se forma una gran cantidad de acetil-CoA, que no tiene tiempo de utilizarse en el ciclo del TCA y se destina a la síntesis de cuerpos cetónicos (acetona, acetoacetato, β-hidroxibutirato).
4) Cetonuria: aparición de cuerpos cetónicos en la orina.
5) Azotemia: con falta de insulina, aumenta el catabolismo de proteínas y aminoácidos (desaminación), se forma una gran cantidad de NH 3.
6) Azoturia: la urea se forma a partir de amoníaco, del cual una mayor parte se excreta con la orina.
7) Poliuria: la excreción de glucosa en la orina conduce a un aumento de la excreción de agua (en la diabetes mellitus: 5-6 l/día).
8) Polidepsia: aumento de la sed.
Complicaciones de la diabetes:
· Tarde
R: Las complicaciones agudas se manifiestan en forma de coma (trastornos metabólicos, pérdida del conocimiento).
Tipos de coma según acidosis Y deshidración tejidos:
I - coma cetoacidótico - aumento de la síntesis de cuerpos cetónicos y acidosis;
II - coma acidótico láctico - trastornos circulatorios, disminución de la función de la hemoglobina, que causa hipoxia. En consecuencia, el catabolismo de la glucosa se desplaza hacia la glucólisis "anaeróbica" para producir lactato. Se forma mucho ácido láctico, se produce acidosis;
III - coma hiperosmolar: debido a la hiperglucemia, la presión osmótica de la sangre aumenta y el agua se transfiere de las células al lecho vascular y se produce deshidratación. Como resultado, se altera el metabolismo del agua y los electrolitos. En consecuencia, se produce una disminución del flujo sanguíneo periférico (cerebro y riñones) e hipoxia.
B: Complicaciones tardías:
la razón principal es la hiperglucemia.
Como resultado, se produce una glicosilación no enzimática (espontánea) de proteínas y su función se ve afectada. Así surgen diversas “patías” (angio-, neuro-, neuro-, retino-).
Por ejemplo, como resultado de la glicosilación de la hemoglobina, se forma hemoglobina glicosilada (“glicada”): HbA 1 c.
La concentración normal de HbA 1 c es del 5%. Para diabetes mellitus: hasta un 50%.
Su afinidad por el oxígeno disminuye → hipoxia.
En el cristalino, la glucosa se une a la cristalina, lo que aumenta la agregación de moléculas. En consecuencia, se produce una opacidad del cristalino, lo que da lugar a cataratas.
En la diabetes mellitus, la síntesis de colágeno se altera: debido a la glicosilación, se altera la función de las membranas basales (por ejemplo, los vasos sanguíneos), por lo tanto, se altera la permeabilidad vascular y el flujo sanguíneo (en las extremidades inferiores). Esto conduce al síndrome del pie diabético y a la gangrena.
La adición de glucosa a las apoproteínas B100 de las LDL cambia su estructura; son capturadas por los macrófagos como extrañas y penetran en el endotelio vascular dañado, aumentando el riesgo de aterosclerosis.
Tratamiento de la diabetes mellitus:
· dietoterapia,
terapia con insulina (inyecciones de insulina porcina, que se diferencia de la insulina humana en un aminoácido),
· tomando medicamentos para reducir la glucosa:
o derivados de sulfonilurea: estimulan la síntesis de insulina en el páncreas (maninilo),
o biguanidas: ralentizan la absorción de glucosa en el intestino, mejoran la absorción de glucosa en los tejidos (activan GLUT-4).
glucagón
Consta de 39 residuos de aminoácidos.
Sintetizado en células α de los islotes de Langerhans (páncreas). Actúa a través de receptores de AMPc en la superficie de la membrana.
Factor hiperglucémico (aumenta los niveles de glucosa en sangre).
Efecto sobre el metabolismo:
Carbohidrato:
estimula la descomposición del glucógeno (glucógeno fosforilasa),
· estimula la gluconeogénesis (fructosa-1,6-bisfosfatasa);
Lípido: potencia la movilización de grasas del tejido adiposo (activa la lipasa TAG por fosforilación),
· mejora la β-oxidación de ácidos grasos (CAT-I),
· induce la síntesis de cuerpos cetónicos en las mitocondrias.
Adrenalina
Derivado de tirosina. Catecolamina.
Se sintetiza en la médula suprarrenal, síntesis y secreción bajo la influencia del sistema nervioso central.
Actúa a través de AMPc, cuyos receptores se encuentran en la superficie de la membrana (α y β adrenérgicos).
Hormona del estrés.
Aumenta la concentración de glucosa en la sangre, porque Activa la glucógeno fosforilasa en el hígado.
EN situaciones de emergencia Activa la movilización de glucógeno en el tejido muscular con la formación de glucosa para los músculos.
Inhibe la secreción de insulina.
Cortisol
Sintetizado a partir del colesterol por hidroxilación mediante pregnenolona y progesterona. Sintetizado en la corteza suprarrenal.
Receptores en el citoplasma.
Efecto sobre el metabolismo:
· Estimula la gluconeogénesis (PVK-carboxilasa, PEP-carboxiciquinasa). En concentraciones elevadas, aumenta la descomposición del glucógeno, lo que conduce a un aumento de los niveles de glucosa en sangre.
· Inhibe la síntesis de grasas en las extremidades, estimula la lipólisis, la síntesis de grasas en otras partes del cuerpo.
· En los tejidos periféricos (músculos) inhibe la biosíntesis de proteínas, estimula su catabolismo a aminoácidos (para la gluconeogénesis). En el hígado estimula la síntesis de proteínas de la enzima gluconeogénesis.
Provoca involución del tejido linfoide, muerte de los linfocitos.
Los derivados del cortisol tienen una función antiinflamatoria (inhiben la fosfolipasa A2, lo que conduce a una disminución en el nivel de prostaglandinas, mediadores de la inflamación).
Hipercorticismo.
· aumento de la secreción de ACTH (debido a un tumor) - enfermedad de Itsenko-Cushing;
· tumor de las glándulas suprarrenales - Síndrome de Itsenko-Cushing.
Como resultado de la activación de la gluconeogénesis, la descomposición del glucógeno y aumenta la concentración de glucosa en la sangre. Se produce diabetes esteroidea (miembros delgados, barriga grande, cara en forma de luna).
Hormonas tiroideas
T 3 y T 4 se producen en los folículos de la glándula tiroides a partir del aminoácido tirosina.
Los receptores para ellos se encuentran en el núcleo, tal vez en el citoplasma.
La síntesis depende del suministro de yodo con los alimentos y el agua. Para mantener una síntesis normal, se necesitan alrededor de 150 mcg de yodo al día (mujeres embarazadas: 200 mcg).
Mecanismo de síntesis
1. La tiroglobulina se sintetiza en las células del folículo (contiene 115 residuos de tirosina).
2. Luego ingresa a la cavidad del folículo.
3. Allí se incorpora yodo ionizado (I - → I +) bajo la acción de la peroxidasa tiroidea en la tercera o tercera y quinta posición del anillo de tirosina. Se forman moniodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT).
4. Luego se condensan:
MIT + DIT = T 3 (triyodotirosina)
DIT + DIT = T 4 (tetrayodotirosina)
T 3 y T 4 en la tiroglobulina no tienen actividad y pueden estar presentes en los folículos hasta que aparece el estímulo. Estímulo - TSH.
5. Bajo la influencia de la TSH, se activan enzimas (proteasas) que escinden T 3 y T 4 de la tiroglobulina.
6. T 3 y T 4 ingresan a la sangre. Allí se unen a proteínas portadoras:
Globulina fijadora de tiroxina (principal)
· prealbúmina fijadora de tiroxina.
T 3 tiene la mayor actividad, porque su afinidad por los receptores es 10 veces mayor que la de la T4.
Acción T 3, T 4
1) Actúa sobre las células:
§ aumenta el metabolismo energético (excepto las gónadas y las células cerebrales)
§ aumenta el consumo de oxígeno por las células.
§ estimula la síntesis de componentes del CPE
§ aumenta el número de mitocondrias
§ en altas concentraciones: un desacoplador de la fosforilación oxidativa.
2) Aumenta el metabolismo basal.
Con la falta de hormonas tiroideas, el cretinismo ocurre en los recién nacidos y el hipotiroidismo y el mixedema (mucoedema) en los adultos, porque La síntesis de GAG aumenta y ácido hialurónico que retienen agua.
También puede experimentar: Tiroiditis autoinmune. Bocio endémico. La enfermedad de Graves.
TEMA 10
HÍGADO
La glándula más grande. Realiza muchas funciones:
ü mantener concentraciones normales de glucosa en sangre debido a la síntesis y degradación del glucógeno y la gluconeogénesis
ü protector - síntesis de factores de coagulación sanguínea (I, II, V, VII, IX, X)
ü afecta el metabolismo de los lípidos: síntesis de ácidos biliares, cuerpos cetónicos, HDL, fosfolípidos, 85% colesterol
ü afecta el metabolismo de las proteínas: ciclo de la ornitina, neutralización de aminas biogénicas
ü participa en el metabolismo hormonal
ü realiza una función desintoxicante (neutralización).
Están sujetos a neutralización:
xenobióticos
sustancias tóxicas endógenas.
Xenobióticos - sustancias que no desempeñan una función energética y plástica en el organismo:
· objetos vitales (transporte, industria, agricultura)
· sustancias toxicas perfumes, pinturas y barnices
· sustancias medicinales.
Neutralización puede realizarse en 2 etapas:
1 - si una sustancia es hidrófoba, en la primera etapa se vuelve hidrófila (soluble en agua)
2 - conjugación - la combinación de sustancias tóxicas hidrófilas con alguna otra → neutralización.
La neutralización puede limitarse a la primera etapa, si durante la primera etapa la sustancia tóxica se vuelve hidrófila y se neutraliza (la segunda etapa no ocurre).
La neutralización ocurre solo en la segunda etapa si la sustancia tóxica es hidrófila (solo ocurre la conjugación).
1.a etapa de neutralización: hidrofóbica → hidrofílica
Puede proceder por:
· oxidación
· recuperación
hidrólisis (escisión)
· hidroxilación - con mayor frecuencia (formación de grupos OH en una sustancia tóxica).
Está implicado el CPE microsomal. (El CPE mitocondrial es una función energética, el microsomal es una función plástica).
Los microsomas son fragmentos de RE liso.
Las siguientes enzimas pueden funcionar en el CPE microsomal:
Monooxigenasas: utilizan solo un átomo de oxígeno.
· dioxigenasas - utilizan dos átomos de oxígeno = molécula de oxígeno.
CPE monooxigenasa microsomal
El componente principal es el citocromo P450. Tiene dos centros de unión: uno para el átomo de oxígeno y el segundo para la sustancia hidrófoba.
El citocromo P450 tiene las siguientes propiedades:
· 
amplia especificidad de sustrato (neutraliza muchas sustancias tóxicas: barbitúricos, drogas, alcohol, etc.);
· inducibilidad = aumento de la síntesis al consumir sustancias tóxicas (el “efecto del rey Mitrídates”, que tomó pequeñas dosis de veneno durante toda su vida para no ser envenenado).
Para que P450 una un átomo de oxígeno y lo inserte en una sustancia hidrófoba, debe estar activado.
El P450 se activa mediante electrones, por lo que el CPE es corto.
Componentes:
NADPH+H + - coenzima de PPP
· enzima reductasa P450 dependiente de NADPH - transportador intermedio; Tiene 2 coenzimas FAD y FMN - comparten el flujo de H + y e -.
Mecanismo de eliminación
(usando el ejemplo del indol, que se forma durante la descomposición del triptófano en los intestinos).
 |
1. Dos átomos de hidrógeno (en forma de 2e - y 2H +) se mueven a la reductasa P450 dependiente de NADPH: primero a FAD, luego a FMN.
2. De allí, 2H + pasa a la reducción de un átomo de oxígeno.
3. 2e - se unen a P450, lo activan (P450*) y, junto con los protones, proceden a la reducción de H 2 O.
4. El P450 activado une un segundo átomo de oxígeno a un sitio activo y una sustancia hidrófoba al otro.
5. P450* introduce oxígeno en una sustancia hidrófoba para formar un grupo OH.
Se forma una sustancia hidrófila pero aún tóxica.
Algunas sustancias después de la etapa 1 pueden volverse aún más tóxicas (el paracetamol puede convertirse en una sustancia tóxica que afecta las células del hígado).
Etapa 2: conjugación
Tóxico hidrófilo + Otra sustancia = Pareado, no tóxico, excretado en la bilis
Están implicadas las enzimas transferasas (clase II).
| Sustancia que se combina con un tóxico. | Donante de la sustancia que se une | Enzima |
 Ácido glucurónico (derivado de la glucosa) |  UDP-glucuronato | UDP-glucuronil transferasa |
| Ácido sulfúrico | FAF  3"-fosfoadenosina-5"-fosfosulfato | Sulfotransferasa |
| glutatión | Glu-Cis-Gly (neutralización de formas tóxicas de oxígeno) | glutatión transferasa |
| Grupos acetilo | Acetil-CoA | acetil transferasa |
| Grupos metilo | SAM (amina biogénica) | Metil transferasa |
| glicina | glicina | glicina transferasa |
Mediante la adición de estas sustancias se neutralizan las sustancias tóxicas.
Por ejemplo, la etapa 2 de neutralización del indol.
 |
Neutralización de la bilirrubina.
La concentración normal de bilirrubina en sangre es de 8-20 µmol/l.
Este es un pigmento marrón rojizo que se forma durante la descomposición de la hemoglobina.
Hay bilirrubina directa e indirecta.
Hiperbilirrubinemia: un aumento en la concentración de bilirrubina puede causar:
aumento de la hemólisis de los glóbulos rojos
disfunción hepática
· violación de la salida de bilis.
El hemo es un grupo protésico de hemoglobina. Los glóbulos rojos mueren y se destruyen después de 20 días. La hemoglobina liberada se destruye (en el bazo, el hígado, la médula ósea roja).
1. Bajo la acción de la hemo oxigenasa, se destruye el enlace entre el primer y segundo anillo del hemo. Se forma el pigmento verde verdoglobina.
2. De él se escinde espontáneamente el hierro (va con la transferrina al hígado, donde se deposita y reutiliza) y la parte proteica (se descompone en aminoácidos, que se reutilizan). Se forma el pigmento amarillo biliverdina.
3. La biliverdina se reduce mediante la biliverdina reductasa (coenzima NADPH+H+ de PPP).
4. Se forma bilirrubina de color marrón rojizo. Es tóxico, insoluble, indirecto (NPBil). Entra en la sangre, se combina con la albúmina (una proteína transportadora) y viaja al hígado.
5. El hígado lo captura con la ayuda de las proteínas ligandina (L) y proteína Z (Z). Su defecto causa ictericia hereditaria: el síndrome de Gilbert (Ϯ).
6. En el hígado, la bilirrubina indirecta se conjuga con 2 moléculas de ácido glucurónico bajo la acción de la UDP-glucuroniltransferasa. Se forma bilirrubina directa, neutralizada y soluble (PrBil).
Un defecto en la UDP-glucuronil transferasa causa el síndrome de Crigler-Najjar (ictericia hereditaria Ϯ).
7. La bilirrubina neutralizada ingresa a los intestinos.
8. Bajo la influencia de las enzimas de la microflora, se convierte allí en estercobilinógeno incoloro.
9. El 95% se excreta por las heces, donde se oxida en el aire adquiriendo color marrón, y se llama estercobilina.
El 10,5% ingresa a los riñones a través de la vena hemorroidal y se excreta en la orina. Se oxida en el aire, adquiere amarillo y se llama urobilinógeno.
Neutralización de la bilirrubina.
Ictericia
Cuando la concentración de bilirrubina en sangre es superior a 30 mmol/l, puede depositarse en las mucosas y darles un color amarillo.
La ictericia se diagnostica mediante sangre, orina y heces.
Dependiendo de las causas, se produce ictericia:
1. Suprahepático = hemolítico.
La razón es un aumento de la hemólisis de los glóbulos rojos (debido a una transfusión de un grupo sanguíneo incompatible o un defecto en la enzima PPP glucosa-6P deshidrogenasa).
En consecuencia, el hígado funciona normalmente, pero no tiene tiempo para neutralizar mucho. bilirrubina indirecta. Por tanto, el cuadro diagnóstico es el siguiente:
2. hepático
La razón es daño hepático, disfunción, destrucción celular (cirrosis, hepatitis, alcoholismo crónico).
En consecuencia, la función hepática se altera y neutraliza menos la bilirrubina indirecta. Y porqué las células del hígado se destruyen y luego la bilirrubina neutralizada (directa) ingresa a la sangre.
3. subhepático
La razón es una violación de la salida de bilis (colelitiasis).
Por tanto, todo está en la sangre.
4. Ictericia fisiológica de los recién nacidos.
Puede ocurrir en las primeras 2 semanas.
· aumento de la descomposición de la hemoglobina (ya que la HbF se reemplaza por la HbA);
· falta de actividad de la enzima UDP-glucuroniltransferasa.
Qué hacer:
· introducir fenobarbital, un inductor de la síntesis de la enzima UDP-glucuroniltransferasa;
· irradiar con luz azul-verde (longitud de onda 620 nm). En tales condiciones, la bilirrubina se convierte en un fotoisómero no tóxico y se excreta.
TEMA 11
HEMOSTASIA
Hemostasia - un sistema que incluye procesos:
detener el sangrado después de una lesión vascular traumática;
· mantener la sangre en estado líquido;
· incluye componentes que ayudan a disolver los coágulos de sangre.
La hemostasia se produce en 3 etapas:
1) plaquetas = hemostasia primaria (3-5 min): estrechamiento de los vasos sanguíneos, que termina con la formación de un coágulo de sangre blanco;
2) hemocoagulación = hemostasia secundaria (10-30 min). Incluye 3 etapas:
a) procoagulante: activación de la protromboquinasa y conversión de protrombina en trombina;
b) coagulación: la formación de un coágulo de fibrina suelto;
c) retracción: formación de un denso trombo de fibrina rojo.
3) fibrinólisis: disolución del trombo de fibrina roja para restablecer la microcirculación en el vaso.
Existe un sistema sanguíneo anticoagulante cuyo objetivo es limitar la propagación de un coágulo de sangre al lugar del daño vascular.
1. Hemostasia primaria
Sólo las plaquetas son capaces de adherirse y agregarse.
Adhesión- pegado a los bordes de la herida. Agregación- apiñándose alrededor de la herida.
Las plaquetas deben estar activadas.
Activación plaquetaria es:
· cambiar su forma de laminar a estrellada;
· la aparición en las membranas de áreas trombogénicas (fosfolípidos de membrana cargados negativamente), en las que se producirá la coagulación de la sangre.
Normalmente, la sangre no coagula, porque... las plaquetas tienen forma de placa en lugar de estrelladas y no son capaces de agregarse.
Los vasos sanguíneos producen prostaciclinas (derivados del ácido araquidónico), que inhiben la agregación plaquetaria y la constricción de los vasos sanguíneos.
Para la activación, existen inductores de activación primarios y secundarios:
1) Primaria -
factor von Willebrand
colágeno
· trombina;
2) Secundario: producido bajo la influencia de la trombina (el principal inductor de activación).
Mecanismo de activación plaquetaria.
1. Cuando los vasos sanguíneos son dañados por las plaquetas y el endotelio, factor von Willebrand(vWF), que interactúa con los receptores plaquetarios y el colágeno de los vasos dañados, forma puentes entre ellos y promueve la adhesión (pegado a los bordes de la herida).
Bajo la influencia del factor von Willebrand, se activa la fosfolipasa C (PLS) en las plaquetas, lo que estimula la formación de IP 3, que estimula la excreción de Ca 2+ de las reservas intracelulares. Ca 2+ se une a la calmodulina y este complejo activa la mioquinasa que, por fosforilación, activa la proteína contráctil trombostenina. Se contrae y cambia la forma de las plaquetas de laminar a estrellada, lo que facilita su adhesión entre sí, es decir. agregación.
colágeno(aparece cuando los vasos sanguíneos están dañados) interactúa con los receptores plaquetarios, activa la fosfolipasa A2, que escinde el ácido araquidónico (20:4) de los fosfolípidos de membrana. Bajo la influencia de la ciclooxigenasa (COX), se convierte en tromboxanos, que provocan vasoconstricción y agregación plaquetaria (la agregación aún es reversible, porque al presionar los bordes de la herida se restablece el sangrado).
2. La agregación irreversible se produce bajo la influencia de la trombina, que libera calcio del depósito a través de IP3. El calcio activa la proteína quinasa C (PkC), que activa la proteína contráctil pleckstrina mediante fosforilación. Es capaz de contraer gránulos secretores y liberar de ellos inductores secundarios de activación plaquetaria. Bajo su influencia, se produce vasoconstricción y agregación irreversible con la formación de un trombo plaquetario blanco. El sangrado se detiene.
Inductores secundarios de la activación plaquetaria:
· ADP, Ca2+ - mejora la agregación,
tromboglobulina: reduce la síntesis de heparina y prostaciclinas,
Serotonina: contrae los vasos sanguíneos,
Fibronectina: une las plaquetas al colágeno de los vasos,
trombospondina - agregación,
· Factor von Willebrand - agregación y adhesión.
Además, cuando se activan las plaquetas, aparecen fosfolípidos de membrana cargados negativamente en su superficie: el factor número 3. Estas áreas son trombogénicas, porque se producirá coagulación de la sangre en ellos.
Si el diámetro del vaso sanguíneo es inferior a 100 micrones, la coagulación sanguínea finaliza con la hemostasia plaquetaria.
La acción de los fármacos que "adelgazan" la sangre se basa en la inhibición de la hemostasia primaria (tromboasis, aspirina - inhibe la COX → se inhibe la agregación → se reduce la formación de trombos).
El efecto contrario son los apósitos hemostáticos de colágeno, que aumentan la agregación, el estrechamiento de los vasos sanguíneos y, por tanto, detienen el sangrado más rápidamente.
Si se daña un vaso más grande, ocurre la etapa 2: hemocoagulación.
La tromboquinasa se activa, convirtiendo la protrombina en trombina. Este es un mecanismo en cascada, como resultado del cual se amplifica la señal.
ellos toman parte en ello 13 factores de coagulación sanguínea. Están en forma inactiva, pero cuando los vasos sanguíneos están dañados se activan mediante proteólisis parcial y a su número se les suma "a": activados.
|
Las enzimas son los factores II, VII, IX, X, XI, XII.
Todas las reacciones posteriores que involucran factores de coagulación sanguínea continúan. en membranas plaquetarias o células endoteliales de vasos dañados.
Complejos de membrana Incluye 4 componentes (en ellos se produce la coagulación de la sangre):
1. los propios fosfolípidos de membrana cargados negativamente;
2. Ca 2+: a través de él, las enzimas se unirán a los fosfolípidos de membrana;
3. enzima (factores VII, IX, X, XI, XII): activada por proteólisis parcial, se une a las membranas a través de iones de calcio con sus grupos carboxilo cargados negativamente;
Todas las enzimas tienen una carga negativa adicional (grupo carboxilo) en el ácido glutámico. Los ácidos γ-carboxiglutámicos (GCGA) se forman en el hígado con la participación de la vitamina K. Las antivitaminas K (dicoumarol y warfarina) previenen la carboxilación del ácido glutámico y, en consecuencia, la coagulación sanguínea.
Carboxilación del ácido glutámico.
Como resultado, se activan los complejos de membrana.
4. Proteína activadora: mejora la acción de la enzima entre 500 y 1000 veces.
2a - Etapa procoagulante
En la primera etapa, es necesario activar la tromboquinasa. Esta reacción ocurre en las membranas de las plaquetas.
Activación de tromboquinasa
La tromboquinasa es un complejo de factores:
3. enzima (factor Xa);
4. proteína activadora (factor Va).
La activación se produce de dos formas:
1 - procoagulante (externo) - 5-10 segundos; iniciador - factor III (tejido);
2 - contacto (interno) - 10-12 min; Se activa cuando el factor XII entra en contacto con el colágeno de un vaso dañado. Menos común. Ocurre cerca de la inflamación en paredes anormales (con aterosclerosis).
1- Vía externa - cascada (aumenta la producción de trombina).
El primer complejo iniciador de membrana aparece en las membranas de las células endoteliales vasculares dañadas:
1. 
fosfolípidos de membrana cargados negativamente;
3. enzima (factor VII);
4. proteína activadora (factor III).
El factor III activa muy rápidamente el factor VII.
VIIa inicia la formación del complejo de membrana tenasa.
Complejo de membrana tenasa:
1. fosfolípidos de membrana cargados negativamente;
3. enzima (factor IX);
4. proteína activadora (factor VIII).
En este complejo, el factor IXa activa la trombocasa (factor X).
El factor X cataliza la transformación. pequeño la cantidad de protrombina a trombina.
La trombina, según el principio de retroalimentación negativa, provoca la activación de los factores V, VII, VIII en los complejos anteriores, lo que contribuye a un aumento en cascada de la activación de la tromboquinasa.
Como resultado, bajo la influencia del factor X, se forma una gran cantidad de trombina.
2 - Camino interno.
El factor XII, al entrar en contacto con el colágeno, se activa y se forma un complejo de membrana que, junto con la ICH, es capaz de convertir la precalicreína en calicreína. La calicreína activa el factor XII según el principio de retroalimentación negativa.
Esquema general de la etapa procoagulante:
Como resultado, la protrombina se activa mediante proteólisis parcial y se convierte en trombina:
2b - Coagulación
Conversión de fibrinógeno en fibrina por la trombina.
El fibrinógeno consta de 6 ppt (2A, 2B y 2γ).
 |
La escisión de A y B cargados negativamente promueve la formación de monómero de fibrina, un cambio en su conformación y la apertura de sitios de interacción con otros monómeros.
Como resultado de su agregación se forma un polímero de fibrina.
El coágulo de fibrina está suelto; su estructura contiene suero y plaquetas.
Bajo la influencia del factor XIII, se forman enlaces covalentes entre monómeros individuales.
2c - Retracción
Bajo la acción de la proteína contráctil trombostenina, el polímero de fibrina se contrae y el suero se expulsa. Se forma un trombo de fibrina rojo. que tensa los bordes de la herida, facilitando su cicatrización con tejido conectivo.
3. Fibrinólisis
Destrucción del trombo de fibrina roja.
Cuando se forma un coágulo de sangre, el plasminógeno se sintetiza en el hígado, que se adhiere al coágulo de sangre junto con sus activadores.
Activadores del plasminógeno:
· TPA (principal) - activador del plasminógeno tisular - sintetizado por el endotelio;
· uroquinasa: sintetizada en la orina, así como en los tejidos por fibroblastos y macrófagos;
· la estreptoquinasa es una enzima de los estreptococos.
Bajo la influencia de la plasmina (plasminógeno activado), los hilos de fibrina se descomponen en pequeños trozos (ppt) que ingresan a la sangre. Como resultado, el coágulo se disuelve.
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Los principales recursos energéticos de un organismo vivo, los carbohidratos y las grasas, tienen un alto suministro de energía potencial, que se extrae fácilmente de ellos en las células mediante transformaciones catabólicas enzimáticas. La energía liberada durante la oxidación biológica de los productos del metabolismo de los carbohidratos y las grasas, así como la glucólisis, se convierte en gran medida en energía química de los enlaces fosfato del ATP sintetizado.
La energía química de los enlaces macroérgicos acumulada en el ATP, a su vez, se gasta en varios tipos de trabajo celular: la creación y mantenimiento de gradientes electroquímicos, la contracción muscular, los procesos secretores y algunos de transporte, la biosíntesis de proteínas, ácidos grasos, etc. Además de la función de "combustible", los carbohidratos y las grasas, junto con las proteínas, desempeñan el papel de importantes proveedores de materiales plásticos y de construcción incluidos en las estructuras principales de la célula: ácidos nucleicos, proteínas simples, glicoproteínas, varios lípidos, etc.
El ATP sintetizado debido a la descomposición de carbohidratos y grasas no solo proporciona a las células la energía necesaria para el trabajo, sino que también es una fuente de formación de AMPc y también participa en la regulación de la actividad de muchas enzimas y el estado de las proteínas estructurales. asegurando su fosforilación.
Los sustratos de carbohidratos y lípidos utilizados directamente por las células son los monosacáridos (principalmente glucosa) y los ácidos grasos no esterificados (NEFA), así como los cuerpos cetónicos en algunos tejidos. Sus fuentes son los productos alimenticios absorbidos por el intestino, depositados en los órganos en forma de glucógeno carbohidrato y lípidos en forma de grasas neutras, así como precursores no carbohidratos, principalmente aminoácidos y glicerol, que forman carbohidratos (gluconeogénesis).
Los órganos de almacenamiento en los vertebrados incluyen el hígado y el tejido adiposo (adipótico), y los órganos de gluconeogénesis incluyen el hígado y los riñones. En los insectos, el órgano de almacenamiento es el cuerpo graso. Además, algunas reservas u otros productos almacenados o producidos en una célula en funcionamiento pueden ser fuentes de glucosa y NEFA. Las diferentes vías y etapas del metabolismo de los carbohidratos y las grasas están interconectadas por numerosas influencias mutuas. La dirección y la intensidad de estos procesos metabólicos dependen de una serie de factores externos e internos. Estos incluyen, en particular, la cantidad y calidad de los alimentos consumidos y los ritmos de su entrada en el organismo, el nivel de actividad muscular y nerviosa, etc.
El organismo animal se adapta a la naturaleza del régimen nutricional, a la carga nerviosa o muscular con la ayuda de un complejo conjunto de mecanismos de coordinación. Por lo tanto, el control del curso de diversas reacciones del metabolismo de carbohidratos y lípidos se lleva a cabo a nivel celular mediante las concentraciones de los sustratos y enzimas correspondientes, así como el grado de acumulación de los productos de una reacción particular. Estos mecanismos de control pertenecen a los mecanismos de autorregulación y se implementan tanto en organismos unicelulares como multicelulares.
En este último caso, la regulación de la utilización de carbohidratos y grasas puede ocurrir a nivel de interacciones intercelulares. En particular, ambos tipos de metabolismo se controlan recíprocamente: los NEFA en los músculos inhiben la degradación de la glucosa, mientras que los productos de degradación de la glucosa en el tejido adiposo inhiben la formación de NEFA. En los animales más altamente organizados aparece un mecanismo intercelular especial para regular el metabolismo intersticial, determinado por la aparición en el proceso de evolución del sistema endocrino, que es de suma importancia en el control de los procesos metabólicos de todo el organismo.
Entre las hormonas implicadas en la regulación del metabolismo de grasas y carbohidratos en los vertebrados, el lugar central lo ocupan las siguientes: hormonas del tracto gastrointestinal, que controlan la digestión de los alimentos y la absorción de productos digestivos en la sangre; la insulina y el glucagón son reguladores específicos del metabolismo intersticial de carbohidratos y lípidos; Los factores de adaptación inespecífica son las STH y las “somatomedinas” funcionalmente relacionadas y el SIF, los glucocorticoides, la ACTH y la adrenalina. Cabe señalar que muchas de estas hormonas también participan directamente en la regulación del metabolismo de las proteínas (consulte el Capítulo 9). La tasa de secreción de estas hormonas y la implementación de sus efectos en los tejidos están interrelacionadas.
No podemos detenernos específicamente en el funcionamiento de los factores hormonales del tracto gastrointestinal secretados durante la fase neurohumoral de la secreción de jugo. Sus efectos principales se conocen bien por el curso de fisiología general del hombre y de los animales y, además, ya se han mencionado detalladamente en el capítulo. 3. Detengámonos con más detalle en la regulación endocrina del metabolismo intersticial de los carbohidratos y las grasas.
Hormonas y regulación del metabolismo de los carbohidratos intersticiales. Un indicador integral del equilibrio del metabolismo de los carbohidratos en el cuerpo de los vertebrados es la concentración de glucosa en la sangre. Este indicador es estable y es de aproximadamente 100 mg% (5 mmol/l) en mamíferos. Sus desviaciones normales no suelen superar el ±30%. El nivel de glucosa en sangre depende, por un lado, de la entrada de monosacárido a la sangre principalmente desde los intestinos, el hígado y los riñones y, por otro lado, de su salida a los tejidos de trabajo y de almacenamiento (Fig. 95). .
Arroz. 95. Formas de mantener un equilibrio dinámico de glucosa en la sangre.
Las membranas de las células musculares y adilosas tienen una “barrera” al transporte de glucosa; Gl-6-ph - glucosa-6-fosfato
La entrada de glucosa desde el hígado y los riñones está determinada por la relación entre las actividades de las reacciones de glucógeno fosforilasa y glucógeno sintetasa en el hígado, la relación entre la intensidad de la descomposición de la glucosa y la intensidad de la gluconeogénesis en el hígado y parcialmente en el riñón. La entrada de glucosa a la sangre se correlaciona directamente con los niveles de la reacción de la fosforilasa y los procesos de gluconeogénesis.
La salida de glucosa de la sangre a los tejidos depende directamente de la velocidad de su transporte a las células musculares, adiposas y linfoides, cuyas membranas crean una barrera para la penetración de la glucosa en ellas (recuerde que las membranas del hígado, el cerebro y las células renales son fácilmente permeables a los monosacáridos); utilización metabólica de la glucosa, que a su vez depende de la permeabilidad de las membranas a ella y de la actividad de enzimas clave para su degradación; conversión de glucosa en glucógeno en las células del hígado (Levin et al., 1955; Newsholme y Randle, 1964; Foa, 1972).
Todos estos procesos asociados con el transporte y metabolismo de la glucosa están directamente controlados por un complejo de factores hormonales.
Los reguladores hormonales del metabolismo de los carbohidratos se pueden dividir en dos tipos según su efecto sobre la dirección general del metabolismo y el nivel de glucemia. El primer tipo de hormonas estimula la utilización de la glucosa por los tejidos y su almacenamiento en forma de glucógeno, pero inhibe la gluconeogénesis y, por tanto, provoca una disminución de la concentración de glucosa en sangre.
La hormona de este tipo de acción es la insulina. El segundo tipo de hormonas estimula la descomposición del glucógeno y la gluconeogénesis y, por tanto, provoca un aumento de los niveles de glucosa en sangre. Las hormonas de este tipo incluyen el glucagón (así como la secretina y VIP) y la adrenalina. Las hormonas del tercer tipo estimulan la gluconeogénesis en el hígado, inhiben la utilización de glucosa por varias células y, aunque potencian la formación de glucógeno por los hepatocitos, como resultado del predominio de los dos primeros efectos, por regla general, también aumentan. el nivel de glucosa en la sangre. Las hormonas de este tipo incluyen glucocorticoides y hormona del crecimiento, "somatomedinas". Al mismo tiempo, al tener un efecto unidireccional sobre los procesos de gluconeogénesis, síntesis de glucógeno y glucólisis, los glucocorticoides y la hormona del crecimiento, las "somatomedinas", tienen diferentes efectos sobre la permeabilidad de las membranas de las células musculares y del tejido adiposo a la glucosa.
En cuanto a la dirección de acción sobre la concentración de glucosa en sangre, la insulina es una hormona hipoglucemiante (hormona del “descanso y la saturación”), mientras que las hormonas del segundo y tercer tipo son hiperglucémicas (hormonas del “estrés y el hambre”). (Figura 96).
Figura 96. Regulación hormonal de la homeostasis de los carbohidratos:
Las flechas continuas indican estimulación del efecto, las flechas punteadas indican inhibición.
La insulina puede considerarse una hormona para la absorción y almacenamiento de carbohidratos. Una de las razones del aumento de la utilización de glucosa en los tejidos es la estimulación de la glucólisis. Se lleva a cabo, posiblemente, al nivel de activación de las enzimas clave de la glucólisis, la hexoquinasa, especialmente una de sus cuatro isoformas conocidas: la hexoquinasa II y la glucoquinasa (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Aparentemente, la aceleración de la vía de las pentosas fosfato en la etapa de la reacción de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa también juega un cierto papel en la estimulación del catabolismo de la glucosa por la insulina (Leites y Lapteva, 1967). Se cree que al estimular la absorción de glucosa por el hígado durante la hiperglucemia dietética bajo la influencia de la insulina, el papel más importante lo desempeña la inducción hormonal de la enzima hepática específica glucoquinasa, que fosforila selectivamente la glucosa en altas concentraciones.
La razón principal para estimular la utilización de glucosa por parte de las células musculares y grasas es principalmente un aumento selectivo en la permeabilidad de las membranas celulares al monosacárido (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). De esta forma se consigue un aumento de la concentración de sustratos para la reacción de la hexoquinasa y la vía de las pentosas fosfato.
El aumento de la glucólisis bajo la influencia de la insulina en los músculos esqueléticos y el miocardio juega un papel importante en la acumulación de ATP y garantiza el funcionamiento de las células musculares. En el hígado, el aumento de la glucólisis aparentemente es importante no tanto para aumentar la inclusión de piruvato en el sistema respiratorio de los tejidos, sino para la acumulación de acetil-CoA y malonil-CoA como precursores para la formación de ácidos grasos polihídricos y, por tanto, de triglicéridos ( Newsholme, Inicio, 1973).
El glicerofosfato formado durante la glucólisis también participa en la síntesis de grasas neutras. Además, en el hígado, y especialmente en el tejido adiposo, para aumentar el nivel de lipogénesis a partir de la glucosa, la estimulación hormonal de la reacción de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa juega un papel importante, lo que conduce a la formación de NADPH, un cofactor reductor necesario para la biosíntesis de ácidos grasos y glicerofosfato. Además, en los mamíferos, sólo entre el 3 y el 5% de la glucosa absorbida se convierte en glucógeno hepático y más del 30% se acumula en forma de grasa y se deposita en los órganos de almacenamiento.
Por tanto, la principal dirección de acción de la insulina sobre la glucólisis y la vía de las pentosas fosfato en el hígado y especialmente en el tejido adiposo es asegurar la formación de triglicéridos. En los mamíferos y las aves en los adipocitos y en los vertebrados inferiores en los hepatocitos, la glucosa es una de las principales fuentes de triglicéridos almacenados. En estos casos, el significado fisiológico de la estimulación hormonal de la utilización de carbohidratos se reduce en gran medida a la estimulación de la deposición de lípidos. Al mismo tiempo, la insulina afecta directamente la síntesis de glucógeno, la forma almacenada de carbohidratos, no solo en el hígado, sino también en los músculos, los riñones y, posiblemente, en el tejido adiposo.
La hormona tiene un efecto estimulante sobre la formación de glucógeno, aumentando la actividad de la glucógeno sintetasa (transición de la forma D inactiva a forma I activa) e inhibir la glucógeno fosforilasa (transición de la forma 6 de baja actividad a la forma l) y, por lo tanto, inhibir la glucogenólisis en las células (Fig. 97). Ambos efectos de la insulina sobre estas enzimas en el hígado están mediados, aparentemente, por la activación de la proteinasa de membrana, la acumulación de glicopéptidos y la activación de la fosfodiesterasa AMPc.
Figura 97. Las principales etapas de la glucólisis, gluconeogénesis y síntesis de glucógeno (según Ilyin, 1965 con modificaciones)
Otra dirección importante de la acción de la insulina sobre el metabolismo de los carbohidratos es la inhibición de los procesos de gluconeogénesis en el hígado (Krebs, 1964; Ilyin, 1965; Ixton et al., 1971). La inhibición de la gluconeogénesis por parte de la hormona se produce al nivel de reducción de la síntesis de las enzimas clave fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y fructosa-16-bifosfatasa. Estos efectos también están mediados por un aumento en la tasa de formación de glicopéptidos, mediadores hormonales (Fig. 98).
La glucosa es la principal fuente de nutrición en cualquier condición fisiológica. células nerviosas. Con un aumento en la secreción de insulina, hay un ligero aumento en el consumo de glucosa por parte del tejido nervioso, aparentemente debido a la estimulación de la glucólisis en él. Sin embargo, a altas concentraciones de la hormona en la sangre, que causan hipoglucemia, se produce una falta de carbohidratos en el cerebro y una inhibición de sus funciones.
Después de la administración de dosis muy grandes de insulina, una inhibición profunda de los centros cerebrales puede provocar primero el desarrollo de convulsiones, luego la pérdida del conocimiento y una caída de la presión arterial. Esta condición, que ocurre cuando la concentración de glucosa en sangre es inferior al 45-50 mg%, se llama shock insulínico (hipoglucémico). La respuesta convulsiva y de shock a la insulina se utiliza para la estandarización biológica de las preparaciones de insulina (Smith, 1950; Stewart, 1960).
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Si el indicador integral del nivel de metabolismo de los carbohidratos en el cuerpo de un animal es la concentración de glucosa en la sangre, entonces un indicador similar de la intensidad del metabolismo de las grasas es la concentración de NEFA. En reposo, su promedio es de 500 a 600 µmol/100 ml de plasma. Este parámetro depende de la relación entre las tasas de lipólisis y liposíntesis en el tejido adiposo y el hígado, por un lado, y el consumo de ácidos grasos libres como fuente de energía en los músculos y otros tejidos, por el otro.
Los carbohidratos se utilizan y movilizan en el cuerpo de manera más fácil y uniforme que los triglicéridos. Por tanto, los niveles de glucosa en sangre son más estables que las concentraciones de NEFA. Si la concentración de glucosa en sangre fluctúa ± 30%, entonces la concentración de ácidos grasos libres en algunas situaciones (ayuno, ejercicio muscular intenso, estrés severo) puede aumentar hasta un 500% (Newsholme, Start, 1973).
Un aumento tan significativo en el nivel de NEFA en la sangre se explica por el hecho de que las tasas de reacciones de lipólisis exceden considerablemente las tasas de reacciones de utilización de NEFA. Y aunque los NEFA se utilizan en algunos tejidos más lentamente que la glucosa u otros monosacáridos, son bastante accesibles para la oxidación en los tejidos funcionales y, por lo tanto, son, en varias situaciones fisiológicas, las fuentes de energía más importantes e incluso primarias para muchos tipos de células. en particular los músculos esqueléticos, cuando hay falta de glucosa.
En el miocardio, los NEFA son los principales productos combustibles en cualquier condición. A diferencia de los monosacáridos, la tasa de consumo de ácidos grasos en todos los tejidos depende de su concentración en la sangre y no depende de la permeabilidad de las membranas celulares a ellos (Eaton y Steinberg, 1961).
Los reguladores de la lipólisis y la liposíntesis son principalmente las mismas hormonas que participan en la regulación del metabolismo de los carbohidratos. Al mismo tiempo, las hormonas que estimulan la hiperglucemia también son hiperlipacidémicas, mientras que la insulina, que tiene un efecto hipoglucemiante, previene el desarrollo de hiperlipacidemia. Además, la ACTH, la lipotropina y la MSH, que tienen un efecto hiperlipacidémico, participan en cierta medida en la regulación del metabolismo de las grasas en los vertebrados (fig. 99).
Arroz. 99. Regulación multihormonal de la lipólisis y la liposíntesis:
La insulina es el único estimulador hormonal de la lipogénesis e inhibidor de la lipólisis. La estimulación de la liposíntesis por la hormona en el tejido adiposo, así como en el hígado, se produce debido a una mayor absorción y utilización de glucosa (ver arriba). La inhibición de la lipólisis aparentemente ocurre como resultado de la activación de la fosfodiesterasa cAMP por la insulina, una disminución en la concentración de nucleótidos cíclicos, una disminución en la tasa de fosforilación de la lipasa poco activa y una disminución en la concentración de la forma activa de la enzima. - lipasa a (Corbin et al., 1970). Además, la inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo bajo la influencia de la insulina se debe a la inhibición de la hidrólisis de los triglicéridos por los productos de la glucólisis potenciada por hormonas.
El glucagón, la adrenalina, la hormona del crecimiento (en los fetos también CSM), los glucocorticoides, la ACTH y hormonas relacionadas son estimuladores de la lipólisis en el tejido adiposo y el hígado. El glucagón y la adrenalina ejercen sus efectos hiperlipacidémicos activando la adenilato ciclasa y mejorando la formación de AMPc, lo que aumenta, a través de PC dependiente de AMPc, la conversión de lipasa en lipasa a activada (Rouison et al., 1971). Al parecer, la ACTH, la lipotropina y la MSH, la GH (o su fragmento lipolítico) y los glucocorticoides actúan de forma similar sobre la lipólisis, y la CSM también potencia la lipólisis, probablemente estimulando la síntesis de enzimas proteicas a nivel de transcripción y traducción (Fane, Sinerstein, 1970).
El período de latencia para aumentar el nivel de NEFA en la sangre bajo la influencia del glucagón y la adrenalina es de 10 a 20 minutos, mientras que bajo la influencia de la hormona del crecimiento y los corticosteroides es de 1 hora o más. Cabe recordar que la ACTH tiene efectos complejos sobre el metabolismo de los lípidos. Actúa sobre el tejido adiposo directamente y mediante estimulación de la producción de glucocorticoides por parte de la corteza suprarrenal, siendo, además, una prohormona de α-MSH y sractor, que estimula la secreción de insulina (Beloff-Chain et al., 1976). T3 y T4 también tienen efectos lipolíticos.
La estimulación hormonal de la lipólisis en el tejido adiposo y el hígado en condiciones de ayuno o estrés y la posterior hiperlipacidemia conducen no sólo a un aumento de la oxidación de NEFA, sino también a la inhibición de la utilización de carbohidratos en los músculos y, posiblemente, en otros tejidos. Por tanto, la glucosa se "almacena" para el cerebro, que utiliza preferentemente carbohidratos en lugar de ácidos grasos. Además, la estimulación significativa de la lipólisis en el tejido adiposo por parte de hormonas aumenta la formación de cuerpos cetónicos a partir de ácidos grasos en el hígado. Estos últimos, y principalmente los ácidos acetoacético e hidroxibutírico, pueden servir como sustratos para la respiración en el cerebro (Hawkins et al., 1971).
Otro indicador integral del metabolismo de los lípidos son las lipoproteínas (LP) de diversas densidades, que transportan colesterol y otros lípidos desde el hígado a otros tejidos y viceversa (Brown, Goldstein, 1977-1985). Los fármacos de baja densidad son aterogénicos (provocan aterosclerosis), los fármacos de alta densidad son antiaterogénicos. La biosíntesis del colesterol en el hígado y el metabolismo de diversos fármacos están regulados por la T3, los glucocorticoides y las hormonas sexuales. Al mismo tiempo, la T3 y los estrógenos previenen el desarrollo de aterosclerosis vascular.
El papel adaptativo de las hormonas que regulan el metabolismo intersticial y breve información sobre su patología endocrina.
El nivel de secreción de un complejo de hormonas que regulan el metabolismo de los carbohidratos y las grasas depende de las necesidades de recursos energéticos del cuerpo. Durante el ayuno, el estrés muscular y nervioso, así como otras formas de estrés, cuando aumenta la necesidad de utilizar carbohidratos y grasas, en un cuerpo sano hay un aumento en la tasa de secreción de aquellas hormonas que aumentan la movilización y redistribución. de formas de reserva de nutrientes y causan hiperglucemia e hiperlipacidemia (Fig. 100).
Al mismo tiempo, se inhibe la secreción de insulina (Hussey, 1963; Foa, 1964, 1972). Y, a la inversa, la ingesta de alimentos estimula principalmente la secreción de insulina, que favorece la síntesis de glucógeno en el hígado y los músculos, triglicéridos en el tejido adiposo y el hígado, así como proteínas en diversos tejidos.
Fig. 100. Participación de las hormonas en la regulación y autorregulación del metabolismo intersticial de carbohidratos y lípidos:
Las flechas sólidas indican estimulación, las flechas intermitentes indican inhibición.
Las señales que estimulan la secreción de insulina son un aumento en las concentraciones de glucosa, ácidos grasos y aminoácidos absorbidos en la sangre, así como un aumento en la secreción de hormonas gastrointestinales: secretina y pancreocimina. Al mismo tiempo, se inhibe la secreción de hormonas de "movilización". Sin embargo, la GH, presente incluso en pequeñas concentraciones en la sangre durante las etapas de ingesta de alimentos, favorece la entrada de glucosa y aminoácidos al tejido muscular y adiposo, y de adrenalina al tejido muscular. Al mismo tiempo, las bajas concentraciones de insulina durante el ayuno y el estrés, estimulan la entrada de glucosa en los músculos, facilitando así los efectos de las hormonas hiperglucémicas sobre el tejido muscular.
Una de las principales señales que modulan la secreción de insulina, glucagón, adrenalina y otras hormonas implicadas en la autorregulación adaptativa del metabolismo intersticial de los carbohidratos es, como ya se señaló, el nivel de glucosa en sangre.
Un aumento en la concentración de glucosa en sangre estimula la secreción de insulina a través de un mecanismo de retroalimentación e inhibe la secreción de glucagón y otras hormonas hiperglucémicas (Foa, 1964, 1972; Randle y Hayles, 1972). Se ha demostrado que los efectos de la glucosa sobre la actividad secretora de las células α y β del páncreas, así como de las células cromafines, son en gran medida el resultado de la interacción directa de la hexosa con receptores específicos de las membranas celulares glandulares.
Al mismo tiempo, los efectos de la glucosa sobre la secreción de otras hormonas se manifiestan a nivel del hipotálamo y/o de las partes suprayacentes del cerebro. Al igual que la glucosa, los ácidos grasos aparentemente también pueden actuar sobre el páncreas y la médula suprarrenal, pero no sobre el cerebro, proporcionando la autorregulación del metabolismo de las grasas. Junto con los factores de autorregulación de la secreción de las hormonas anteriores, estas últimas pueden verse influenciadas por muchos agentes estresantes internos y externos.
Las alteraciones profundas en el metabolismo de los carbohidratos y las grasas en humanos se asocian con graves enfermedad endocrina- diabetes. Una de las complicaciones naturales de la diabetes es el daño a los vasos grandes y pequeños, lo que crea las condiciones previas para el desarrollo de aterosclerosis y otros trastornos vasculares en los pacientes. Así, la diabetes contribuye al aumento del número de personas que padecen enfermedades cardiovasculares.
Se suponía que el desarrollo de diabetes mellitus se asocia principalmente con una deficiencia absoluta de insulina. Actualmente se cree que la patogénesis de la diabetes se basa en una violación combinada del efecto regulador de la insulina y, posiblemente, de otras hormonas en los tejidos, lo que resulta en una deficiencia absoluta o relativa de insulina en el cuerpo, combinada con una deficiencia absoluta. o exceso relativo de glucagón u otras hormonas “diabetogénicas” (Unter, 1975).
En consecuencia, un desequilibrio en la acción de las hormonas conduce al desarrollo de hiperglucemia persistente (concentración de azúcar en sangre superior a 130 mg%), glucosuria y poliuria. Los dos últimos síntomas dan el nombre a la enfermedad: diabetes mellitus o diabetes mellitus. En condiciones de carga de carbohidratos (prueba de tolerancia a la glucosa), la curva glucémica en los pacientes cambia: después de tomar 50 g de glucosa por vía oral, la hiperglucemia en los pacientes, en comparación con la norma, se prolonga con el tiempo y alcanza valores mayores.
Junto con la utilización y el almacenamiento deficientes de carbohidratos en la diabetes, surgen los correspondientes trastornos del metabolismo de las grasas: aumento de la lipólisis, inhibición de la lipogénesis, aumento del contenido de NEFA en la sangre, aumento de la oxidación en el hígado y acumulación de cuerpos cetónicos. El aumento de la formación de cuerpos cetónicos (cetosis) conduce a una disminución del pH sanguíneo: acidosis, que desempeña un papel importante en el desarrollo de la enfermedad (Renold et al., 1961).
La cetoacidosis probablemente desempeña un papel destacado en el desarrollo de lesiones vasculares (micro y macroangiopatías). Además, la cetoacidosis es la base de una de las complicaciones más graves de la diabetes: el coma diabético. Con un nivel de azúcar en sangre muy alto (800-1200 mg%) se puede desarrollar otro tipo de coma. Se produce por una pérdida importante de agua por la orina y un aumento de la presión osmótica de la sangre manteniendo su pH normal (coma hiperosmolar).
Como resultado de diversos trastornos prolongados del metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas, acompañados de alteraciones en el equilibrio agua-sal, los pacientes desarrollan una variedad de micro y macroangiopatías que causan enfermedades de la retina (retinopatía) y los riñones (nefropatía). , sistema nervioso (neuropatía), úlceras tróficas en la piel, aterosclerosis general, trastornos mentales.
Se ha establecido que la diabetes mellitus es una enfermedad polipatogenética. Inicialmente puede ser causada por: deficiencia primaria de la secreción de insulina e hipersecreción de hormonas diabetógenas (formas de diabetes sensibles a la insulina o juveniles); sensibilidad muy reducida de los tejidos diana a la insulina (formas resistentes a la insulina o "diabetes de los ancianos, obesos"). En la patogénesis de la primera forma de la enfermedad, que afecta al 15-20% de los pacientes con diabetes, un factor hereditario y la formación de autoanticuerpos contra las proteínas del aparato de los islotes pueden desempeñar un papel determinado. En el desarrollo de la segunda forma de la enfermedad (más del 80% de las personas padecen diabetes) son fundamentales la ingesta excesiva de alimentos con carbohidratos, la obesidad y el sedentarismo.
Para compensar la diabetes mellitus, se utilizan diversos preparados de insulina como terapia sustitutiva; dieta baja en carbohidratos (a veces baja en grasas) y medicamentos para reducir la glucosa drogas sinteticas- sulfonilurea y biguanida. En consecuencia, la insulina es eficaz sólo en las formas de la enfermedad sensibles a la insulina. Además, se están realizando intentos para crear un "páncreas artificial", un dispositivo electrónico-mecánico compacto cargado de insulina y glucagón que, cuando se conecta al torrente sanguíneo, puede inyectar hormonas dependiendo de la concentración de glucosa en la sangre.
Los síntomas de la diabetes mellitus también pueden ocurrir con otras enfermedades que no están relacionadas principalmente con las funciones endocrinas del páncreas o la acción de la insulina y el glucagón (diversas formas de hipercortisolismo, acromegalia).
V. B. rosa