Enerģijas homeostāze nodrošina audu enerģijas vajadzības, izmantojot dažādus substrātus. Jo Ogļhidrāti ir galvenais enerģijas avots daudziem audiem un vienīgais anaerobajiem audiem, ogļhidrātu metabolisma regulēšana ir svarīga ķermeņa enerģijas homeostāzes sastāvdaļa.
Ogļhidrātu metabolisma regulēšana tiek veikta 3 līmeņos:
centrālais.
starporgānu.
šūnu (vielmaiņas).
1. Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas centrālais līmenis
Centrālais regulēšanas līmenis tiek veikts ar neiroendokrīnās sistēmas līdzdalību un regulē glikozes homeostāzi asinīs un ogļhidrātu metabolisma intensitāti audos. Galvenie hormoni, kas uztur normālu glikozes līmeni asinīs 3,3-5,5 mmol/l, ir insulīns un glikagons. Glikozes līmeni ietekmē arī adaptācijas hormoni – adrenalīns, glikokortikoīdi un citi hormoni: vairogdziedzeris, SDH, AKTH u.c.
2. Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas starporgānu līmenis
Glikozes-laktāta cikls (Cori cikls) Glikozes-alanīna cikls
Glikozes-laktāta cikls neprasa skābekļa klātbūtni, vienmēr funkcionē, nodrošina: 1) anaerobos apstākļos (skeleta muskulatūras, sarkano asins šūnu) veidojušās laktāta utilizāciju, kas novērš laktacidozi; 2) glikozes sintēze (aknas).
Glikozes-alanīna cikls funkcijas muskuļos badošanās laikā. Ar glikozes deficītu ATP tiek sintezēts, pateicoties olbaltumvielu sadalīšanai un aminoskābju katabolismam aerobos apstākļos, savukārt glikozes-alanīna cikls nodrošina: 1) slāpekļa izvadīšanu no muskuļiem netoksiskā veidā; 2) glikozes sintēze (aknas).
3. Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas šūnu (vielmaiņas) līmenis
Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas vielmaiņas līmenis tiek veikts, piedaloties metabolītiem, un tas uztur ogļhidrātu homeostāzi šūnā. Substrātu pārpalikums stimulē to izmantošanu, un produkti kavē to veidošanos. Piemēram, glikozes pārpalikums stimulē glikoģenēzi, lipoģenēzi un aminoskābju sintēzi, bet glikozes deficīts stimulē glikoneoģenēzi. ATP deficīts stimulē glikozes katabolismu, bet pārpalikums, gluži pretēji, to kavē.
IV. Pedagoģiskā fakultāte. PFS un GNG vecuma raksturojums, nozīme.
Lekcija Nr.10 Tēma: Insulīna uzbūve un metabolisms, tā receptori, glikozes transports. Insulīna darbības mehānisms un vielmaiņas ietekme.
Aizkuņģa dziedzera hormoni
Aizkuņģa dziedzeris organismā veic divas svarīgas funkcijas: eksokrīno un endokrīno. Eksokrīno funkciju veic aizkuņģa dziedzera acinārā daļa, tā sintezē un izdala aizkuņģa dziedzera sulu. Endokrīno funkciju veic aizkuņģa dziedzera saliņu aparāta šūnas, kas izdala peptīdu hormonus, kas iesaistīti daudzu procesu regulēšanā organismā.1-2 miljoni Langerhans saliņu veido 1-2% no aizkuņģa dziedzera masas. .
Aizkuņģa dziedzera saliņu daļā ir 4 veidu šūnas, kas izdala dažādus hormonus: A- (vai α-) šūnas (25%) izdala glikagonu, B- (vai β-) šūnas (70%) - insulīnu, D - (vai δ- ) šūnas (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.
Insulīna struktūra
Insulīns ir polipeptīds, kas sastāv no divām ķēdēm. Ķēdē A ir 21 aminoskābes atlikums, ķēdē B ir 30 aminoskābju atlikumi. Insulīnā ir 3 disulfīdu tilti, 2 savieno A un B ķēdes, 1 savieno 6. un 11. atlikumus A ķēdē.
Insulīns var pastāvēt monomēra, dimēra un heksamēra formā. Insulīna heksamerisko struktūru stabilizē cinka joni, kurus saista Viņa atliekas visu 6 apakšvienību B ķēdes 10. pozīcijā.
Dažu dzīvnieku insulīniem ir būtiska līdzība pēc primārās struktūras ar cilvēka insulīnu. Liellopu insulīns atšķiras no cilvēka insulīna ar 3 aminoskābēm, savukārt cūku insulīns atšķiras tikai ar 1 aminoskābi ( ala tā vietā tre B ķēdes C galā).
Daudzās A un B ķēdes pozīcijās ir aizvietojumi, kas neietekmē hormona bioloģisko aktivitāti. Disulfīda saišu, hidrofobo aminoskābju atlikumu pozīcijās B-ķēdes C-gala reģionos un A-ķēdes C- un N-gala atlikumos aizvietojumi notiek ļoti reti, jo Šīs zonas nodrošina insulīna aktīvā centra veidošanos.
Insulīna biosintēze ietver divu neaktīvu prekursoru, preproinsulīna un proinsulīna, veidošanos, kas secīgas proteolīzes rezultātā tiek pārvērsti aktīvajā hormonā.
1. Preproinsulīns (L-B-C-A, 110 aminoskābes) tiek sintezēts uz ER ribosomām, tā biosintēze sākas ar hidrofobā signālpeptīda L veidošanos (24 aminoskābes), kas virza augšanas ķēdi ER lūmenā.
2. ER lūmenā preproinsulīns tiek pārveidots par proinsulīnu pēc signālpeptīda šķelšanas ar endopeptidāzes I palīdzību. Proinsulīnā esošie cisteīni tiek oksidēti, veidojot 3 disulfīdu tiltus, proinsulīns kļūst “komplekss” un tam ir 5% no insulīna aktivitātes.
3. “Kompleksais” proinsulīns (B-C-A, 86 aminoskābes) nonāk Golgi aparātā, kur endopeptidāzes II iedarbībā tas tiek atšķelts, veidojot insulīnu (B-A, 51 aminoskābe) un C-peptīdu (31 aminoskābe).
4. Insulīns un C-peptīds tiek iekļauti sekrēcijas granulās, kur insulīns savienojas ar cinku, veidojot dimērus un heksamērus. Sekrēcijas granulās insulīna un C-peptīda saturs ir 94%, proinsulīna, starpproduktu un cinka - 6%.
5. Nobriedušas granulas saplūst ar plazmas membrānu, un insulīns un C-peptīds nonāk ekstracelulārajā šķidrumā un pēc tam asinīs. Asinīs insulīna oligomēri sadalās. Asinīs dienā tiek izdalītas 40-50 vienības. insulīnu, tas veido 20% no tā kopējās rezerves aizkuņģa dziedzerī. Insulīna sekrēcija ir no enerģijas atkarīgs process, kas notiek, piedaloties mikrotubulārā-villozē sistēmai.
Insulīna biosintēzes shēma Langerhansa saliņu β-šūnās
ER - endoplazmatiskais tīkls. 1 - signālpeptīda veidošanās; 2 - preproinsulīna sintēze; 3 - signālpeptīda šķelšanās; 4 - proinsulīna transportēšana uz Golgi aparātu; 5 - proinsulīna pārvēršana par insulīnu un C-peptīdu un insulīna un C-peptīda iekļaušana sekrēcijas granulās; 6 - insulīna un C-peptīda sekrēcija.
Insulīna gēns atrodas 11. hromosomā. Ir identificētas trīs šī gēna mutācijas; nesējiem ir zema insulīna aktivitāte, hiperinsulinēmija un nav insulīna rezistences.
Insulīna sintēzes un sekrēcijas regulēšana
Insulīna sintēzi izraisa glikozes un insulīna sekrēcija. Nomāc taukskābju sekrēciju.
Insulīna sekrēciju stimulē: 1. glikoze (galvenais regulators), aminoskābes (īpaši leu un arg); 2. Kuņģa-zarnu trakta hormoni (β-adrenerģiskie agonisti, izmantojot cAMP): GUI , sekretīns, holecistokinīns, gastrīns, enteroglikagons; 3. ilgstoši augsta augšanas hormona, kortizola, estrogēnu, progestīnu, placentas laktogēna, TSH, AKTH koncentrācija; 4. glikagons; 5. K + vai Ca 2+ palielināšanās asinīs; 6. zāles, sulfonilurīnvielas atvasinājumi (glibenklamīds).
Somatostatīna ietekmē insulīna sekrēcija samazinās. β-šūnas ietekmē arī autonomā nervu sistēma. Parasimpātiskā daļa (klejotājnerva holīnerģiskie gali) stimulē insulīna izdalīšanos. Simpātiskā daļa (adrenalīns caur α 2 -adrenerģiskajiem receptoriem) nomāc insulīna izdalīšanos.
Insulīna sekrēcija notiek, piedaloties vairākām sistēmām, kurās galvenā loma ir Ca 2+ un cAMP.
Uzņemšana Sa 2+ Iekļūšanu citoplazmā kontrolē vairāki mehānismi:
1). Kad glikozes koncentrācija asinīs palielinās virs 6-9 mmol/l, tā, piedaloties GLUT-1 un GLUT-2, nonāk β-šūnās un tiek fosforilēta ar glikokināzes palīdzību. Šajā gadījumā glikozes-6ph koncentrācija šūnā ir tieši proporcionāla glikozes koncentrācijai asinīs. Glikoze-6ph tiek oksidēta, veidojot ATP. ATP veidojas arī aminoskābju un taukskābju oksidēšanās laikā. Jo vairāk glikozes, aminoskābju un taukskābju ir β-šūnā, jo vairāk no tām veidojas ATP. ATP inhibē no ATP atkarīgos kālija kanālus uz membrānas, kālijs uzkrājas citoplazmā un izraisa šūnu membrānas depolarizāciju, kas stimulē no sprieguma atkarīgo Ca 2+ kanālu atvēršanos un Ca 2+ iekļūšanu citoplazmā.
2). Hormoni, kas aktivizē inozīta trifosfāta sistēmu (TSH), atbrīvo Ca 2+ no mitohondrijiem un ER.
nometne veidojas no ATP, piedaloties AC, ko aktivizē kuņģa-zarnu trakta hormoni, TSH, AKTH, glikagons un Ca 2+ -kalmodulīna komplekss.
cAMP un Ca 2+ stimulē apakšvienību polimerizāciju mikrotubulās (mikrotubulās). CAMP ietekme uz mikrotubulāro sistēmu ir saistīta ar PC A mikrotubulāro proteīnu fosforilāciju. Mikrotubulas spēj sarauties un atslābināties, virzot granulas uz plazmas membrānu, nodrošinot eksocitozi.
Insulīna sekrēcija, reaģējot uz glikozes stimulāciju, ir divfāzu reakcija, kas sastāv no ātras, agrīnas insulīna izdalīšanās stadijas, ko sauc par pirmo sekrēcijas fāzi (sākas pēc 1 minūtes, ilgst 5-10 minūtes) un otrās fāzes (ilgst līdz 25 30 minūtes) .
Insulīna transportēšana. Insulīns ir ūdenī šķīstošs, un plazmā tam nav nesējproteīna. Insulīna T1/2 asins plazmā ir 3-10 minūtes, C-peptīds - apmēram 30 minūtes, proinsulīns 20-23 minūtes.
Insulīna iznīcināšana rodas no insulīnatkarīgās proteināzes un glutationa-insulīna transhidrogenāzes iedarbībā mērķa audos: galvenokārt aknās (apmēram 50% insulīna iznīcina 1 reizi caur aknām), mazākā mērā nierēs un placentā.
10852 0
Dzīvā organisma galvenajiem enerģijas resursiem - ogļhidrātiem un taukiem - ir augsts potenciālās enerģijas krājums, ko no tiem viegli iegūst šūnās, izmantojot fermentatīvās kataboliskās pārvērtības. Enerģija, kas izdalās ogļhidrātu un tauku vielmaiņas produktu bioloģiskās oksidēšanas, kā arī glikolīzes laikā, lielā mērā tiek pārvērsta sintezētā ATP fosfātu saišu ķīmiskajā enerģijā.
ATP uzkrātā makroerģisko saišu ķīmiskā enerģija savukārt tiek tērēta dažāda veida šūnu darbam - elektroķīmisko gradientu veidošanai un uzturēšanai, muskuļu kontrakcijai, sekrēcijas un dažiem transporta procesiem, olbaltumvielu, taukskābju biosintēzei u.c. Papildus “degvielas” funkcijai ogļhidrāti un tauki kopā ar olbaltumvielām spēlē svarīgu šūnu galvenajās struktūrās iekļauto celtniecības un plastmasas materiālu piegādātāju lomu - nukleīnskābju, vienkāršu proteīnu, glikoproteīnu, virkni lipīdu, utt.
Ogļhidrātu un tauku sadalīšanās rezultātā sintezētais ATP ne tikai nodrošina šūnām darbam nepieciešamo enerģiju, bet ir arī cAMP veidošanās avots, kā arī ir iesaistīts daudzu enzīmu aktivitātes un strukturālo proteīnu stāvokļa regulēšanā, nodrošinot to fosforilēšanos.
Ogļhidrātu un lipīdu substrāti, ko tieši izmanto šūnas, ir monosaharīdi (galvenokārt glikoze) un neesterificētās taukskābes (NEFA), kā arī ketonu ķermeņi dažos audos. To avoti ir pārtikas produkti, kas uzsūcas no zarnām, nogulsnējas orgānos ogļhidrātu glikogēna un lipīdu veidā neitrālu tauku veidā, kā arī ne-ogļhidrātu prekursori, galvenokārt aminoskābes un glicerīns, kas veido ogļhidrātus (glikoneoģenēze).
Uzglabāšanas orgāni mugurkaulniekiem ietver aknas un taukaudi (taukaudos), un glikoneoģenēzes orgāni ietver aknas un nieres. Kukaiņiem uzglabāšanas orgāns ir tauku ķermenis. Turklāt daži rezerves vai citi produkti, kas tiek uzglabāti vai ražoti darba šūnā, var būt glikozes un NEFA avoti. Dažādi ogļhidrātu un tauku metabolisma ceļi un posmi ir savstarpēji saistīti ar daudzām savstarpējām ietekmēm. Šo vielmaiņas procesu virziens un intensitāte ir atkarīga no vairākiem ārējiem un iekšējiem faktoriem. Tie jo īpaši ietver patērētās pārtikas daudzumu un kvalitāti, kā arī tās iekļūšanas organismā ritmus, muskuļu un nervu aktivitātes līmeni utt.
Dzīvnieka organisms ar kompleksa koordinācijas mehānismu kopuma palīdzību pielāgojas uztura režīma raksturam, nervu vai muskuļu slodzei. Tādējādi dažādu ogļhidrātu un lipīdu metabolisma reakciju norises kontrole tiek veikta šūnu līmenī, izmantojot atbilstošo substrātu un fermentu koncentrāciju, kā arī konkrētas reakcijas produktu uzkrāšanās pakāpi. Šie kontroles mehānismi pieder pie pašregulācijas mehānismiem un tiek īstenoti gan vienšūnu, gan daudzšūnu organismos.
Pēdējā gadījumā ogļhidrātu un tauku izmantošanas regulēšana var notikt starpšūnu mijiedarbības līmenī. Jo īpaši abi vielmaiņas veidi tiek abpusēji kontrolēti: NEFA muskuļos kavē glikozes sadalīšanos, bet glikozes sadalīšanās produkti taukaudos kavē NEFA veidošanos. Visvairāk organizētajos dzīvniekos parādās īpašs starpšūnu mehānisms intersticiālās metabolisma regulēšanai, ko nosaka endokrīnās sistēmas rašanās evolūcijas procesā, kam ir ārkārtīgi liela nozīme visa organisma vielmaiņas procesu kontrolē.
Starp hormoniem, kas iesaistīti tauku un ogļhidrātu metabolisma regulēšanā mugurkaulniekiem, centrālo vietu ieņem: kuņģa-zarnu trakta hormoni, kas kontrolē pārtikas gremošanu un gremošanas produktu uzsūkšanos asinīs; insulīns un glikagons ir specifiski ogļhidrātu un lipīdu intersticiālās metabolisma regulatori; STH un funkcionāli saistītie “somatomedīni” un SIF, glikokortikoīdi, AKTH un adrenalīns ir nespecifiskas adaptācijas faktori. Jāņem vērā, ka daudzi no šiem hormoniem ir arī tieši iesaistīti olbaltumvielu metabolisma regulēšanā (sk. 9. nodaļu). Šo hormonu sekrēcijas ātrums un to ietekmes uz audiem īstenošana ir savstarpēji saistītas.
Mēs nevaram īpaši kavēties pie kuņģa-zarnu trakta hormonālo faktoru darbības, kas izdalās sulas sekrēcijas neirohumorālajā fāzē. To galvenā ietekme ir labi zināma no cilvēku un dzīvnieku vispārējās fizioloģijas, un turklāt tās jau ir pilnībā minētas nodaļā. 3. Pakavēsimies sīkāk pie ogļhidrātu un tauku intersticiālās metabolisma endokrīno regulēšanas.
Hormoni un intersticiāla ogļhidrātu metabolisma regulēšana. Neatņemams rādītājs ogļhidrātu metabolisma līdzsvaram mugurkaulnieku organismā ir glikozes koncentrācija asinīs. Šis indikators ir stabils un zīdītājiem ir aptuveni 100 mg% (5 mmol/l). Tās normālās novirzes parasti nepārsniedz ±30%. Glikozes līmenis asinīs ir atkarīgs, no vienas puses, no monosaharīda ieplūšanas asinīs galvenokārt no zarnām, aknām un nierēm un, no otras puses, no tā aizplūšanas darba un uzglabāšanas audos (95. att.) .
Rīsi. 95. Veidi, kā uzturēt dinamisku glikozes līdzsvaru asinīs
Muskuļu un adilozes šūnu membrānām ir “barjera” glikozes transportēšanai; Gl-6-ph - glikozes-6-fosfāts
Glikozes pieplūdumu no aknām un nierēm nosaka glikogēna fosforilāzes un glikogēna sintetāzes aktivitāšu attiecība aknās, glikozes sadalīšanās intensitātes attiecība un glikoneoģenēzes intensitāte aknās un daļēji nierēs. Glikozes iekļūšana asinīs tieši korelē ar fosforilāzes reakcijas un glikoneoģenēzes procesu līmeni.
Glikozes aizplūšana no asinīm audos ir tieši atkarīga no tās transportēšanas ātruma muskuļu, tauku un limfoīdās šūnās, kuru membrānas rada barjeru glikozes iekļūšanai tajos (atcerieties, ka aknu, smadzeņu un nieru šūnas ir viegli caurlaidīgas pret monosaharīdu); glikozes metaboliskā izmantošana, kas savukārt ir atkarīga no membrānu caurlaidības pret to un no galveno tās sadalīšanās enzīmu aktivitātes; glikozes pārvēršana par glikogēnu aknu šūnās (Levin et al., 1955; Newsholme and Randle, 1964; Foa, 1972).
Visus šos procesus, kas saistīti ar glikozes transportēšanu un metabolismu, tieši kontrolē hormonālo faktoru komplekss.
Ogļhidrātu metabolisma hormonālos regulatorus var nosacīti iedalīt divos veidos, pamatojoties uz to ietekmi uz vispārējo metabolisma virzienu un glikēmijas līmeni. Pirmā veida hormoni stimulē glikozes izmantošanu audos un tās uzglabāšanu glikogēna veidā, bet kavē glikoneoģenēzi un līdz ar to izraisa glikozes koncentrācijas samazināšanos asinīs.
Šāda veida darbības hormons ir insulīns. Otrā veida hormoni stimulē glikogēna sadalīšanos un glikoneoģenēzi, un tāpēc izraisa glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs. Pie šāda veida hormoniem pieder glikagons (kā arī sekretīns un VIP) un adrenalīns. Trešā tipa hormoni stimulē glikoneoģenēzi aknās, kavē glikozes izmantošanu dažādās šūnās un, lai gan tie veicina glikogēna veidošanos hepatocītos, pirmo divu efektu dominēšanas rezultātā, kā likums, tie arī pastiprina. glikozes līmenis asinīs. Pie šāda veida hormoniem pieder glikokortikoīdi un augšanas hormons – “somatomedīni”. Tajā pašā laikā, vienvirziena ietekmējot glikoneoģenēzes, glikogēna sintēzes un glikolīzes procesus, glikokortikoīdi un augšanas hormons - "somatomedīni" atšķirīgi ietekmē muskuļu un taukaudu šūnu membrānu caurlaidību pret glikozi.
Runājot par darbības virzienu uz glikozes koncentrāciju asinīs, insulīns ir hipoglikēmiskais hormons (“atpūtas un piesātinājuma hormons”), savukārt otrā un trešā tipa hormoni ir hiperglikēmiski (“stresa un bada hormoni”). (96. att.).
96. attēls. Ogļhidrātu homeostāzes hormonālā regulēšana:
cietās bultiņas norāda uz efekta stimulāciju, punktētas bultiņas norāda uz kavēšanu
Insulīnu var saukt par hormonu ogļhidrātu uzsūkšanai un uzglabāšanai. Viens no palielinātas glikozes izmantošanas iemesliem audos ir glikolīzes stimulēšana. Tas, iespējams, tiek veikts glikolīzes galveno enzīmu, heksokināzes, īpaši vienas no četrām zināmajām izoformām - heksokināzes II un glikokināzes, aktivācijas līmenī (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Acīmredzot arī pentozes fosfāta ceļa paātrinājumam glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes reakcijas stadijā ir zināma loma glikozes katabolisma stimulācijā ar insulīnu (Leites un Lapteva, 1967). Tiek uzskatīts, ka, stimulējot glikozes uzņemšanu aknās uztura hiperglikēmijas laikā insulīna ietekmē, vissvarīgākā loma ir specifiskā aknu enzīma glikokināzes hormonālajai indukcijai, kas lielās koncentrācijās selektīvi fosforilē glikozi.
Galvenais iemesls glikozes izmantošanas stimulēšanai muskuļu un tauku šūnās galvenokārt ir selektīva šūnu membrānu caurlaidības palielināšanās pret monosaharīdu (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). Tādā veidā tiek panākta substrātu koncentrācijas palielināšanās heksokināzes reakcijai un pentozes fosfāta ceļam.
Pastiprināta glikolīze insulīna ietekmē skeleta muskuļos un miokardā spēlē nozīmīgu lomu ATP uzkrāšanā un muskuļu šūnu darbības nodrošināšanā. Aknās pastiprināta glikolīze acīmredzot ir svarīga ne tik daudz, lai palielinātu piruvāta iekļaušanu audu elpošanas sistēmā, bet gan acetil-CoA un malonil-CoA kā prekursoru daudzvērtīgo taukskābju un līdz ar to triglicerīdu veidošanās ( Newsholme, Start, 1973).
Neitrālo tauku sintēzē tiek iekļauts arī glikolīzes laikā veidotais glicerofosfāts. Turklāt aknās un jo īpaši taukaudos, lai palielinātu glikozes lipoģenēzes līmeni, nozīmīga loma ir glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes reakcijas hormonālai stimulācijai, kas izraisa NADPH veidošanos, kas ir nepieciešams reducējošais kofaktors. taukskābju un glicerofosfāta biosintēze. Turklāt zīdītājiem tikai 3–5% absorbētās glikozes tiek pārvērsti aknu glikogēnā, un vairāk nekā 30% tiek uzkrāti kā tauki, kas nogulsnējas uzglabāšanas orgānos.
Tādējādi galvenais insulīna darbības virziens uz glikolīzi un pentozes fosfāta ceļu aknās un īpaši taukaudos ir nodrošināt triglicerīdu veidošanos. Zīdītājiem un putniem adipocītos un zemākiem mugurkaulniekiem hepatocītos glikoze ir viens no galvenajiem uzkrāto triglicerīdu avotiem. Šādos gadījumos ogļhidrātu izmantošanas hormonālās stimulācijas fizioloģiskā nozīme lielā mērā tiek samazināta līdz lipīdu nogulsnēšanās stimulēšanai. Tajā pašā laikā insulīns tieši ietekmē glikogēna sintēzi - uzkrāto ogļhidrātu formu - ne tikai aknās, bet arī muskuļos, nierēs un, iespējams, arī taukaudos.
Hormonam ir stimulējoša iedarbība uz glikogēna veidošanos, palielinot glikogēna sintetāzes aktivitāti (neaktīvās D formas pāreju uz aktīvo I formu) un inhibējot glikogēna fosforilāzi (mazaktīvās 6 formas pāreju uz L formu). ) un tādējādi kavējot glikogenolīzi šūnās (97. att.). Abas insulīna ietekmes uz šiem enzīmiem aknās acīmredzot ir saistītas ar membrānas proteināzes aktivāciju, glikopeptīdu uzkrāšanos un cAMP fosfodiesterāzes aktivāciju.
97. attēls. Glikolīzes, glikoneoģenēzes un glikogēna sintēzes galvenie posmi (pēc Iļjina, 1965 ar modifikācijām)
Vēl viens svarīgs insulīna darbības virziens uz ogļhidrātu metabolismu ir glikoneoģenēzes procesu kavēšana aknās (Krebs, 1964; Ilyin, 1965; Ixton et al., 1971). Glikoneoģenēzes inhibīcija ar hormonu notiek tādā līmenī, lai samazinātu galveno enzīmu fosfoenolpiruvāta karboksikināzes un fruktozes-16-bifosfatāzes sintēzi. Šos efektus veicina arī glikopeptīdu – hormonu mediatoru – veidošanās ātruma palielināšanās (98. att.).
Glikoze jebkuros fizioloģiskos apstākļos ir galvenais nervu šūnu uztura avots. Palielinoties insulīna sekrēcijai, nedaudz palielinās glikozes patēriņš nervu audos, acīmredzot glikolīzes stimulēšanas dēļ. Tomēr pie augstām hormona koncentrācijām asinīs, izraisot hipoglikēmiju, rodas smadzeņu ogļhidrātu bads un notiek to funkciju kavēšana.
Pēc ļoti lielu insulīna devu ievadīšanas dziļa smadzeņu centru nomākšana vispirms var izraisīt krampju attīstību, pēc tam samaņas zudumu un asinsspiediena pazemināšanos. Šo stāvokli, kas rodas, kad glikozes koncentrācija asinīs ir zem 45-50 mg%, sauc par insulīna (hipoglikēmisko) šoku. Insulīna preparātu bioloģiskajai standartizācijai tiek izmantota konvulsīvā un šoka reakcija uz insulīnu (Smith, 1950; Stewart, 1960).
Ogļhidrātu metabolisma regulēšanu visos posmos veic nervu sistēma un hormoni. Turklāt aktivitāte fermenti Daži ogļhidrātu metabolisma ceļi tiek regulēti saskaņā ar “atgriezeniskās saites” principu, kas balstās uz alosterisko mijiedarbības mehānismu starp fermentu un efektoru. Ogļhidrātu metabolisma regulēšanu visos posmos veic nervu sistēma un hormoni. Turklāt aktivitāte fermenti Daži ogļhidrātu metabolisma ceļi tiek regulēti saskaņā ar “atgriezeniskās saites” principu, kas balstās uz alosterisko mijiedarbības mehānismu starp fermentu un efektoru. Allosteriskie efektori ietver galareakcijas produktus, substrātus, dažus metabolītus un adenilmononukleotīdus. Vissvarīgākā loma tajā fokuss ogļhidrātu vielmaiņu (ogļhidrātu sintēzi vai sadalīšanos) spēlē koenzīmu NAD + / NADH∙H + attiecība un šūnas enerģijas potenciāls.
Glikozes līmeņa konsekvence asinīs ir vissvarīgākais nosacījums normālas ķermeņa darbības uzturēšanai. Normoglikēmija ir nervu sistēmas, hormonu un aknu koordinēta darba rezultāts.
Aknas- vienīgais orgāns, kas uzglabā glikozi (glikogēna veidā) visa ķermeņa vajadzībām. Pateicoties aktīvajai glikozes-6-fosfāta fosfatāzei, hepatocīti spēj veidoties bezmaksas glikoze, kas atšķirībā no tās fosforilēts formas, var iekļūt caur šūnu membrānu vispārējā asinsritē.
No hormoniem visredzamākā loma ir insulīnu. Insulīns iedarbojas tikai uz no insulīna atkarīgiem audiem, galvenokārt uz muskuļiem un taukiem. Smadzenes, limfātiskie audi un sarkanās asins šūnas ir neatkarīgas no insulīna. Atšķirībā no citiem orgāniem insulīna darbība nav saistīta ar receptoru mehānismiem, kas ietekmē tā ietekmi uz hepatocītu metabolismu. Lai gan glikoze brīvi iekļūst aknu šūnās, tas ir iespējams tikai tad, ja palielinās tās koncentrācija asinīs. No otras puses, hipoglikēmijas gadījumā aknas izdala glikozi asinīs (pat neskatoties uz augstu insulīna līmeni serumā).
Būtiskākā insulīna ietekme uz organismu ir normāla vai paaugstināta glikozes līmeņa pazemināšanās asinīs – līdz pat hipoglikēmiskā šoka attīstībai, ievadot lielas insulīna devas. Glikozes līmenis asinīs samazinās šādu iemeslu dēļ: 1. Glikozes iekļūšanas šūnās paātrināšana. 2. Glikozes izmantošanas palielināšana šūnās.
Insulīns paātrina monosaharīdu iekļūšanu no insulīna atkarīgos audos, īpaši glikozes (kā arī līdzīgas konfigurācijas cukuru C 1 -C 3 pozīcijā), bet ne fruktozes. Insulīna saistīšanās ar tā receptoriem uz plazmas membrānas izraisa glikozes transportēšanas proteīnu kustību ( glutēns 4) no intracelulāriem depo un to iekļaušanas membrānā.
Insulīns aktivizē šūnu glikozes izmantošanu:
glikolīzes galveno enzīmu (glikokināzes, fosfofruktokināzes, piruvāta kināzes) sintēzes aktivizēšana un indukcija.
Palielināta glikozes iekļaušana pentozes fosfāta ceļā (glikozes-6-fosfāta un 6-fosfoglikonāta dehidrogenāzes aktivizēšana).
Palielina glikogēna sintēzi, stimulējot glikozes-6-fosfāta veidošanos un aktivizējot glikogēna sintāzi (tajā pašā laikā insulīns inhibē glikogēna fosforilāzi).
Galveno glikoneoģenēzes enzīmu (piruvāta karboksilāzes, fosfoenol-PVK-karboksikināzes, bifosfatāzes, glikozes-6-fosfatāzes) aktivitātes inhibīcija un to sintēzes nomākšana (konstatēts fosfoenol-PVK gēna represijas fakts).
Citi hormoni mēdz paaugstināt glikozes līmeni asinīs.
Glikagons un a adrenalīns var izraisīt glikēmijas paaugstināšanos, aktivizējot glikogenolīzi aknās (glikogēna fosforilāzes aktivācija), tomēr atšķirībā no adrenalīna glikagons neietekmē glikogēna fosforilāzi muskuļus. Turklāt glikagons aktivizē glikoneoģenēzi aknās, kā rezultātā arī palielinās glikozes koncentrācija asinīs.
Glikokortikoīdi palīdz paaugstināt glikozes līmeni asinīs, stimulējot glikoneoģenēzi (paātrinot olbaltumvielu katabolismu muskuļu un limfoīdos audos, šie hormoni palielina aminoskābju saturu asinīs, kas, nonākot aknās, kļūst par glikoneoģenēzes substrātiem). Turklāt glikokortikoīdi neļauj organisma šūnām izmantot glikozi.
Augšanas hormons netieši izraisa glikēmijas paaugstināšanos: stimulējot lipīdu sadalīšanos, tas izraisa taukskābju līmeņa paaugstināšanos asinīs un šūnās, tādējādi samazinot vajadzību pēc glikozes ( taukskābes ir šūnu glikozes lietošanas inhibitori).
tiroksīns,īpaši pārmērīgi ražots hipertireozes laikā, veicina arī glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs (pastiprinātas glikogenolīzes dēļ).
Ar normālu glikozes līmeni Asinīs nieres to pilnībā absorbē, un cukurs urīnā netiek atklāts. Tomēr, ja glikēmija pārsniedz 9-10 mmol/l ( nieru slieksnis ), pēc tam parādās glikozūrija . Ar dažiem nieru bojājumiem glikozi var atrast urīnā pat normoglikēmijas gadījumā.
Pārbauda ķermeņa spēju regulēt glikozes līmeni asinīs ( glikozes tolerance ) lieto, lai diagnosticētu cukura diabētu, ja to lieto iekšķīgi glikozes tolerances tests:
Pirmais asins paraugs tiek ņemts tukšā dūšā pēc nakts badošanās. Pēc tam pacients 5 minūtes. iedod padzerties glikozes šķīdumu (75 g glikozes izšķīdina 300 ml ūdens). Pēc tam ik pēc 30 minūtēm. glikozes līmenis asinīs tiek noteikts 2 stundu laikā
Rīsi. 10 “Cukura līkne” normālos un patoloģiskos apstākļos
Baltkrievijas Republikas Veselības ministrija
Izglītības iestāde
"Gomeļas Valsts medicīnas universitāte"
Bioloģiskās ķīmijas katedra
Pārrunāts katedras sēdē (MK vai TsUNMS)____________________
Protokols Nr. _______
Bioloģiskā ķīmijā
Medicīnas fakultātes 2. kursa studentiem
Tēma: Ogļhidrāti 4. Ogļhidrātu metabolisma patoloģija
Laiks__90 min_______________________________
Mācību mērķis:
1. Veidot priekšstatus par galveno ogļhidrātu metabolisma traucējumu molekulārajiem mehānismiem.
LITERATŪRA
1. Cilvēka bioķīmija: R. Murejs, D. Grenners, P. Mejs, V. Rodvels - M. grāmata, 2004. - 1. sēj. lpp. 205-211., 212-224.
2. Bioķīmijas pamati: A. Vaits, F. Hendlers, E. Smits, R. Hils, I. Lemāns.-M. grāmata,
1981, sēj. -.2,.s. 639-641,
3. Vizuālā bioķīmija: Kolman., Rem K.-G-M.book 2004.g.
4.Bioķīmiskie pamati...zem. ed. atbilstošais loceklis RAS E.S. Severīna. M. Medicīna, 2000.-179.-205.lpp.
MATERIĀLAIS ATBALSTS
1.Multivides prezentācija
MĀCĪBU LAIKA APRĒĶINS
Kopā: 90 min
Ievads. Ogļhidrātu patēriņa regulēšanas un ierobežošanas uzdevums īpaši aktuāls rodas saistībā ar cukura diabēta profilaksi un ārstēšanu, kā arī sakarības noskaidrošanu starp pārmērīgu ogļhidrātu patēriņu ar noteiktu slimību – “aptaukošanās pavadoņu” – sastopamību, kā arī ar. aterosklerozes attīstība.
Definējiet stresa jēdzienu, uzskaitiet stresa fāzes.
Paskaidrojiet, kāpēc stresu sauc par "vispārējo adaptācijas sindromu"
Nosauc stresu atbrīvojošās hormonālās sistēmas.
Uzskaitiet svarīgākos hormonus, kas iesaistīti vispārējā adaptācijas sindroma attīstībā.
Uzskaitiet galvenos hormonu efektus, kas nodrošina īslaicīgu adaptāciju, izskaidrojiet mehānismu.
Izskaidrojiet jēdzienu "sistēmiskas strukturālas adaptācijas pēdas", kāda ir tā fizioloģiskā loma?
Kura hormona iedarbība nodrošina ilgstošu adaptāciju, kādi ir šī hormona darbības mehānismi?
Uzskaitiet virsnieru garozas hormonus.
Norādiet glikokortikoīdu iedarbību
olbaltumvielu metabolismam
tauku metabolismam
ogļhidrātu metabolismam
Hormoni homeostāzes galveno parametru regulēšanā Metabolisma hormonālā regulēšana
Runājot par visu vielmaiņas veidu regulēšanu, mēs esam nedaudz neprātīgi. Fakts ir tāds, ka tauku pārpalikums izraisīs to metabolisma traucējumus un, piemēram, aterosklerozes plankumu veidošanos, un deficīts izraisīs hormonu sintēzes traucējumus tikai pēc ilga laika. Tas pats attiecas uz olbaltumvielu metabolisma traucējumiem. Tikai glikozes līmenis asinīs ir homeostatiskais parametrs, kura līmeņa pazemināšanās dažu minūšu laikā izraisīs hipoglikēmisku komu. Tas notiks galvenokārt tāpēc, ka neironi nesaņems glikozi. Tāpēc, runājot par vielmaiņu, vispirms pievērsīsim uzmanību hormonālajai glikozes līmeņa regulēšanai asinīs, un vienlaikus pakavēsimies pie šo pašu hormonu lomas tauku un olbaltumvielu metabolisma regulēšanā.
Ogļhidrātu metabolisma regulēšana
Glikoze kopā ar taukiem un olbaltumvielām ir ķermeņa enerģijas avots. Organisma enerģijas rezerves glikogēna (ogļhidrātu) veidā ir nelielas, salīdzinot ar enerģijas rezervēm tauku veidā. Tādējādi 70 kg smagas personas organismā glikogēna daudzums ir 480 g (400 g - muskuļu glikogēns un 80 g - aknu glikogēns), kas atbilst 1920 kcal (320 kcal - aknu glikogēns un 1600 - muskuļu glikogēns) . Cirkulējošās glikozes daudzums asinīs ir tikai 20 g (80 kcal). Glikoze, ko satur šie divi depo, ir galvenais un gandrīz vienīgais uztura avots no insulīna neatkarīgajiem audiem. Tādējādi 1400 g smagas smadzenes ar asins piegādes intensitāti 60 ml/100 g minūtē patērē 80 mg/min glikozes, t.i. apmēram 115 g 24 stundu laikā. Aknas spēj ražot glikozi ar ātrumu 130 mg/min. Tādējādi vairāk nekā 60% no aknās saražotās glikozes aiziet, lai nodrošinātu normālu centrālās nervu sistēmas darbību, un šis daudzums paliek nemainīgs ne tikai hiperglikēmijas, bet pat diabētiskās komas laikā. CNS glikozes patēriņš samazinās tikai pēc tam, kad tā līmenis asinīs nokrītas zem 1,65 mmol/L (30 mg%). Vienas glikogēna molekulas sintēzē ir iesaistītas no 2000 līdz 20 000 glikozes molekulu. Glikogēna veidošanās no glikozes sākas ar fosforilēšanās procesu ar enzīmu glikokināzes (aknās) un heksokināzes (citos audos) palīdzību, veidojot glikozes-6-fosfātu (G-6-P). Glikozes daudzums asinīs, kas plūst no aknām, galvenokārt ir atkarīgs no diviem savstarpēji saistītiem procesiem: glikolīzes un glikoneoģenēzes, ko savukārt regulē attiecīgi galvenie enzīmi fosfofruktokināze un fruktoze-1, 6-bisfosfatāze. Šo enzīmu darbību regulē hormoni.
Glikozes koncentrācijas regulēšana asinīs notiek divos veidos: 1) regulēšana, pamatojoties uz parametru novirzes principu no normālām vērtībām. Normālā glikozes koncentrācija asinīs ir 3,6–6,9 mmol/l. Glikozes koncentrācijas regulēšanu asinīs atkarībā no tās koncentrācijas veic divi hormoni ar pretēju iedarbību - insulīns un glikagons; 2) regulēšana pēc perturbācijas principa - šī regulēšana nav atkarīga no glikozes koncentrācijas asinīs, bet tiek veikta atbilstoši nepieciešamībai paaugstināt glikozes līmeni asinīs dažādās, parasti stresa situācijās. Tāpēc hormonus, kas paaugstina glikozes līmeni asinīs, sauc par kontrainsulārajiem. Tajos ietilpst: glikagons, adrenalīns, norepinefrīns, kortizols, vairogdziedzera hormoni, somatotropīns, jo vienīgais hormons, kas samazina glikozes līmeni asinīs, ir insulīns (18. attēls).
Galvenā vieta glikozes homeostāzes hormonālajā regulēšanā organismā ir insulīnam. Insulīna ietekmē tiek aktivizēti glikozes fosforilācijas enzīmi, kas katalizē G-6-P veidošanos. Insulīns arī palielina šūnu membrānas caurlaidību pret glikozi, kas uzlabo tā izmantošanu. Palielinoties G-6-P koncentrācijai šūnās, palielinās to procesu aktivitāte, kuriem tas ir sākuma produkts (heksozes monofosfāta cikls un anaerobā glikolīze). Insulīns palielina glikozes daļu enerģijas veidošanās procesos, vienlaikus saglabājot nemainīgu kopējo enerģijas ražošanas līmeni. Glikogēna sintetāzes un glikogēna sazarošanas enzīma aktivizēšana ar insulīna palīdzību veicina glikogēna sintēzes palielināšanos. Līdztekus tam insulīnam ir inhibējoša iedarbība uz aknu glikozes-6-fosfatāzi un tādējādi kavē brīvās glikozes izdalīšanos asinīs. Turklāt insulīns kavē enzīmu darbību, kas nodrošina glikoneoģenēzi, tādējādi kavējot glikozes veidošanos no aminoskābēm.Insulīna darbības gala rezultāts (ja tas ir pārmērīgs) ir hipoglikēmija, kas stimulē kontrainsulāro hormonu sekrēciju, kas ir insulīna antagonisti.
INULĪNS- hormonu sintezē aizkuņģa dziedzera Langerhansa saliņu šūnas. Galvenais sekrēcijas stimuls ir glikozes līmeņa paaugstināšanās asinīs. Hiperglikēmija palielina insulīna ražošanu, hipoglikēmija samazina hormona veidošanos un ieplūdi asinīs.Turklāt reibumā palielinās insulīna sekrēcija. acetilholīns (parazimpātiskā stimulācija), norepinefrīns caur -adrenerģiskajiem receptoriem un caur -adrenerģiskajiem receptoriem norepinefrīns kavē insulīna sekrēciju. Daži kuņģa-zarnu trakta hormoni, piemēram, kuņģa inhibējošais peptīds, holecistokinīns, sekretīns, palielina insulīna izdalīšanos. Hormona galvenais efekts ir samazināt glikozes līmeni asinīs.
Insulīna ietekmē samazinās glikozes koncentrācija asins plazmā (hipoglikēmija). Tas ir tāpēc, ka insulīns veicina glikozes pārvēršanu glikogēnā aknās un muskuļos (glikoģenēze). Tas aktivizē fermentus, kas iesaistīti glikozes pārvēršanā aknu glikogēnā, un inhibē enzīmus, kas noārda glikogēnu.
Enerģijas homeostāze nodrošina audu enerģijas vajadzības, izmantojot dažādus substrātus. Jo Ogļhidrāti ir galvenais enerģijas avots daudziem audiem un vienīgais anaerobajiem audiem, ogļhidrātu metabolisma regulēšana ir svarīga ķermeņa enerģijas homeostāzes sastāvdaļa.
Ogļhidrātu metabolisma regulēšana tiek veikta 3 līmeņos:
centrālais.
starporgānu.
šūnu (vielmaiņas).
1. Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas centrālais līmenis
Centrālais regulēšanas līmenis tiek veikts ar neiroendokrīnās sistēmas līdzdalību un regulē glikozes homeostāzi asinīs un ogļhidrātu metabolisma intensitāti audos. Galvenie hormoni, kas uztur normālu glikozes līmeni asinīs 3,3-5,5 mmol/l, ir insulīns un glikagons. Glikozes līmeni ietekmē arī adaptācijas hormoni – adrenalīns, glikokortikoīdi un citi hormoni: vairogdziedzeris, SDH, AKTH u.c.
2. Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas starporgānu līmenis
Glikozes-laktāta cikls (Cori cikls) Glikozes-alanīna cikls
Glikozes-laktāta cikls neprasa skābekļa klātbūtni, vienmēr funkcionē, nodrošina: 1) anaerobos apstākļos (skeleta muskulatūras, sarkano asins šūnu) veidojušās laktāta utilizāciju, kas novērš laktacidozi; 2) glikozes sintēze (aknas).
Glikozes-alanīna cikls funkcijas muskuļos badošanās laikā. Ar glikozes deficītu ATP tiek sintezēts, pateicoties olbaltumvielu sadalīšanai un aminoskābju katabolismam aerobos apstākļos, savukārt glikozes-alanīna cikls nodrošina: 1) slāpekļa izvadīšanu no muskuļiem netoksiskā veidā; 2) glikozes sintēze (aknas).
3. Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas šūnu (vielmaiņas) līmenis
Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas vielmaiņas līmenis tiek veikts, piedaloties metabolītiem, un tas uztur ogļhidrātu homeostāzi šūnā. Substrātu pārpalikums stimulē to izmantošanu, un produkti kavē to veidošanos. Piemēram, glikozes pārpalikums stimulē glikoģenēzi, lipoģenēzi un aminoskābju sintēzi, bet glikozes deficīts stimulē glikoneoģenēzi. ATP deficīts stimulē glikozes katabolismu, bet pārpalikums, gluži pretēji, to kavē.
IV. Pedagoģiskā fakultāte. PFS un GNG vecuma raksturojums, nozīme.
VALSTS MEDICĪNAS AKADĒMIJA
Bioķīmijas katedra
ES apstiprinu
Galva nodaļa prof., medicīnas zinātņu doktors
Meščaņinovs V.N.
_''_________________2005
LEKCIJA Nr.10
Tēma: Insulīna uzbūve un metabolisms, tā receptori, glikozes transports.
Insulīna darbības mehānisms un vielmaiņas ietekme.
Fakultātes: ārstnieciskā un profilaktiskā, medicīniskā un profilaktiskā, pediatriskā. 2. kurss.
Aizkuņģa dziedzera hormoni
Aizkuņģa dziedzeris organismā veic divas svarīgas funkcijas: eksokrīno un endokrīno. Eksokrīno funkciju veic aizkuņģa dziedzera acinārā daļa, tā sintezē un izdala aizkuņģa dziedzera sulu. Endokrīno funkciju veic aizkuņģa dziedzera saliņu aparāta šūnas, kas izdala peptīdu hormonus, kas iesaistīti daudzu procesu regulēšanā organismā.1-2 miljoni Langerhans saliņu veido 1-2% no aizkuņģa dziedzera masas. .
Aizkuņģa dziedzera saliņu daļā ir 4 veidu šūnas, kas izdala dažādus hormonus: A- (vai α-) šūnas (25%) izdala glikagonu, B- (vai β-) šūnas (70%) - insulīnu, D - (vai δ- ) šūnas (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.
Insulīna struktūra
Insulīns ir polipeptīds, kas sastāv no divām ķēdēm. Ķēdē A ir 21 aminoskābes atlikums, ķēdē B ir 30 aminoskābju atlikumi. Insulīnā ir 3 disulfīdu tilti, 2 savieno A un B ķēdes, 1 savieno 6. un 11. atlikumus A ķēdē.
Insulīns var pastāvēt monomēra, dimēra un heksamēra formā. Insulīna heksamerisko struktūru stabilizē cinka joni, kurus saista Viņa atliekas visu 6 apakšvienību B ķēdes 10. pozīcijā.
Dažu dzīvnieku insulīniem ir būtiska līdzība pēc primārās struktūras ar cilvēka insulīnu. Liellopu insulīns atšķiras no cilvēka insulīna ar 3 aminoskābēm, savukārt cūku insulīns atšķiras tikai ar 1 aminoskābi ( ala tā vietā tre B ķēdes C galā).
Daudzās A un B ķēdes pozīcijās ir aizvietojumi, kas neietekmē hormona bioloģisko aktivitāti. Disulfīda saišu, hidrofobo aminoskābju atlikumu pozīcijās B-ķēdes C-gala reģionos un A-ķēdes C- un N-gala atlikumos aizvietojumi notiek ļoti reti, jo Šīs zonas nodrošina insulīna aktīvā centra veidošanos.
Insulīna biosintēze ietver divu neaktīvu prekursoru, preproinsulīna un proinsulīna, veidošanos, kas secīgas proteolīzes rezultātā tiek pārvērsti aktīvajā hormonā.
1. Preproinsulīns (L-B-C-A, 110 aminoskābes) tiek sintezēts uz ER ribosomām, tā biosintēze sākas ar hidrofobā signālpeptīda L veidošanos (24 aminoskābes), kas virza augšanas ķēdi ER lūmenā.
2. ER lūmenā preproinsulīns tiek pārveidots par proinsulīnu pēc signālpeptīda šķelšanas ar endopeptidāzes I palīdzību. Proinsulīnā esošie cisteīni tiek oksidēti, veidojot 3 disulfīdu tiltus, proinsulīns kļūst “komplekss” un tam ir 5% no insulīna aktivitātes.
3. “Kompleksais” proinsulīns (B-C-A, 86 aminoskābes) nonāk Golgi aparātā, kur endopeptidāzes II iedarbībā tas tiek atšķelts, veidojot insulīnu (B-A, 51 aminoskābe) un C-peptīdu (31 aminoskābe).
4. Insulīns un C-peptīds tiek iekļauti sekrēcijas granulās, kur insulīns savienojas ar cinku, veidojot dimērus un heksamērus. Sekrēcijas granulās insulīna un C-peptīda saturs ir 94%, proinsulīna, starpproduktu un cinka - 6%.
5. Nobriedušas granulas saplūst ar plazmas membrānu, un insulīns un C-peptīds nonāk ekstracelulārajā šķidrumā un pēc tam asinīs. Asinīs insulīna oligomēri sadalās. Asinīs dienā tiek izdalītas 40-50 vienības. insulīnu, tas veido 20% no tā kopējās rezerves aizkuņģa dziedzerī. Insulīna sekrēcija ir no enerģijas atkarīgs process, kas notiek, piedaloties mikrotubulārā-villozē sistēmai.
Insulīna biosintēzes shēma Langerhansa saliņu β-šūnās
ER - endoplazmatiskais tīkls. 1 - signālpeptīda veidošanās; 2 - preproinsulīna sintēze; 3 - signālpeptīda šķelšanās; 4 - proinsulīna transportēšana uz Golgi aparātu; 5 - proinsulīna pārvēršana par insulīnu un C-peptīdu un insulīna un C-peptīda iekļaušana sekrēcijas granulās; 6 - insulīna un C-peptīda sekrēcija.
Insulīna gēns atrodas 11. hromosomā. Ir identificētas trīs šī gēna mutācijas; nesējiem ir zema insulīna aktivitāte, hiperinsulinēmija un nav insulīna rezistences.
Insulīna sintēzes un sekrēcijas regulēšana
Insulīna sintēzi izraisa glikozes un insulīna sekrēcija. Nomāc taukskābju sekrēciju.
Insulīna sekrēciju stimulē: 1. glikoze (galvenais regulators), aminoskābes (īpaši leu un arg); 2. Kuņģa-zarnu trakta hormoni (β-adrenerģiskie agonisti, izmantojot cAMP): GUI , sekretīns, holecistokinīns, gastrīns, enteroglikagons; 3. ilgstoši augsta augšanas hormona, kortizola, estrogēnu, progestīnu, placentas laktogēna, TSH, AKTH koncentrācija; 4. glikagons; 5. K + vai Ca 2+ palielināšanās asinīs; 6. zāles, sulfonilurīnvielas atvasinājumi (glibenklamīds).
Somatostatīna ietekmē insulīna sekrēcija samazinās. β-šūnas ietekmē arī autonomā nervu sistēma. Parasimpātiskā daļa (klejotājnerva holīnerģiskie gali) stimulē insulīna izdalīšanos. Simpātiskā daļa (adrenalīns caur α 2 -adrenerģiskajiem receptoriem) nomāc insulīna izdalīšanos.
Insulīna sekrēcija notiek, piedaloties vairākām sistēmām, kurās galvenā loma ir Ca 2+ un cAMP.
Uzņemšana Sa 2+ Iekļūšanu citoplazmā kontrolē vairāki mehānismi:
1). Kad glikozes koncentrācija asinīs palielinās virs 6-9 mmol/l, tā, piedaloties GLUT-1 un GLUT-2, nonāk β-šūnās un tiek fosforilēta ar glikokināzes palīdzību. Šajā gadījumā glikozes-6ph koncentrācija šūnā ir tieši proporcionāla glikozes koncentrācijai asinīs. Glikoze-6ph tiek oksidēta, veidojot ATP. ATP veidojas arī aminoskābju un taukskābju oksidēšanās laikā. Jo vairāk glikozes, aminoskābju un taukskābju ir β-šūnā, jo vairāk no tām veidojas ATP. ATP inhibē no ATP atkarīgos kālija kanālus uz membrānas, kālijs uzkrājas citoplazmā un izraisa šūnu membrānas depolarizāciju, kas stimulē no sprieguma atkarīgo Ca 2+ kanālu atvēršanos un Ca 2+ iekļūšanu citoplazmā.
2). Hormoni, kas aktivizē inozīta trifosfāta sistēmu (TSH), atbrīvo Ca 2+ no mitohondrijiem un ER.
nometne veidojas no ATP, piedaloties AC, ko aktivizē kuņģa-zarnu trakta hormoni, TSH, AKTH, glikagons un Ca 2+ -kalmodulīna komplekss.
cAMP un Ca 2+ stimulē apakšvienību polimerizāciju mikrotubulās (mikrotubulās). CAMP ietekme uz mikrotubulāro sistēmu ir saistīta ar PC A mikrotubulāro proteīnu fosforilāciju. Mikrotubulas spēj sarauties un atslābināties, virzot granulas uz plazmas membrānu, nodrošinot eksocitozi.
Insulīna sekrēcija, reaģējot uz glikozes stimulāciju, ir divfāzu reakcija, kas sastāv no ātras, agrīnas insulīna izdalīšanās stadijas, ko sauc par pirmo sekrēcijas fāzi (sākas pēc 1 minūtes, ilgst 5-10 minūtes) un otrās fāzes (ilgst līdz 25 30 minūtes) .
Insulīna transportēšana. Insulīns ir ūdenī šķīstošs, un plazmā tam nav nesējproteīna. Insulīna T1/2 asins plazmā ir 3-10 minūtes, C-peptīds - apmēram 30 minūtes, proinsulīns 20-23 minūtes.
Insulīna iznīcināšana rodas no insulīnatkarīgās proteināzes un glutationa-insulīna transhidrogenāzes iedarbībā mērķa audos: galvenokārt aknās (apmēram 50% insulīna iznīcina 1 reizi caur aknām), mazākā mērā nierēs un placentā.