Enerģijas homeostāze nodrošina audu enerģijas vajadzības, izmantojot dažādus substrātus. Jo Ogļhidrāti ir galvenais enerģijas avots daudziem audiem un vienīgais anaerobajiem audiem, ogļhidrātu metabolisma regulēšana ir svarīga ķermeņa enerģijas homeostāzes sastāvdaļa.
Ogļhidrātu metabolisma regulēšana tiek veikta 3 līmeņos:
centrālais.
starporgānu.
šūnu (vielmaiņas).
1. Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas centrālais līmenis
Centrālais regulēšanas līmenis tiek veikts ar neiroendokrīnās sistēmas līdzdalību un regulē glikozes homeostāzi asinīs un ogļhidrātu metabolisma intensitāti audos. Galvenie hormoni, kas uztur normālu glikozes līmeni asinīs 3,3-5,5 mmol/l, ir insulīns un glikagons. Glikozes līmeni ietekmē arī adaptācijas hormoni – adrenalīns, glikokortikoīdi un citi hormoni: vairogdziedzeris, SDH, AKTH u.c.
2. Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas starporgānu līmenis
Glikozes-laktāta cikls (Cori cikls) Glikozes-alanīna cikls
Glikozes-laktāta cikls neprasa skābekļa klātbūtni, vienmēr funkcionē, nodrošina: 1) anaerobos apstākļos (skeleta muskulatūras, sarkano asins šūnu) veidojušās laktāta utilizāciju, kas novērš laktacidozi; 2) glikozes sintēze (aknas).
Glikozes-alanīna cikls funkcijas muskuļos badošanās laikā. Ar glikozes deficītu ATP tiek sintezēts, pateicoties olbaltumvielu sadalīšanai un aminoskābju katabolismam aerobos apstākļos, savukārt glikozes-alanīna cikls nodrošina: 1) slāpekļa izvadīšanu no muskuļiem netoksiskā veidā; 2) glikozes sintēze (aknas).
3. Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas šūnu (vielmaiņas) līmenis
Ogļhidrātu metabolisma regulēšanas vielmaiņas līmenis tiek veikts, piedaloties metabolītiem, un tas uztur ogļhidrātu homeostāzi šūnā. Substrātu pārpalikums stimulē to izmantošanu, un produkti kavē to veidošanos. Piemēram, glikozes pārpalikums stimulē glikoģenēzi, lipoģenēzi un aminoskābju sintēzi, bet glikozes deficīts stimulē glikoneoģenēzi. ATP deficīts stimulē glikozes katabolismu, bet pārpalikums, gluži pretēji, to kavē.
IV. Pedagoģiskā fakultāte. PFS un GNG vecuma raksturojums, nozīme.
VALSTS MEDICĪNAS AKADĒMIJA
Bioķīmijas katedra
ES apstiprinu
Galva nodaļa prof., medicīnas zinātņu doktors
Meščaņinovs V.N.
_''_________________2005
LEKCIJA Nr.10
Tēma: Insulīna uzbūve un metabolisms, tā receptori, glikozes transports.
Insulīna darbības mehānisms un vielmaiņas ietekme.
Fakultātes: ārstnieciskā un profilaktiskā, medicīniskā un profilaktiskā, pediatriskā. 2. kurss.
Aizkuņģa dziedzera hormoni
Aizkuņģa dziedzeris organismā veic divas svarīgas funkcijas: eksokrīno un endokrīno. Eksokrīno funkciju veic aizkuņģa dziedzera acinārā daļa, tā sintezē un izdala aizkuņģa dziedzera sulu. Endokrīno funkciju veic aizkuņģa dziedzera saliņu aparāta šūnas, kas izdala peptīdu hormonus, kas iesaistīti daudzu procesu regulēšanā organismā.1-2 miljoni Langerhans saliņu veido 1-2% no aizkuņģa dziedzera masas. .
Aizkuņģa dziedzera saliņu daļā ir 4 veidu šūnas, kas izdala dažādus hormonus: A- (vai α-) šūnas (25%) izdala glikagonu, B- (vai β-) šūnas (70%) - insulīnu, D - (vai δ- ) šūnas (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.
Insulīna struktūra
Insulīns ir polipeptīds, kas sastāv no divām ķēdēm. Ķēdē A ir 21 aminoskābes atlikums, ķēdē B ir 30 aminoskābju atlikumi. Insulīnā ir 3 disulfīdu tilti, 2 savieno A un B ķēdes, 1 savieno 6. un 11. atlikumus A ķēdē.
Insulīns var pastāvēt monomēra, dimēra un heksamēra formā. Insulīna heksamerisko struktūru stabilizē cinka joni, kurus saista Viņa atliekas visu 6 apakšvienību B ķēdes 10. pozīcijā.
Dažu dzīvnieku insulīniem ir būtiska līdzība pēc primārās struktūras ar cilvēka insulīnu. Liellopu insulīns atšķiras no cilvēka insulīna ar 3 aminoskābēm, savukārt cūku insulīns atšķiras tikai ar 1 aminoskābi ( ala tā vietā tre B ķēdes C galā).
Daudzās A un B ķēdes pozīcijās ir aizvietojumi, kas neietekmē hormona bioloģisko aktivitāti. Disulfīda saišu, hidrofobo aminoskābju atlikumu pozīcijās B-ķēdes C-gala reģionos un A-ķēdes C- un N-gala atlikumos aizvietojumi notiek ļoti reti, jo Šīs zonas nodrošina insulīna aktīvā centra veidošanos.
Insulīna biosintēze ietver divu neaktīvu prekursoru, preproinsulīna un proinsulīna, veidošanos, kas secīgas proteolīzes rezultātā tiek pārvērsti aktīvajā hormonā.
1. Preproinsulīns (L-B-C-A, 110 aminoskābes) tiek sintezēts uz ER ribosomām, tā biosintēze sākas ar hidrofobā signālpeptīda L veidošanos (24 aminoskābes), kas virza augšanas ķēdi ER lūmenā.
2. ER lūmenā preproinsulīns tiek pārveidots par proinsulīnu pēc signālpeptīda šķelšanas ar endopeptidāzes I palīdzību. Proinsulīnā esošie cisteīni tiek oksidēti, veidojot 3 disulfīdu tiltus, proinsulīns kļūst “komplekss” un tam ir 5% no insulīna aktivitātes.
3. “Kompleksais” proinsulīns (B-C-A, 86 aminoskābes) nonāk Golgi aparātā, kur endopeptidāzes II iedarbībā tas tiek atšķelts, veidojot insulīnu (B-A, 51 aminoskābe) un C-peptīdu (31 aminoskābe).
4. Insulīns un C-peptīds tiek iekļauti sekrēcijas granulās, kur insulīns savienojas ar cinku, veidojot dimērus un heksamērus. Sekrēcijas granulās insulīna un C-peptīda saturs ir 94%, proinsulīna, starpproduktu un cinka - 6%.
5. Nobriedušas granulas saplūst ar plazmas membrānu, un insulīns un C-peptīds nonāk ekstracelulārajā šķidrumā un pēc tam asinīs. Asinīs insulīna oligomēri sadalās. Asinīs dienā tiek izdalītas 40-50 vienības. insulīnu, tas veido 20% no tā kopējās rezerves aizkuņģa dziedzerī. Insulīna sekrēcija ir no enerģijas atkarīgs process, kas notiek, piedaloties mikrotubulārā-villozē sistēmai.
Insulīna biosintēzes shēma Langerhansa saliņu β-šūnās
ER - endoplazmatiskais tīkls. 1 - signālpeptīda veidošanās; 2 - preproinsulīna sintēze; 3 - signālpeptīda šķelšanās; 4 - proinsulīna transportēšana uz Golgi aparātu; 5 - proinsulīna pārvēršana par insulīnu un C-peptīdu un insulīna un C-peptīda iekļaušana sekrēcijas granulās; 6 - insulīna un C-peptīda sekrēcija.
Insulīna gēns atrodas 11. hromosomā. Ir identificētas trīs šī gēna mutācijas; nesējiem ir zema insulīna aktivitāte, hiperinsulinēmija un nav insulīna rezistences.
Insulīna sintēzes un sekrēcijas regulēšana
Insulīna sintēzi izraisa glikozes un insulīna sekrēcija. Nomāc taukskābju sekrēciju.
Insulīna sekrēciju stimulē: 1. glikoze (galvenais regulators), aminoskābes (īpaši leu un arg); 2. Kuņģa-zarnu trakta hormoni (β-adrenerģiskie agonisti, izmantojot cAMP): GUI , sekretīns, holecistokinīns, gastrīns, enteroglikagons; 3. ilgstoši augsta augšanas hormona, kortizola, estrogēnu, progestīnu, placentas laktogēna, TSH, AKTH koncentrācija; 4. glikagons; 5. K + vai Ca 2+ palielināšanās asinīs; 6. zāles, sulfonilurīnvielas atvasinājumi (glibenklamīds).
Somatostatīna ietekmē insulīna sekrēcija samazinās. β-šūnas ietekmē arī autonomā nervu sistēma. Parasimpātiskā daļa (klejotājnerva holīnerģiskie gali) stimulē insulīna izdalīšanos. Simpātiskā daļa (adrenalīns caur α 2 -adrenerģiskajiem receptoriem) nomāc insulīna izdalīšanos.
Insulīna sekrēcija notiek, piedaloties vairākām sistēmām, kurās galvenā loma ir Ca 2+ un cAMP.
Uzņemšana Ca 2+ Iekļūšanu citoplazmā kontrolē vairāki mehānismi:
1). Kad glikozes koncentrācija asinīs palielinās virs 6-9 mmol/l, tā, piedaloties GLUT-1 un GLUT-2, nonāk β-šūnās un tiek fosforilēta ar glikokināzes palīdzību. Šajā gadījumā glikozes-6ph koncentrācija šūnā ir tieši proporcionāla glikozes koncentrācijai asinīs. Glikoze-6ph tiek oksidēta, veidojot ATP. ATP veidojas arī aminoskābju un taukskābju oksidēšanās laikā. Jo vairāk glikozes, aminoskābju un taukskābju ir β-šūnā, jo vairāk no tām veidojas ATP. ATP inhibē no ATP atkarīgos kālija kanālus uz membrānas, kālijs uzkrājas citoplazmā un izraisa šūnu membrānas depolarizāciju, kas stimulē no sprieguma atkarīgo Ca 2+ kanālu atvēršanos un Ca 2+ iekļūšanu citoplazmā.
2). Hormoni, kas aktivizē inozīta trifosfāta sistēmu (TSH), atbrīvo Ca 2+ no mitohondrijiem un ER.
nometne veidojas no ATP, piedaloties AC, ko aktivizē kuņģa-zarnu trakta hormoni, TSH, AKTH, glikagons un Ca 2+ -kalmodulīna komplekss.
cAMP un Ca 2+ stimulē apakšvienību polimerizāciju mikrotubulās (mikrotubulās). CAMP ietekme uz mikrotubulāro sistēmu ir saistīta ar PC A mikrotubulāro proteīnu fosforilāciju. Mikrotubulas spēj sarauties un atslābināties, virzot granulas uz plazmas membrānu, nodrošinot eksocitozi.
Insulīna sekrēcija, reaģējot uz glikozes stimulāciju, ir divfāzu reakcija, kas sastāv no ātras, agrīnas insulīna izdalīšanās stadijas, ko sauc par pirmo sekrēcijas fāzi (sākas pēc 1 minūtes, ilgst 5-10 minūtes) un otrās fāzes (ilgst līdz 25 30 minūtes) .
Insulīna transportēšana. Insulīns ir ūdenī šķīstošs, un plazmā tam nav nesējproteīna. Insulīna T1/2 asins plazmā ir 3-10 minūtes, C-peptīds - apmēram 30 minūtes, proinsulīns 20-23 minūtes.
Insulīna iznīcināšana rodas no insulīnatkarīgās proteināzes un glutationa-insulīna transhidrogenāzes iedarbībā mērķa audos: galvenokārt aknās (apmēram 50% insulīna iznīcina 1 reizi caur aknām), mazākā mērā nierēs un placentā.
Dzīvā organisma galvenajiem enerģijas resursiem - ogļhidrātiem un taukiem - ir augsts potenciālās enerģijas krājums, ko no tiem viegli iegūst šūnās, izmantojot fermentatīvās kataboliskās pārvērtības. Enerģija, kas izdalās ogļhidrātu un tauku vielmaiņas produktu bioloģiskās oksidēšanas, kā arī glikolīzes laikā, lielā mērā tiek pārvērsta sintezētā ATP fosfātu saišu ķīmiskajā enerģijā. ATP uzkrātā makroerģisko saišu ķīmiskā enerģija savukārt tiek tērēta dažāda veida šūnu darbam - elektroķīmisko gradientu veidošanai un uzturēšanai, muskuļu kontrakcijai, sekrēcijas un dažiem transporta procesiem, olbaltumvielu, taukskābju biosintēzei u.c. Papildus “degvielas” funkcijai ogļhidrāti un tauki kopā ar olbaltumvielām spēlē svarīgu šūnu galvenajās struktūrās iekļauto celtniecības un plastmasas materiālu piegādātāju lomu - nukleīnskābju, vienkāršu proteīnu, glikoproteīnu, virkni lipīdu, utt. Ogļhidrātu un tauku sadalīšanās rezultātā sintezētais ATP ne tikai nodrošina šūnām darbam nepieciešamo enerģiju, bet ir arī cAMP veidošanās avots, kā arī ir iesaistīts daudzu enzīmu aktivitātes un strukturālo proteīnu stāvokļa regulēšanā, nodrošinot to fosforilēšanos.
Ogļhidrātu un lipīdu substrāti, ko tieši izmanto šūnas, ir monosaharīdi (galvenokārt glikoze) un neesterificētās taukskābes (NEFA), kā arī ketonu ķermeņi dažos audos. To avoti ir pārtikas produkti, kas uzsūcas no zarnām, nogulsnējas orgānos ogļhidrātu glikogēna un lipīdu veidā neitrālu tauku veidā, kā arī ne-ogļhidrātu prekursori, galvenokārt aminoskābes un glicerīns, kas veido ogļhidrātus (glikoneoģenēze). Uzglabāšanas orgāni mugurkaulniekiem ietver aknas un taukaudi (taukaudos), un glikoneoģenēzes orgāni ietver aknas un nieres. Kukaiņiem uzglabāšanas orgāns ir tauku ķermenis. Turklāt daži rezerves vai citi produkti, kas tiek uzglabāti vai ražoti darba šūnā, var būt glikozes un NEFA avoti. Dažādi ogļhidrātu un tauku metabolisma ceļi un posmi ir savstarpēji saistīti ar daudzām savstarpējām ietekmēm. Šo vielmaiņas procesu virziens un intensitāte ir atkarīga no vairākiem ārējiem un iekšējiem faktoriem. Tie jo īpaši ietver patērētās pārtikas daudzumu un kvalitāti, kā arī tās iekļūšanas organismā ritmus, muskuļu un nervu aktivitātes līmeni utt.
Dzīvnieka organisms ar kompleksa koordinācijas mehānismu kopuma palīdzību pielāgojas uztura režīma raksturam, nervu vai muskuļu slodzei. Tādējādi dažādu ogļhidrātu un lipīdu metabolisma reakciju norises kontrole tiek veikta šūnu līmenī, izmantojot atbilstošo substrātu un fermentu koncentrāciju, kā arī konkrētas reakcijas produktu uzkrāšanās pakāpi. Šie kontroles mehānismi pieder pie pašregulācijas mehānismiem un tiek īstenoti gan vienšūnu, gan daudzšūnu organismos. Pēdējā gadījumā ogļhidrātu un tauku izmantošanas regulēšana var notikt starpšūnu mijiedarbības līmenī. Jo īpaši abi vielmaiņas veidi tiek abpusēji kontrolēti: NEFA muskuļos kavē glikozes sadalīšanos, bet glikozes sadalīšanās produkti taukaudos kavē NEFA veidošanos. Visvairāk organizētajos dzīvniekos parādās īpašs starpšūnu mehānisms intersticiālās metabolisma regulēšanai, ko nosaka endokrīnās sistēmas rašanās evolūcijas procesā, kam ir ārkārtīgi liela nozīme visa organisma vielmaiņas procesu kontrolē.
Starp hormoniem, kas iesaistīti tauku un ogļhidrātu metabolisma regulēšanā mugurkaulniekiem, centrālo vietu ieņem: kuņģa-zarnu trakta hormoni, kas kontrolē pārtikas gremošanu un gremošanas produktu uzsūkšanos asinīs; insulīns un glikagons ir specifiski ogļhidrātu un lipīdu intersticiālās metabolisma regulatori; STH un funkcionāli saistītie “somatomedīni” un SIF, glikortikoīdi, AKTH un adrenalīns ir nespecifiskas adaptācijas faktori. Jāņem vērā, ka daudzi no šiem hormoniem ir arī tieši iesaistīti olbaltumvielu metabolisma regulēšanā (sk. 9. nodaļu). Šo hormonu sekrēcijas ātrums un to ietekmes uz audiem īstenošana ir savstarpēji saistītas.
Mēs nevaram īpaši kavēties pie kuņģa-zarnu trakta hormonālo faktoru darbības, kas izdalās sulas sekrēcijas neirohumorālajā fāzē. To galvenā ietekme ir labi zināma no cilvēku un dzīvnieku vispārējās fizioloģijas, un turklāt tās jau ir pilnībā minētas nodaļā. 3. Pakavēsimies sīkāk pie ogļhidrātu un tauku intersticiālās metabolisma endokrīno regulēšanas.
Hormoni un intersticiāla ogļhidrātu metabolisma regulēšana. Neatņemams rādītājs ogļhidrātu metabolisma līdzsvaram mugurkaulnieku organismā ir glikozes koncentrācija asinīs. Šis indikators ir stabils un zīdītājiem ir aptuveni 100 mg% (5 mmol/l). Tās normālās novirzes parasti nepārsniedz ±30%. Glikozes līmenis asinīs ir atkarīgs, no vienas puses, no monosaharīda ieplūšanas asinīs galvenokārt no zarnām, aknām un nierēm un, no otras puses, no tā aizplūšanas darba un uzglabāšanas audos (2. att.). .
Glikozes pieplūdumu no aknām un nierēm nosaka glikogēna fosforilāzes un glikogēna sintetāzes aktivitāšu attiecība aknās, glikozes sadalīšanās intensitātes attiecība un glikoneoģenēzes intensitāte aknās un daļēji nierēs. Glikozes iekļūšana asinīs tieši korelē ar fosforilāzes reakcijas un glikoneoģenēzes procesu līmeni. Glikozes aizplūšana no asinīm audos ir tieši atkarīga no tās transportēšanas ātruma muskuļu, tauku un limfoīdās šūnās, kuru membrānas rada barjeru glikozes iekļūšanai tajos (atcerieties, ka aknu, smadzeņu un nieru šūnas ir viegli caurlaidīgas pret monosaharīdu); glikozes metaboliskā izmantošana, kas savukārt ir atkarīga no membrānu caurlaidības pret to un no galveno tās sadalīšanās enzīmu aktivitātes; glikozes pārvēršana par glikogēnu aknu šūnās (Levin et al., 1955; Newsholme and Randle, 1964; Foa, 1972). Visus šos procesus, kas saistīti ar glikozes transportēšanu un metabolismu, tieši kontrolē hormonālo faktoru komplekss.
2. att. Veidi, kā uzturēt dinamisku glikozes līdzsvaru asinīs Muskuļu un taukaudu šūnu membrānām ir “barjera” glikozes transportēšanai; Gl-b-f - glikozes-b-fosfāts.
Ogļhidrātu metabolisma hormonālos regulatorus var nosacīti iedalīt divos veidos, pamatojoties uz to ietekmi uz vispārējo metabolisma virzienu un glikēmijas līmeni. Pirmā veida hormoni stimulē glikozes izmantošanu audos un tās uzglabāšanu glikogēna veidā, bet kavē glikoneoģenēzi un līdz ar to izraisa glikozes koncentrācijas samazināšanos asinīs. Šāda veida darbības hormons ir insulīns. Otrā veida hormoni stimulē glikogēna sadalīšanos un glikoneoģenēzi, un tāpēc izraisa glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs. Pie šāda veida hormoniem pieder glikagons (kā arī sekretīns un VIP) un adrenalīns. Trešā tipa hormoni stimulē glikoneoģenēzi aknās, kavē glikozes izmantošanu dažādās šūnās un, lai gan tie veicina glikogēna veidošanos hepatocītos, pirmo divu efektu dominēšanas rezultātā, kā likums, tie arī pastiprina. glikozes līmenis asinīs. Pie šāda veida hormoniem pieder glikokortikoīdi un augšanas hormons – “somatomedīni”. Tajā pašā laikā, vienvirziena ietekmējot glikoneoģenēzes, glikogēna sintēzes un glikolīzes procesus, glikokortikoīdi un augšanas hormons - "somatomedīni" atšķirīgi ietekmē muskuļu un taukaudu šūnu membrānu caurlaidību pret glikozi.
Runājot par darbības virzienu uz glikozes koncentrāciju asinīs, insulīns ir hipoglikēmiskais hormons (“atpūtas un piesātinājuma hormons”), savukārt otrā un trešā tipa hormoni ir hiperglikēmiski (“stresa un bada hormoni”). (3. att.).
3. attēls. Ogļhidrātu homeostāzes hormonālā regulēšana: cietās bultiņas norāda uz efekta stimulāciju, punktētas bultiņas norāda uz kavēšanu.
Insulīnu var saukt par hormonu ogļhidrātu uzsūkšanai un uzglabāšanai. Viens no palielinātas glikozes izmantošanas iemesliem audos ir glikolīzes stimulēšana. Tas, iespējams, tiek veikts glikolīzes galveno enzīmu heksokināzes aktivācijas līmenī, īpaši vienas no četrām zināmajām izoformām - heksokināzes P un glikokināzes (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Acīmredzot arī pentozes fosfāta ceļa paātrinājumam glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes reakcijas stadijā ir zināma loma glikozes katabolisma stimulācijā ar insulīnu (Leites un Lapteva, 1967). Tiek uzskatīts, ka, stimulējot glikozes uzņemšanu aknās uztura hiperglikēmijas laikā insulīna ietekmē, vissvarīgākā loma ir specifiskā aknu enzīma glikokināzes hormonālajai indukcijai, kas lielās koncentrācijās selektīvi fosforilē glikozi.
Galvenais iemesls glikozes izmantošanas stimulēšanai muskuļu un tauku šūnās galvenokārt ir selektīva šūnu membrānu caurlaidības palielināšanās pret monosaharīdu (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). Tādā veidā tiek panākta substrātu koncentrācijas palielināšanās heksokināzes reakcijai un pentozes fosfāta ceļam.
Pastiprināta glikolīze insulīna ietekmē skeleta muskuļos un miokardā spēlē nozīmīgu lomu ATP uzkrāšanā un muskuļu šūnu darbības nodrošināšanā. Aknās pastiprināta glikolīze acīmredzot ir svarīga ne tik daudz, lai palielinātu piruvāta iekļaušanu audu elpošanas sistēmā, bet gan acetil-CoA un malonil-CoA kā prekursoru daudzvērtīgo taukskābju un līdz ar to triglicerīdu veidošanās ( Newsholme, Start, 1973). Neitrālo tauku sintēzē tiek iekļauts arī glikolīzes laikā veidotais glicerofosfāts. Turklāt aknās un jo īpaši taukaudos, lai palielinātu glikozes lipoģenēzes līmeni, nozīmīga loma ir glikozes-β-fosfāta dehidrogenāzes reakcijas hormonālai stimulācijai, kas izraisa NADPH veidošanos, kas ir nepieciešams reducējošais kofaktors. taukskābju un glicerofosfāta biosintēze. Turklāt zīdītājiem tikai 3–5% absorbētās glikozes tiek pārvērsti aknu glikogēnā, un vairāk nekā 30% tiek uzkrāti kā tauki, kas nogulsnējas uzglabāšanas orgānos.
Tādējādi galvenais insulīna darbības virziens uz glikolīzi un pentozes fosfāta ceļu aknās un īpaši taukaudos ir nodrošināt triglicerīdu veidošanos. Zīdītājiem un putniem adipocītos un zemākiem mugurkaulniekiem hepatocītos glikoze ir viens no galvenajiem uzkrāto triglicerīdu avotiem. Šādos gadījumos ogļhidrātu izmantošanas hormonālās stimulācijas fizioloģiskā nozīme lielā mērā tiek samazināta līdz lipīdu nogulsnēšanās stimulēšanai. Tajā pašā laikā insulīns tieši ietekmē glikogēna sintēzi - uzkrāto ogļhidrātu formu - ne tikai aknās, bet arī muskuļos, nierēs un, iespējams, arī taukaudos.
Adrenalīna ietekme uz ogļhidrātu metabolismu ir tuvu glikagonam, jo to iedarbības mediācijas mehānisms ir adenilāta ciklāzes komplekss (Robison et al., 1971). Adrenalīns, tāpat kā glikagons, uzlabo glikogēna sadalīšanos un glikoneoģenēzes procesus. Fizioloģiskās koncentrācijās glikagonu pārsvarā saņem aknas un taukaudi, bet adrenalīnu – muskuļi (galvenokārt miokards) un taukaudi. Tāpēc glikagonam lielākā mērā un adrenalīnam mazākā mērā raksturīga glikoneoģenētisko procesu aizkavēta stimulēšana. Tomēr adrenalīnam daudz lielākā mērā nekā glikagonam ir raksturīga glikogenolīzes palielināšanās un, acīmredzot, tā rezultātā glikolīze un elpošana muskuļos. Runājot nevis par mehānismiem, bet gan par vispārēju ietekmi uz glikolītiskajiem procesiem muskuļu šūnās, adrenalīns daļēji ir insulīna, nevis glikagona sinerģists. Acīmredzot insulīns un glikagons lielākoties ir uztura hormoni, un adrenalīns ir stresa hormons.
Pašlaik ir izveidoti vairāki bioķīmiski mehānismi, kas ir pamatā hormonu iedarbībai uz lipīdu metabolismu.
Ir zināms, ka ilgstošs negatīvs emocionālais stress, ko papildina kateholamīnu izdalīšanās palielināšanās asinsritē, var izraisīt ievērojamu svara zudumu. Ir lietderīgi atgādināt, ka taukaudus bagātīgi inervē simpātiskās nervu sistēmas šķiedras; šo šķiedru ierosināšanu pavada norepinefrīna izdalīšanās tieši taukaudos. Adrenalīns un norepinefrīns palielina lipolīzes ātrumu taukaudos; rezultātā palielinās taukskābju mobilizācija no tauku depo un palielinās neesterificēto taukskābju saturs asins plazmā. Kā minēts, audu lipāzes (triglicerīdu lipāze) pastāv divās savstarpēji konvertējamās formās, no kurām viena ir fosforilēta un katalītiski aktīva, bet otra ir nefosforilēta un neaktīva. Adrenalīns stimulē cAMP sintēzi caur adenilāta ciklāzi. Savukārt cAMP aktivizē atbilstošo proteīnkināzi, kas veicina lipāzes fosforilēšanos, t.i. tās aktīvās formas veidošanās. Jāņem vērā, ka glikagona ietekme uz lipolītisko sistēmu ir līdzīga kateholamīnu iedarbībai.
Nav šaubu, ka hipofīzes priekšējās daļas sekrēcija, jo īpaši somatotropais hormons, ietekmē lipīdu metabolismu. Dziedzera hipofunkcija izraisa tauku nogulsnēšanos organismā, un rodas hipofīzes aptaukošanās. Gluži pretēji, palielināta GH ražošana stimulē lipolīzi, un palielinās taukskābju saturs asins plazmā. Ir pierādīts, ka GH lipolīzes stimulāciju bloķē mRNS sintēzes inhibitori. Turklāt ir zināms, ka GH ietekmi uz lipolīzi raksturo aizkavēšanās fāze, kas ilgst apmēram 1 stundu, savukārt adrenalīns gandrīz acumirklī stimulē lipolīzi. Citiem vārdiem sakot, mēs varam pieņemt, ka šo divu veidu hormonu primārā ietekme uz lipolīzi izpaužas dažādos veidos. Adrenalīns stimulē adenilāta ciklāzes aktivitāti, un augšanas hormons inducē šī enzīma sintēzi. Īpašais mehānisms, ar kuru GH selektīvi palielina adenilāta ciklāzes sintēzi, joprojām nav zināms.
Insulīnam ir pretēja ietekme kā adrenalīnam un glikagonam uz lipolīzi un taukskābju mobilizāciju. Nesen tika pierādīts, ka insulīns stimulē fosfodiesterāzes aktivitāti taukaudos. Fosfodiesterāzei ir svarīga loma nemainīga cAMP līmeņa uzturēšanā audos, tāpēc insulīna līmeņa paaugstināšanai jāpalielina fosfodiesterāzes aktivitāte, kas savukārt noved pie cAMP koncentrācijas samazināšanās šūnā un līdz ar to arī veidošanās. no aktīvās lipāzes formas.
Neapšaubāmi, lipīdu metabolismu ietekmē arī citi hormoni, jo īpaši tiroksīns un dzimumhormoni. Piemēram, ir zināms, ka dzimumdziedzeru izņemšana (kastrācija) izraisa pārmērīgu tauku nogulsnēšanos dzīvniekiem. Tomēr mūsu rīcībā esošā informācija vēl nesniedz pamatu ar pārliecību runāt par konkrēto to darbības mehānismu lipīdu metabolismā.
Vairogdziedzera hormoni tiroksīns (T3) uzlabo olbaltumvielu sintēzi; Augsta T3 koncentrācija, gluži pretēji, nomāc olbaltumvielu sintēzi; augšanas hormons, insulīns, testosterons, estrogēns pastiprina olbaltumvielu sadalīšanos, īpaši muskuļu un limfoīdos audos, bet stimulē proteīnu sintēzi aknās.
Ūdens-sāls metabolisma regulēšana notiek caur neirohormonālu ceļu. Mainoties osmotiskajai koncentrācijai asinīs, tiek uzbudināti īpaši jutīgi veidojumi (osmoreceptori), no kuriem informācija tiek pārraidīta uz centru, nervu sistēmu un no tās uz hipofīzes aizmugurējo daivu. Palielinoties osmotiskajai koncentrācijai asinīs, palielinās antidiurētiskā hormona izdalīšanās, kas samazina ūdens izdalīšanos ar urīnu; ar lieko ūdeni organismā samazinās šī hormona sekrēcija un palielinās tā sekrēcija caur nierēm. Ķermeņa šķidrumu tilpuma noturību nodrošina īpaša regulēšanas sistēma, kuras receptori reaģē uz izmaiņām lielo asinsvadu, sirds dobumu u.c. asinsapgādē; rezultātā refleksīvi tiek stimulēta hormonu sekrēcija, kuru ietekmē nieres izmaina ūdens un nātrija sāļu izvadīšanu no organisma. Svarīgākie hormoni ūdens metabolisma regulēšanā ir vazopresīns un glikokortikoīdi, nātrijs – aldosterons un angiotenzīns, kalcijs – parathormons un kalcitonīns.
Olbaltumvielu-peptīdu daba. Sastāv no 2 PPC, kas savienoti ar disulfīda saitēm.
Sintezē Langerhansa saliņu (aizkuņģa dziedzera) β-šūnās. Sintezēts kā neaktīvs prekursors. Aktivizēts ar daļēju proteolīzi.
Iedarbojas caur specifiskiem insulīna receptoriem: var mainīt enzīmu aktivitāti, fosforilējot vai defosforilējot un/vai inducēt jaunu fermentu proteīnu transkripciju un sintēzi.
Ietekme uz vielmaiņu
Ogļhidrāti:
ü Galvenā ietekme- kopā ar glikagonu uztur normālu glikozes līmeni asinīs (arteriālās asinis - 3,5-5,5 mmol/l, venozās asinis - 6,5).
ü Aktivizē glikogēna sintēzes (glikogēna sintēzes), glikolīzes (glikokināzes, FFK, piruvāta kināzes), PPP (glikozes-6P dehidrogenāzes) regulējošos enzīmus.
Lipīdi:
ü Stimulē tauku nogulsnēšanos (palielina LP-lipāzes sintēzi)
ü Stimulē tauku sintēzi aknās un taukaudos
ü Veicina tauku sintēzi no ogļhidrātiem taukaudos (aktivizē GLUT-4)
ü Aktivizē taukskābju sintēzi (acetil-CoA karboksilāze)
ü Aktivizē holesterīna sintēzi (HMG reduktāzi).
Olbaltumvielas:
ü Stimulē olbaltumvielu sintēzi (anaboliska iedarbība)
ü Palielina aminoskābju transportēšanu šūnās
ü Nostiprina DNS un RNS sintēzi.
Stimulē glikozes sintēzi.
Ar vecumu Ca 2+ koncentrācija samazinās un insulīna sekrēcija ir traucēta.
Asinīs pusperiods ir 3-5 minūtes.
Pēc darbības tas tiek iznīcināts aknās insulīnāzes ietekmē (sašķeļ insulīna ķēdes).
Ar insulīna trūkumu rodas cukura diabēts.
Diabēts - slimība, kas saistīta ar daļēju vai pilnīgu insulīna trūkumu.
| 1 tipa cukura diabēts | 2 tipa cukura diabēts |
| IDDM (insulīna atkarīgais cukura diabēts) Pilnīga insulīna sintēzes un sekrēcijas trūkums aizkuņģa dziedzera šūnās. Cēloņi: · Autoimūnu šūnu bojājumi (antivielu veidošanās pret dziedzera šūnām) · Šūnu nāve vīrusu infekciju (bakas, masaliņas, masalas) rezultātā. Tas veido 10-30% no visiem diabēta pacientiem. Galvenokārt izpaužas bērniem un pusaudžiem. Attīstās ātri. | NIDDM (insulīnatkarīgs cukura diabēts) Daļējs sintēzes traucējums un insulīna sekrēcija(dažreiz hormons tiek ražots normālā daudzumā) Cēloņi: · traucēta aktivācija · traucēta signāla pārnešana no insulīna uz šūnām (receptoru traucējumi) · GLUT-4 sintēzes trūkums · ģenētiska nosliece · Aptaukošanās · Nepareizs uzturs (daudz ogļhidrātu) · Mazkustīgs dzīvesveids · Ilgstošas stresa situācijas (adrenalīns kavē insulīna sintēzi). Attīstās lēni. |
Cukura diabēta bioķīmiskās izpausmes
1) Hiperglikēmija - tiek traucēta no insulīna atkarīgo audu (tauku, muskuļu) glikozes patēriņš. Pat ar augstu glikozes koncentrāciju šie audi ir enerģijas bada stāvoklī.
2) Glikozūrija - ar koncentrāciju asinīs >8,9 mmol/l, glikoze parādās urīnā kā patoloģiska sastāvdaļa.
3) Ketonēmija - glikoze nenokļūst no insulīna atkarīgos audos, tad tajos aktivizējas β-oksidācija (taukskābes kļūst par galveno enerģijas avotu). Līdz ar to veidojas daudz acetil-CoA, kas nepaspēj izmantot TCA ciklā un nonāk ketonu ķermeņu (acetona, acetoacetāta, β-hidroksibutirāta) sintēzē.
4) Ketonūrija - ketonu ķermeņu parādīšanās urīnā.
5) Azotēmija - ar insulīna trūkumu palielinās olbaltumvielu un aminoskābju katabolisms (deaminācija), veidojas daudz NH 3.
6) Azotūrija - urīnviela veidojas no amonjaka, kura vairāk izdalās ar urīnu.
7) Poliūrija - glikozes izdalīšanās ar urīnu izraisa ūdens izvadīšanas palielināšanos (cukura diabēta gadījumā - 5-6 l/dienā).
8) Polidepsija – pastiprinātas slāpes.
Cukura diabēta komplikācijas:
· Vēlu
A: Akūtas komplikācijas izpaužas komas formā (vielmaiņas traucējumi, samaņas zudums).
Komas veidi, pamatojoties uz acidoze Un dehidratācija audumi:
I - keto-acidotiskā koma - pastiprināta ketonvielu sintēze un acidoze;
II - laktacidotiskā koma - asinsrites traucējumi, pazemināta hemoglobīna funkcija, kas izraisa hipoksiju. Līdz ar to glikozes katabolisms pāriet uz “anaerobo” glikolīzi uz laktātu. Veidojas daudz pienskābes, rodas acidoze;
III - hiperosmolāra koma - hiperglikēmijas dēļ palielinās asins osmotiskais spiediens, un ūdens no šūnām tiek pārnests uz asinsvadu gultni, notiek dehidratācija. Tā rezultātā tiek traucēta ūdens-elektrolītu vielmaiņa. Līdz ar to samazinās perifērā asins plūsma (smadzenēs un nierēs) un hipoksija.
B: Vēlīnas komplikācijas:
Galvenais iemesls ir hiperglikēmija.
Rezultātā notiek proteīnu neenzimātiska (spontāna) glikozilācija, un tiek traucēta to funkcija. Tā rodas dažādas “pātijas” (angio-, neiro-, neiro-, retino-).
Piemēram, hemoglobīna glikozilācijas rezultātā veidojas glikozilēts (“glikozēts”) hemoglobīns - HbA 1 c.
Normālā HbA 1 c koncentrācija ir 5%. Cukura diabēta gadījumā - līdz 50%.
Tā afinitāte pret skābekli samazinās → hipoksija.
Lēcā glikoze saistās ar kristalīnu, kas palielina molekulu agregāciju. Līdz ar to notiek lēcas apduļķošanās, kas izraisa kataraktu.
Cukura diabēta gadījumā tiek traucēta kolagēna sintēze: glikozilācijas dēļ tiek traucēta bazālo membrānu (piemēram, asinsvadu) darbība, tāpēc tiek traucēta asinsvadu caurlaidība un asins plūsma (apakšējās ekstremitātēs). Tas noved pie diabētiskās pēdas sindroma un gangrēnas.
Glikozes pievienošana ZBL apo-proteīniem B100 maina to struktūru; makrofāgi tos uztver kā svešus un iekļūst bojātajā asinsvadu endotēlijā, palielinot aterosklerozes risku.
Cukura diabēta ārstēšana:
· diētas terapija,
insulīna terapija (cūku insulīna injekcijas, kas atšķiras no cilvēka insulīna ar vienu aminoskābi),
· glikozes līmeni pazeminošu medikamentu lietošana:
o sulfonilurīnvielas atvasinājumi - stimulē insulīna sintēzi aizkuņģa dziedzerī (manninils),
o biguanīdi – palēnina glikozes uzsūkšanos zarnās, uzlabo glikozes uzsūkšanos audos (aktivizē GLUT-4).
Glikagons
Sastāv no 39 aminoskābju atlikumiem.
Sintezē Langerhans saliņu (aizkuņģa dziedzera) α-šūnās. Darbojas caur cAMP receptoriem uz membrānas virsmas.
Hiperglikēmiskais faktors (paaugstina glikozes līmeni asinīs).
Ietekme uz vielmaiņu:
Ogļhidrāti:
stimulē glikogēna (glikogēna fosforilāzes) sadalīšanos,
· stimulē glikoneoģenēzi (fruktozes-1,6-bisfosfatāzi);
Lipīdi: uzlabo tauku mobilizāciju no taukaudiem (fosforilējot aktivizē TAG lipāzi),
· uzlabo taukskābju β-oksidāciju (CAT-I),
· inducē ketonu ķermeņu sintēzi mitohondrijās.
Adrenalīns
Tirozīna atvasinājums. Kateholamīns.
Tas tiek sintezēts virsnieru smadzenēs, sintēze un sekrēcija centrālās nervu sistēmas ietekmē.
Tas darbojas caur cAMP, receptori atrodas uz membrānas virsmas (α- un β-adrenerģiskie).
Stresa hormons.
Paaugstina glikozes koncentrāciju asinīs, jo aktivizē glikogēna fosforilāzi aknās.
Ārkārtas situācijās tas aktivizē glikogēna mobilizāciju muskuļu audos, veidojot glikozi muskuļiem.
Inhibē insulīna sekrēciju.
Kortizols
Sintezē no holesterīna, hidroksilējot caur pregnenolonu un progesteronu. Sintezē virsnieru garozā.
Receptori citoplazmā.
Ietekme uz vielmaiņu:
· Stimulē glikoneoģenēzi (PVK-karboksilāze, PEP-karboksikināze). Augstās koncentrācijās tas palielina glikogēna sadalīšanos, kas izraisa glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs.
· Inhibē tauku sintēzi ekstremitātēs, stimulē lipolīzi, tauku sintēzi citās ķermeņa daļās.
· Perifērajos audos (muskuļos) kavē olbaltumvielu biosintēzi, stimulē to katabolismu līdz aminoskābēm (glikoneoģenēzei). Aknās tas stimulē glikoneoģenēzes enzīmu proteīnu sintēzi.
Izraisa limfoīdo audu involuciju, limfocītu nāvi.
Kortizola atvasinājumiem ir pretiekaisuma funkcija (inhibē fosfolipāzi A2, kas izraisa prostaglandīnu - iekaisuma mediatoru līmeņa pazemināšanos).
Hiperkorticisms.
· pastiprināta AKTH sekrēcija (audzēja dēļ) - Itsenko-Kušinga slimība;
· virsnieru dziedzeru audzējs - Itsenko-Kušinga sindroms.
Glikoneoģenēzes aktivācijas rezultātā glikogēna sadalīšanās rezultātā palielinās glikozes koncentrācija asinīs. Rodas steroīdu diabēts (plānas ekstremitātes, liels vēders, mēness formas seja).
Vairogdziedzera hormoni
T 3 un T 4 tiek ražoti vairogdziedzera folikulās no aminoskābes tirozīna.
To receptori atrodas kodolā, varbūt citoplazmā.
Sintēze ir atkarīga no joda piegādes ar pārtiku un ūdeni. Lai uzturētu normālu sintēzi, ir nepieciešami aptuveni 150 mcg joda dienā (grūtniecēm - 200 mcg).
Sintēzes mehānisms
1. Tireoglobulīns tiek sintezēts folikulu šūnās (satur 115 tirozīna atlikumus).
2. Tad tas nonāk folikulu dobumā.
3. Tur jonizētais jods vairogdziedzera peroksidāzes ietekmē tiek iekļauts (I - → I +) tirozīna gredzena trešajā vai trešajā un piektajā pozīcijā. Veidojas moniodotirozīns (MIT) un dijodtirozīns (DIT).
4. Pēc tam tie kondensējas:
MIT + DIT = T3 (trijodtirozīns)
DIT + DIT = T4 (tetrajodtirozīns)
T 3 un T 4 tiroglobulīna sastāvā nav aktivitātes un var atrasties folikulās, līdz parādās stimuls. Stimuls - TSH.
5. TSH ietekmē tiek aktivizēti fermenti (proteāzes), kas no tireoglobulīna atdala T 3 un T 4.
6. T 3 un T 4 nonāk asinīs. Tur tie saistās ar nesējproteīniem:
Tiroksīnu saistošais globulīns (galvenais)
· tiroksīnu saistošais prealbumīns.
T 3 ir vislielākā aktivitāte, jo tā afinitāte pret receptoriem ir 10 reizes augstāka nekā T4.
Darbība T 3, T 4
1) iedarbojas uz šūnām:
§ palielina enerģijas metabolismu (izņemot dzimumdziedzerus un smadzeņu šūnas)
§ palielina skābekļa patēriņu šūnās
§ stimulē CPE komponentu sintēzi
§ palielina mitohondriju skaitu
§ lielās koncentrācijās - oksidatīvās fosforilācijas atvienotājs.
2) Palielina bazālo metabolismu.
Ar vairogdziedzera hormonu trūkumu jaundzimušajiem rodas kretinisms, bet pieaugušajiem - hipotireoze un miksedēma (mukoedēma), jo Palielinās GAG un hialuronskābes sintēze, kas aiztur ūdeni.
Jums var rasties arī: autoimūns tiroidīts. Endēmisks goiter. Graves slimība.
10. TĒMA
AKNAS
Lielākais dziedzeris. Veic daudzas funkcijas:
ü uzturēt normālu glikozes koncentrāciju asinīs glikogēna sintēzes un sadalīšanās un glikoneoģenēzes dēļ
ü aizsargājošs - asins koagulācijas faktoru sintēze (I, II, V, VII, IX, X)
ü ietekmē lipīdu metabolismu: žultsskābju, ketonvielu, ABL, fosfolipīdu, 85% holesterīna sintēzi
ü ietekmē olbaltumvielu metabolismu: ornitīna ciklu, biogēno amīnu neitralizāciju
ü piedalās hormonu metabolismā
ü veic detoksikācijas funkciju (neitralizāciju).
Tālāk norādītie ir pakļauti neitralizēšanai:
ksenobiotikas
endogēnas toksiskas vielas.
Ksenobiotikas - vielas, kas organismā nepilda enerģētisko un plastisko funkciju:
· vitāli svarīgi objekti (transports, rūpniecība, lauksaimniecība)
· smaržu, krāsu un laku toksiskās vielas
· ārstnieciskās vielas.
Neitralizācija var notikt 2 posmos:
1 - ja viela ir hidrofoba, tad pirmajā posmā tā kļūst hidrofila (ūdenī šķīstoša)
2 - konjugācija - hidrofilu toksisku vielu kombinācija ar kādu citu → neitralizāciju.
Neitralizācija var aprobežoties ar pirmo posmu, ja pirmajā posmā toksiskā viela ir kļuvusi hidrofila un neitralizējusies (otrais posms nenotiek).
Neitralizācija notiek tikai otrajā posmā, ja toksiskā viela ir hidrofila (notiek tikai konjugācija).
1. neitralizācijas stadija: hidrofoba → hidrofila
Var turpināt līdz:
· oksidēšanās
· atveseļošanās
hidrolīze (šķelšanās)
· hidroksilēšana - visbiežāk (OH grupu veidošanās toksiskā vielā).
Ir iesaistīta mikrosomāla CPE. (Mitohondriju CPE ir enerģijas funkcija, mikrosomāla ir plastiska funkcija).
Mikrosomas ir gludas ER fragmenti.
Mikrosomu CPE var darboties šādi fermenti:
Monooksigenāzes - izmanto tikai vienu skābekļa atomu
· dioksigenāzes – izmanto divus skābekļa atomus = skābekļa molekula.
Mikrosomu monooksigenāzes CPE
Galvenā sastāvdaļa ir citohroms P450. Tam ir divi saistīšanas centri: viens skābekļa atomam, otrs hidrofobajai vielai.
Citohromam P450 ir šādas īpašības:
· 
plaša substrāta specifika (neitralizē daudzas toksiskas vielas - barbiturātus, narkotikas, alkoholu utt.);
· inducējamība = paaugstināta sintēze, patērējot toksiskas vielas (“karaļa Mitridata efekts”, kurš visu mūžu lietoja nelielas indes devas, lai netiktu saindēts).
Lai P450 pievienotu vienu skābekļa atomu un ievietotu to hidrofobā vielā, tas ir jāaktivizē.
P450 aktivizē elektroni, tāpēc CPE ir īss.
Sastāvdaļas:
NADPH+H + - koenzīms no PPP
· enzīms NADPH atkarīgā P450 reduktāze - starpproduktu transportētājs; ir 2 koenzīmi FAD un FMN - kopīgi H + un e - plūsma.
Apglabāšanas mehānisms
(izmantojot indola piemēru, kas veidojas triptofāna sabrukšanas laikā zarnās).
 |
1. Divi ūdeņraža atomi (2e - un 2H+ formā) pāriet uz NADPH atkarīgo P450 reduktāzi: vispirms uz FAD, tad uz FMN.
2. No tā 2H + iet uz viena skābekļa atoma reducēšanu.
3. 2e - tie pievienojas P450, aktivizē to (P450*) un kopā ar protoniem dodas uz H 2 O reducēšanu.
4. Aktivizētais P450 pievieno otru skābekļa atomu vienai aktīvajai vietai un hidrofobu vielu otrai.
5. P450* ievada skābekli hidrofobā vielā, veidojot OH grupu.
Veidojas hidrofila, bet tomēr toksiska viela.
Dažas vielas pēc 1. stadijas var kļūt vēl toksiskākas (paracetamols var pārvērsties par toksisku vielu, kas ietekmē aknu šūnas).
2. posms: konjugācija
Hidrofils toksisks + Cita viela = pārī, netoksiska, izdalās ar žulti
Ir iesaistīti transferāzes enzīmi (II klase).
| Viela, kas savienojas ar toksisku | Vielas donors, kas pievienojas | Enzīms |
 Glikuronskābe (glikozes atvasinājums) |  UDP-glikuronāts | UDP-glikuroniltransferāze |
| Sērskābe | FAFS  3"-fosfoadenozīna-5"-fosfosulfāts | Sulfotransferāze |
| Glutations | Glu-Cis-Gly (toksisko skābekļa formu neitralizācija) | Glutationa transferāze |
| Acetilgrupas | Acetil-CoA | Acetiltransferāze |
| Metilgrupas | SAM (biogēnais amīns) | Metiltransferāze |
| Glicīns | Glicīns | Glicīna transferāze |
Šo vielu pievienošanas rezultātā toksiskās vielas tiek neitralizētas.
Piemēram, indola neitralizācijas 2. posms.
 |
Bilirubīna neitralizācija
Normālā bilirubīna koncentrācija asinīs ir 8-20 µmol/l.
Tas ir sarkanbrūns pigments, kas veidojas hemoglobīna sadalīšanās laikā.
Ir tiešs un netiešs bilirubīns.
Hiperbilirubinēmija - bilirubīna koncentrācijas palielināšanās var izraisīt:
pastiprināta sarkano asins šūnu hemolīze
aknu darbības traucējumi
· žults aizplūšanas pārkāpums.
Hēms ir hemoglobīna protezēšanas grupa. Sarkanās asins šūnas mirst un tiek iznīcinātas pēc 20 dienām. Izdalītais hemoglobīns tiek iznīcināts (liesā, aknās, sarkanajās kaulu smadzenēs).
1. Hēma oksigenāzes iedarbībā tiek iznīcināta saikne starp 1. un 2. hēma gredzenu. Veidojas zaļais pigments verdoglobīns.
2. No tā spontāni tiek atdalīts dzelzs (kopā ar transferīnu nonāk aknās, kur tiek nogulsnēts un atkārtoti izmantots) un proteīna daļa (sadalīta līdz aminoskābēm, kuras tiek izmantotas atkārtoti). Veidojas dzeltenais pigments biliverdīns.
3. Biliverdīnu samazina biliverdīna reduktāze (koenzīms NADPH + H + no PPP).
4. Veidojas sarkanbrūns bilirubīns. Tas ir toksisks, nešķīstošs, netiešs (NPBil). Tas nonāk asinīs, savienojas ar albumīnu (nesējproteīnu) un nonāk aknās.
5. Aknas to uztver ar proteīnu ligandīna (L) un proteīna Z (Z) palīdzību. To defekts izraisa iedzimtu dzelti – Gilberta sindromu (Ϯ).
6. Aknās UDP-glikuroniltransferāzes iedarbībā netiešais bilirubīns tiek konjugēts ar 2 glikuronskābes molekulām. Veidojas tiešs, neitralizēts, šķīstošs bilirubīns (PrBil).
UDP-glikuroniltransferāzes defekts izraisa Crigler-Najjar sindromu (iedzimta dzelte).
7. Neitralizēts bilirubīns nonāk zarnās.
8. Mikrofloras enzīmu ietekmē tas tur pārvēršas par bezkrāsainu sterkobilinogēnu.
9. 95% no tā izdalās ar izkārnījumiem, kur gaisā oksidējas, iegūstot brūnu krāsu, un to sauc par sterkobilīnu.
10. 5% nokļūst nierēs caur hemoroīda vēnu un izdalās ar urīnu. Tas oksidējas gaisā, kļūst dzeltens un tiek saukts par urobilinogēnu.
Bilirubīna neitralizācija
Dzelte
Kad bilirubīna koncentrācija asinīs ir virs 30 mmol/l, tas var nogulsnēties gļotādās un dot tām dzeltenu krāsu.
Dzelte tiek diagnosticēta ar asinīm, urīnu un izkārnījumiem.
Atkarībā no cēloņiem parādās dzelte:
1. Suprahepatisks = hemolītisks.
Iemesls ir pastiprināta sarkano asins šūnu hemolīze (nesaderīgas asins grupas pārliešanas vai enzīma PPP glikozes-6P dehidrogenāzes defekta dēļ).
Līdz ar to aknas darbojas normāli, bet tām nav laika neitralizēt daudz netiešā bilirubīna. Tāpēc diagnostikas attēls ir šāds:
2. Aknu
Iemesls ir aknu bojājumi, disfunkcija, šūnu iznīcināšana (ciroze, hepatīts, hronisks alkoholisms).
Līdz ar to tiek traucēta aknu darbība un tās mazāk neitralizē netiešo bilirubīnu. Un tāpēc aknu šūnas tiek iznīcinātas, tad neitralizētais (tiešais) bilirubīns nonāk asinīs.
3. Subhepatisks
Iemesls ir žults aizplūšanas pārkāpums (holelitiāze).
Tāpēc viss ir asinīs.
4. Jaundzimušo fizioloģiskā dzelte
Var rasties pirmajās 2 nedēļās.
· pastiprināta hemoglobīna sadalīšanās (jo HbF tiek aizstāts ar HbA);
· enzīma UDP-glikuroniltransferāzes aktivitātes trūkums.
Ko darīt:
· ieviest fenobarbitālu - enzīma UDP-glikuroniltransferāzes sintēzes induktors;
· apstarot ar zili zaļu gaismu (viļņa garums 620 nm). Šādos apstākļos bilirubīns tiek pārveidots par netoksisku fotoizomēru un izdalās.
11. TĒMA
HEMOSTAZE
Hemostāze - sistēma, kas ietver procesus:
asiņošanas apturēšana pēc traumatiskas asinsvadu traumas;
· asiņu uzturēšana šķidrā stāvoklī;
· ietver sastāvdaļas, kas palīdz izšķīdināt asins recekļus.
Hemostāze notiek 3 posmos:
1) trombocīti = primārā hemostāze (3-5 min) - asinsvadu sašaurināšanās, kas beidzas ar balto asins recekļa veidošanos;
2) hemokoagulācija = sekundāra hemostāze (10-30 min). Ietver 3 posmus:
a) prokoagulants - protrombokināzes aktivizēšana un protrombīna pārvēršana trombīnā;
b) koagulācija - irdena fibrīna recekļa veidošanās;
c) ievilkšana - blīva sarkanā fibrīna tromba veidošanās.
3) fibrinolīze - sarkanā fibrīna tromba izšķīdināšana, lai atjaunotu mikrocirkulāciju traukā.
Ir antikoagulantu asins sistēma, kuras mērķis ir ierobežot asins recekļa izplatīšanos kuģa bojājuma vietā.
1. Primārā hemostāze
Tikai trombocīti spēj saķerties un agregēties.
Adhēzija- pielipšana pie brūces malām. Apkopošana- drūzmēšanās ap brūci.
Trombocīti ir jāaktivizē.
Trombocītu aktivācija ir:
· mainot to formu no slāņainas uz zvaigžņu;
· trombogēnu zonu (negatīvi lādētu membrānas fosfolipīdu) parādīšanās uz membrānām, uz kurām notiks asins recēšana.
Parasti asinis nesarecē, jo... trombocīti ir plāksnveida, nevis zvaigžņu formas, un tie nav spējīgi agregēties.
Asinsvadi ražo prostaciklīnus (arahidonskābes atvasinājumus), kas kavē trombocītu agregāciju un asinsvadu sašaurināšanos.
Aktivizēšanai ir primārie un sekundārie aktivizācijas induktori:
1) primārais —
fon Vilebranda faktors
kolagēns
· trombīns;
2) Sekundārais - veidojas trombīna (primārais aktivācijas induktors) ietekmē.
Trombocītu aktivācijas mehānisms
1. Ja asinsvadus bojā trombocīti un endotēlijs, fon Vilebranda faktors(vWF), kas mijiedarbojas ar trombocītu receptoriem un bojāto asinsvadu kolagēnu, veido tiltus starp tiem un veicina adhēziju (pielipšanu pie brūces malām).
Fon Vilebranda faktora ietekmē trombocītos tiek aktivizēta fosfolipāze C (PLS), kas stimulē IP 3 veidošanos, kas stimulē Ca 2+ izdalīšanos no intracelulārajiem krājumiem. Ca 2+ saistās ar kalmodulīnu, un šis komplekss aktivizē miokināzi, kas, fosforilējoties, aktivizē kontraktilo proteīnu trombostenīnu. Tas saraujas un maina trombocītu formu no slāņainas uz zvaigžņotu, kas atvieglo to saķeri viens ar otru, t.i. apkopošana.
Kolagēns(parādās, ja ir bojāti asinsvadi) mijiedarbojas ar trombocītu receptoriem, aktivizē fosfolipāzi A2, kas atdala arahidonskābi (20:4) no membrānas fosfolipīdiem. Ciklooksigenāzes (COX) ietekmē tas tiek pārveidots par tromboksāniem, kas izraisa vazokonstrikciju un trombocītu agregāciju (agregācija joprojām ir atgriezeniska, jo, nospiežot uz brūces malām, tiek atjaunota asiņošana).
2. Trombīna ietekmē notiek neatgriezeniska agregācija, kas caur IP3 atbrīvo kalciju no depo. Kalcijs aktivizē proteīna kināzi C (PkC), kas aktivizē saraušanās proteīnu plekstrīnu, fosforilējot. Tas spēj saraut sekrēcijas granulas un atbrīvot no tām sekundāros trombocītu aktivācijas induktorus. To ietekmē notiek vazokonstrikcija un neatgriezeniska agregācija, veidojoties baltajam trombocītu trombam. Asiņošana apstājas.
Sekundārie trombocītu aktivācijas induktori:
· ADP, Ca2+ - uzlabo agregāciju,
tromboglobulīns - samazina heparīna un prostaciklīnu sintēzi,
serotonīns - sašaurina asinsvadus,
Fibronektīns - saista trombocītus ar asinsvadu kolagēnu,
trombospondīns - agregācija,
· fon Vilebranda faktors - agregācija un adhēzija.
Turklāt, aktivizējoties trombocītiem, uz to virsmas parādās negatīvi lādēti membrānas fosfolipīdi - faktors Nr.3. Šīs vietas ir trombogēnas, jo uz tiem notiks asins recēšana.
Ja asinsvada diametrs ir mazāks par 100 mikroniem, tad asins recēšana beidzas ar trombocītu hemostāzi.
Zāļu, kas “atšķaida” asinis, darbības pamatā ir primārās hemostāzes inhibīcija (tromboze, aspirīns - inhibē COX → tiek kavēta agregācija → tiek samazināta trombu veidošanās).
Pretējs efekts ir kolagēna hemostatiskie pārsēji, kas palielina agregāciju, sašaurina asinsvadus un līdz ar to ātrāk aptur asiņošanu.
Ja tiek bojāts lielāks trauks, tad notiek 2. stadija – hemokoagulācija.
Trombokināze tiek aktivizēta, pārvēršot protrombīnu par trombīnu. Tas ir kaskādes mehānisms, kā rezultātā signāls tiek pastiprināts.
Viņi tajā piedalās 13 asins recēšanas faktori. Tie ir neaktīvā formā, bet, kad asinsvadi ir bojāti, tie tiek aktivizēti ar daļēju proteolīzi, un to skaitam tiek pievienots “a” - aktivizēts.
|
Fermenti ir faktori II, VII, IX, X, XI, XII.
Visas turpmākās reakcijas, kas saistītas ar asinsreces faktoriem, turpinās uz trombocītu membrānām vai bojāto asinsvadu endotēlija šūnām.
Membrānas kompleksi satur 4 komponentus (uz tiem notiek asins recēšana):
1. paši negatīvi lādēti membrānas fosfolipīdi;
2. Ca 2+ - caur to fermenti saistīsies ar membrānas fosfolipīdiem;
3. enzīms (VII, IX, X, XI, XII faktori) - aktivēts ar daļēju proteolīzi, saistās ar membrānām caur kalcija joniem ar savām negatīvi lādētajām karboksilgrupām;
Visiem fermentiem ir papildu negatīvs lādiņš (karboksilgrupa) glutamīnskābē. γ-karboksiglutamīnskābes (GCGA) veidojas aknās, piedaloties K vitamīnam. Antivitamīni K (dikumarols un varfarīns) novērš glutamīnskābes karboksilēšanos un līdz ar to arī asins recēšanu.
Glutamīnskābes karboksilēšana
Tā rezultātā tiek aktivizēti membrānu kompleksi.
4. aktivatorproteīns - pastiprina fermenta darbību 500-1000 reizes.
2a - prokoagulanta stadija
Pirmajā posmā ir nepieciešams aktivizēt trombokināzi. Šī reakcija notiek uz trombocītu membrānām.
Trombokināzes aktivācija
Trombokināze ir faktoru komplekss:
3. enzīms (Xa faktors);
4. aktivatorproteīns (Va faktors).
Aktivizēšana notiek divos veidos:
1 - prokoagulants (ārējais) - 5-10 sek; iniciators - III faktors (audi);
2 - kontakts (iekšējais) - 10-12 min; tiek aktivizēts, kad XII faktors nonāk saskarē ar bojāta asinsvada kolagēnu. Mazāk izplatīts. Rodas blakus iekaisumam uz patoloģiskām sienām (ar aterosklerozi).
1- Ārējais ceļš - kaskāde (palielinās trombīna ražošana).
Pirmais membrānas iniciējošais komplekss parādās uz bojāto asinsvadu endotēlija šūnu membrānām:
1. 
negatīvi lādēti membrānas fosfolipīdi;
3. enzīms (VII faktors);
4. aktivatora proteīns (III faktors).
III faktors ļoti ātri aktivizē VII faktoru.
VIIa ierosina tenāzes membrānas kompleksa veidošanos.
Tenase membrānas komplekss:
1. negatīvi lādēti membrānas fosfolipīdi;
3. enzīms (IX faktors);
4. aktivatorproteīns (VIII faktors).
Šajā kompleksā faktors IXa aktivizē trombokāzi (X faktoru).
X faktors katalizē transformāciju mazs protrombīna daudzums pret trombīnu.
Trombīns saskaņā ar negatīvās atgriezeniskās saites principu izraisa V, VII, VIII faktoru aktivāciju iepriekšminētajos kompleksos, kas veicina trombokināzes aktivācijas kaskādes pieaugumu.
Tā rezultātā X faktora ietekmē veidojas daudz trombīna.
2 - iekšējais ceļš.
XII faktors, saskaroties ar kolagēnu, tiek aktivizēts un veidojas membrānas komplekss, kas kopā ar ICH spēj pārvērst prekallikreīnu kalikreīnā. Kallikreins aktivizē XII faktoru saskaņā ar negatīvās atgriezeniskās saites principu.
Prokoagulanta stadijas vispārējā shēma:
Rezultātā protrombīns tiek aktivizēts daļējas proteolīzes rezultātā un tiek pārveidots par trombīnu:
2b - koagulācija
Fibrinogēna pārvēršana fibrīnā ar trombīna palīdzību.
Fibrinogēns sastāv no 6 ppts (2A, 2B un 2γ).
 |
Negatīvi lādētā A un B šķelšanās veicina fibrīna monomēra veidošanos, tā konformācijas izmaiņas un mijiedarbības vietu atvēršanos ar citiem monomēriem.
To agregācijas rezultātā veidojas fibrīna polimērs.
Fibrīna receklis ir vaļīgs, tā struktūra satur serumu un trombocītus.
XIII faktora ietekmē starp atsevišķiem monomēriem veidojas kovalentās saites.
2c — ievilkšana
Saraušanās proteīna trombostenīna iedarbībā fibrīna polimērs saraujas un no tā tiek izspiests serums. Veidojas sarkans fibrīna trombs. kas savelk brūces malas, atvieglojot tās dzīšanu ar saistaudiem.
3. Fibrinolīze
Sarkanā fibrīna tromba iznīcināšana.
Kad ir izveidojies asins receklis, aknās tiek sintezēts plazminogēns, kas kopā ar tā aktivatoriem pievienojas asins receklim.
Plazminogēna aktivatori:
· TPA (galvenais) - audu plazminogēna aktivators - sintezē endotēlijs;
· urokināze - sintezē urīnā, kā arī audos ar fibroblastu un makrofāgu palīdzību;
· streptokināze ir streptokoku enzīms.
Plazmīna (aktivētā plazminogēna) ietekmē fibrīna pavedieni tiek sadalīti mazos gabaliņos (PPC), kas nonāk asinīs. Tā rezultātā trombs izšķīst.
Saistītā informācija.
10852 0
Dzīvā organisma galvenajiem enerģijas resursiem - ogļhidrātiem un taukiem - ir augsts potenciālās enerģijas krājums, ko no tiem viegli iegūst šūnās, izmantojot fermentatīvās kataboliskās pārvērtības. Enerģija, kas izdalās ogļhidrātu un tauku vielmaiņas produktu bioloģiskās oksidēšanas, kā arī glikolīzes laikā, lielā mērā tiek pārvērsta sintezētā ATP fosfātu saišu ķīmiskajā enerģijā.
ATP uzkrātā makroerģisko saišu ķīmiskā enerģija savukārt tiek tērēta dažāda veida šūnu darbam - elektroķīmisko gradientu veidošanai un uzturēšanai, muskuļu kontrakcijai, sekrēcijas un dažiem transporta procesiem, olbaltumvielu, taukskābju biosintēzei u.c. Papildus “degvielas” funkcijai ogļhidrāti un tauki kopā ar olbaltumvielām spēlē svarīgu šūnu galvenajās struktūrās iekļauto celtniecības un plastmasas materiālu piegādātāju lomu - nukleīnskābju, vienkāršu proteīnu, glikoproteīnu, virkni lipīdu, utt.
Ogļhidrātu un tauku sadalīšanās rezultātā sintezētais ATP ne tikai nodrošina šūnām darbam nepieciešamo enerģiju, bet ir arī cAMP veidošanās avots, kā arī ir iesaistīts daudzu enzīmu aktivitātes un strukturālo proteīnu stāvokļa regulēšanā, nodrošinot to fosforilēšanos.
Ogļhidrātu un lipīdu substrāti, ko tieši izmanto šūnas, ir monosaharīdi (galvenokārt glikoze) un neesterificētās taukskābes (NEFA), kā arī ketonu ķermeņi dažos audos. To avoti ir pārtikas produkti, kas uzsūcas no zarnām, nogulsnējas orgānos ogļhidrātu glikogēna un lipīdu veidā neitrālu tauku veidā, kā arī ne-ogļhidrātu prekursori, galvenokārt aminoskābes un glicerīns, kas veido ogļhidrātus (glikoneoģenēze).
Uzglabāšanas orgāni mugurkaulniekiem ietver aknas un taukaudi (taukaudos), un glikoneoģenēzes orgāni ietver aknas un nieres. Kukaiņiem uzglabāšanas orgāns ir tauku ķermenis. Turklāt daži rezerves vai citi produkti, kas tiek uzglabāti vai ražoti darba šūnā, var būt glikozes un NEFA avoti. Dažādi ogļhidrātu un tauku metabolisma ceļi un posmi ir savstarpēji saistīti ar daudzām savstarpējām ietekmēm. Šo vielmaiņas procesu virziens un intensitāte ir atkarīga no vairākiem ārējiem un iekšējiem faktoriem. Tie jo īpaši ietver patērētās pārtikas daudzumu un kvalitāti, kā arī tās iekļūšanas organismā ritmus, muskuļu un nervu aktivitātes līmeni utt.
Dzīvnieka organisms ar kompleksa koordinācijas mehānismu kopuma palīdzību pielāgojas uztura režīma raksturam, nervu vai muskuļu slodzei. Tādējādi dažādu ogļhidrātu un lipīdu metabolisma reakciju norises kontrole tiek veikta šūnu līmenī, izmantojot atbilstošo substrātu un fermentu koncentrāciju, kā arī konkrētas reakcijas produktu uzkrāšanās pakāpi. Šie kontroles mehānismi pieder pie pašregulācijas mehānismiem un tiek īstenoti gan vienšūnu, gan daudzšūnu organismos.
Pēdējā gadījumā ogļhidrātu un tauku izmantošanas regulēšana var notikt starpšūnu mijiedarbības līmenī. Jo īpaši abi vielmaiņas veidi tiek abpusēji kontrolēti: NEFA muskuļos kavē glikozes sadalīšanos, bet glikozes sadalīšanās produkti taukaudos kavē NEFA veidošanos. Visvairāk organizētajos dzīvniekos parādās īpašs starpšūnu mehānisms intersticiālās metabolisma regulēšanai, ko nosaka endokrīnās sistēmas rašanās evolūcijas procesā, kam ir ārkārtīgi liela nozīme visa organisma vielmaiņas procesu kontrolē.
Starp hormoniem, kas iesaistīti tauku un ogļhidrātu metabolisma regulēšanā mugurkaulniekiem, centrālo vietu ieņem: kuņģa-zarnu trakta hormoni, kas kontrolē pārtikas gremošanu un gremošanas produktu uzsūkšanos asinīs; insulīns un glikagons ir specifiski ogļhidrātu un lipīdu intersticiālās metabolisma regulatori; STH un funkcionāli saistītie “somatomedīni” un SIF, glikokortikoīdi, AKTH un adrenalīns ir nespecifiskas adaptācijas faktori. Jāņem vērā, ka daudzi no šiem hormoniem ir arī tieši iesaistīti olbaltumvielu metabolisma regulēšanā (sk. 9. nodaļu). Šo hormonu sekrēcijas ātrums un to ietekmes uz audiem īstenošana ir savstarpēji saistītas.
Mēs nevaram īpaši kavēties pie kuņģa-zarnu trakta hormonālo faktoru darbības, kas izdalās sulas sekrēcijas neirohumorālajā fāzē. To galvenā ietekme ir labi zināma no cilvēku un dzīvnieku vispārējās fizioloģijas, un turklāt tās jau ir pilnībā minētas nodaļā. 3. Pakavēsimies sīkāk pie ogļhidrātu un tauku intersticiālās metabolisma endokrīno regulēšanas.
Hormoni un intersticiāla ogļhidrātu metabolisma regulēšana. Neatņemams rādītājs ogļhidrātu metabolisma līdzsvaram mugurkaulnieku organismā ir glikozes koncentrācija asinīs. Šis indikators ir stabils un zīdītājiem ir aptuveni 100 mg% (5 mmol/l). Tās normālās novirzes parasti nepārsniedz ±30%. Glikozes līmenis asinīs ir atkarīgs, no vienas puses, no monosaharīda ieplūšanas asinīs galvenokārt no zarnām, aknām un nierēm un, no otras puses, no tā aizplūšanas darba un uzglabāšanas audos (95. att.) .
Rīsi. 95. Veidi, kā uzturēt dinamisku glikozes līdzsvaru asinīs
Muskuļu un adilozes šūnu membrānām ir “barjera” glikozes transportēšanai; Gl-6-ph - glikozes-6-fosfāts
Glikozes pieplūdumu no aknām un nierēm nosaka glikogēna fosforilāzes un glikogēna sintetāzes aktivitāšu attiecība aknās, glikozes sadalīšanās intensitātes attiecība un glikoneoģenēzes intensitāte aknās un daļēji nierēs. Glikozes iekļūšana asinīs tieši korelē ar fosforilāzes reakcijas un glikoneoģenēzes procesu līmeni.
Glikozes aizplūšana no asinīm audos ir tieši atkarīga no tās transportēšanas ātruma muskuļu, tauku un limfoīdās šūnās, kuru membrānas rada barjeru glikozes iekļūšanai tajos (atcerieties, ka aknu, smadzeņu un nieru šūnas ir viegli caurlaidīgas pret monosaharīdu); glikozes metaboliskā izmantošana, kas savukārt ir atkarīga no membrānu caurlaidības pret to un no galveno tās sadalīšanās enzīmu aktivitātes; glikozes pārvēršana par glikogēnu aknu šūnās (Levin et al., 1955; Newsholme and Randle, 1964; Foa, 1972).
Visus šos procesus, kas saistīti ar glikozes transportēšanu un metabolismu, tieši kontrolē hormonālo faktoru komplekss.
Ogļhidrātu metabolisma hormonālos regulatorus var nosacīti iedalīt divos veidos, pamatojoties uz to ietekmi uz vispārējo metabolisma virzienu un glikēmijas līmeni. Pirmā veida hormoni stimulē glikozes izmantošanu audos un tās uzglabāšanu glikogēna veidā, bet kavē glikoneoģenēzi un līdz ar to izraisa glikozes koncentrācijas samazināšanos asinīs.
Šāda veida darbības hormons ir insulīns. Otrā veida hormoni stimulē glikogēna sadalīšanos un glikoneoģenēzi, un tāpēc izraisa glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs. Pie šāda veida hormoniem pieder glikagons (kā arī sekretīns un VIP) un adrenalīns. Trešā tipa hormoni stimulē glikoneoģenēzi aknās, kavē glikozes izmantošanu dažādās šūnās un, lai gan tie veicina glikogēna veidošanos hepatocītos, pirmo divu efektu dominēšanas rezultātā, kā likums, tie arī pastiprina. glikozes līmenis asinīs. Pie šāda veida hormoniem pieder glikokortikoīdi un augšanas hormons – “somatomedīni”. Tajā pašā laikā, vienvirziena ietekmējot glikoneoģenēzes, glikogēna sintēzes un glikolīzes procesus, glikokortikoīdi un augšanas hormons - "somatomedīni" atšķirīgi ietekmē muskuļu un taukaudu šūnu membrānu caurlaidību pret glikozi.
Runājot par darbības virzienu uz glikozes koncentrāciju asinīs, insulīns ir hipoglikēmiskais hormons (“atpūtas un piesātinājuma hormons”), savukārt otrā un trešā tipa hormoni ir hiperglikēmiski (“stresa un bada hormoni”). (96. att.).
96. attēls. Ogļhidrātu homeostāzes hormonālā regulēšana:
cietās bultiņas norāda uz efekta stimulāciju, punktētas bultiņas norāda uz kavēšanu
Insulīnu var saukt par hormonu ogļhidrātu uzsūkšanai un uzglabāšanai. Viens no palielinātas glikozes izmantošanas iemesliem audos ir glikolīzes stimulēšana. Tas, iespējams, tiek veikts glikolīzes galveno enzīmu, heksokināzes, īpaši vienas no četrām zināmajām izoformām - heksokināzes II un glikokināzes, aktivācijas līmenī (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Acīmredzot arī pentozes fosfāta ceļa paātrinājumam glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes reakcijas stadijā ir zināma loma glikozes katabolisma stimulācijā ar insulīnu (Leites un Lapteva, 1967). Tiek uzskatīts, ka, stimulējot glikozes uzņemšanu aknās uztura hiperglikēmijas laikā insulīna ietekmē, vissvarīgākā loma ir specifiskā aknu enzīma glikokināzes hormonālajai indukcijai, kas lielās koncentrācijās selektīvi fosforilē glikozi.
Galvenais iemesls glikozes izmantošanas stimulēšanai muskuļu un tauku šūnās galvenokārt ir selektīva šūnu membrānu caurlaidības palielināšanās pret monosaharīdu (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). Tādā veidā tiek panākta substrātu koncentrācijas palielināšanās heksokināzes reakcijai un pentozes fosfāta ceļam.
Pastiprināta glikolīze insulīna ietekmē skeleta muskuļos un miokardā spēlē nozīmīgu lomu ATP uzkrāšanā un muskuļu šūnu darbības nodrošināšanā. Aknās pastiprināta glikolīze acīmredzot ir svarīga ne tik daudz, lai palielinātu piruvāta iekļaušanu audu elpošanas sistēmā, bet gan acetil-CoA un malonil-CoA kā prekursoru daudzvērtīgo taukskābju un līdz ar to triglicerīdu veidošanās ( Newsholme, Start, 1973).
Neitrālo tauku sintēzē tiek iekļauts arī glikolīzes laikā veidotais glicerofosfāts. Turklāt aknās un jo īpaši taukaudos, lai palielinātu glikozes lipoģenēzes līmeni, nozīmīga loma ir glikozes-6-fosfāta dehidrogenāzes reakcijas hormonālai stimulācijai, kas izraisa NADPH veidošanos, kas ir nepieciešams reducējošais kofaktors. taukskābju un glicerofosfāta biosintēze. Turklāt zīdītājiem tikai 3–5% absorbētās glikozes tiek pārvērsti aknu glikogēnā, un vairāk nekā 30% tiek uzkrāti kā tauki, kas nogulsnējas uzglabāšanas orgānos.
Tādējādi galvenais insulīna darbības virziens uz glikolīzi un pentozes fosfāta ceļu aknās un īpaši taukaudos ir nodrošināt triglicerīdu veidošanos. Zīdītājiem un putniem adipocītos un zemākiem mugurkaulniekiem hepatocītos glikoze ir viens no galvenajiem uzkrāto triglicerīdu avotiem. Šādos gadījumos ogļhidrātu izmantošanas hormonālās stimulācijas fizioloģiskā nozīme lielā mērā tiek samazināta līdz lipīdu nogulsnēšanās stimulēšanai. Tajā pašā laikā insulīns tieši ietekmē glikogēna sintēzi - uzkrāto ogļhidrātu formu - ne tikai aknās, bet arī muskuļos, nierēs un, iespējams, arī taukaudos.
Hormonam ir stimulējoša iedarbība uz glikogēna veidošanos, palielinot glikogēna sintetāzes aktivitāti (neaktīvās D formas pāreju uz aktīvo I formu) un inhibējot glikogēna fosforilāzi (mazaktīvās 6 formas pāreju uz L formu). ) un tādējādi kavējot glikogenolīzi šūnās (97. att.). Abas insulīna ietekmes uz šiem enzīmiem aknās acīmredzot ir saistītas ar membrānas proteināzes aktivāciju, glikopeptīdu uzkrāšanos un cAMP fosfodiesterāzes aktivāciju.
97. attēls. Glikolīzes, glikoneoģenēzes un glikogēna sintēzes galvenie posmi (pēc Iļjina, 1965 ar modifikācijām)
Vēl viens svarīgs insulīna darbības virziens uz ogļhidrātu metabolismu ir glikoneoģenēzes procesu kavēšana aknās (Krebs, 1964; Ilyin, 1965; Ixton et al., 1971). Glikoneoģenēzes inhibīcija ar hormonu notiek tādā līmenī, lai samazinātu galveno enzīmu fosfoenolpiruvāta karboksikināzes un fruktozes-16-bifosfatāzes sintēzi. Šos efektus veicina arī glikopeptīdu – hormonu mediatoru – veidošanās ātruma palielināšanās (98. att.).
Glikoze jebkuros fizioloģiskos apstākļos ir galvenais nervu šūnu uztura avots. Palielinoties insulīna sekrēcijai, nedaudz palielinās glikozes patēriņš nervu audos, acīmredzot glikolīzes stimulēšanas dēļ. Tomēr pie augstām hormona koncentrācijām asinīs, izraisot hipoglikēmiju, rodas smadzeņu ogļhidrātu bads un notiek to funkciju kavēšana.
Pēc ļoti lielu insulīna devu ievadīšanas dziļa smadzeņu centru nomākšana vispirms var izraisīt krampju attīstību, pēc tam samaņas zudumu un asinsspiediena pazemināšanos. Šo stāvokli, kas rodas, kad glikozes koncentrācija asinīs ir zem 45-50 mg%, sauc par insulīna (hipoglikēmisko) šoku. Insulīna preparātu bioloģiskajai standartizācijai tiek izmantota konvulsīvā un šoka reakcija uz insulīnu (Smith, 1950; Stewart, 1960).
24691 0
Ja dzīvnieka ķermeņa ogļhidrātu metabolisma līmeņa neatņemams rādītājs ir glikozes koncentrācija asinīs, tad līdzīgs tauku metabolisma intensitātes rādītājs ir NEFA koncentrācija. Miera stāvoklī tas ir vidēji 500-600 µmol/100 ml plazmas. Šis parametrs ir atkarīgs no lipolīzes un liposintēzes ātruma attiecības taukaudos un aknās, no vienas puses, un brīvo taukskābju patēriņa kā enerģijas avota muskuļos un citos audos, no otras puses.
Ogļhidrāti organismā tiek izmantoti un mobilizēti vieglāk un vienmērīgāk nekā triglicerīdi. Tāpēc glikozes līmenis asinīs ir stabilāks nekā NEFA koncentrācija. Ja glikozes koncentrācija asinīs svārstās ± 30%, tad brīvo taukskābju koncentrācija atsevišķās situācijās (badošanās, intensīva muskuļu slodze, smags stress) var palielināties līdz pat 500% (Newsholme, Start, 1973).
Tik ievērojams NEFA līmeņa pieaugums asinīs ir izskaidrojams ar to, ka lipolīzes reakciju rādītāji krasi pārsniedz NEFA izmantošanas reakciju ātrumu. Un, lai gan NEFA dažos audos tiek izmantotas lēnāk nekā glikoze vai citi monosaharīdi, tie ir diezgan pieejami oksidēšanai funkcionējošos audos un tāpēc vairākās fizioloģiskās situācijās ir vissvarīgākie un pat primārie enerģijas avoti daudzu veidu šūnām, jo īpaši skeleta muskuļiem, ja trūkst glikozes.
Miokardā NEFA ir galvenie degvielas produkti jebkuros apstākļos. Atšķirībā no monosaharīdiem taukskābju patēriņa ātrums visos audos ir atkarīgs no to koncentrācijas asinīs un nav atkarīgs no šūnu membrānu caurlaidības tiem (Eaton and Steinberg, 1961).
Lipolīzes un liposintēzes regulatori galvenokārt ir tie paši hormoni, kas piedalās ogļhidrātu metabolisma regulēšanā. Tajā pašā laikā hormoni, kas stimulē hiperglikēmiju, ir arī hiperlipacidēmiski, savukārt insulīns, kam ir hipoglikēmiska iedarbība, novērš hiperlipacidēmijas attīstību. Turklāt AKTH, lipotropīns un MSH, kuriem ir hiperlipacidēmiska iedarbība, zināmā mērā piedalās tauku metabolisma regulēšanā mugurkaulniekiem (99. att.).
Rīsi. 99. Lipolīzes un liposintēzes daudzhormonāla regulēšana:
Insulīns ir vienīgais hormonālais lipoģenēzes stimulators un lipolīzes inhibitors. Taukaudos, kā arī aknās notiek hormona liposintēzes stimulēšana, jo palielinās glikozes uzsūkšanās un izmantošana (skatīt iepriekš). Acīmredzot lipolīzes inhibīcija notiek insulīna aktivizēšanas cAMP fosfodiesterāzes rezultātā, ciklisko nukleotīdu koncentrācijas samazināšanās, zemas aktīvās lipāzes fosforilēšanās ātruma samazināšanās un enzīma aktīvās formas koncentrācijas samazināšanās rezultātā. - lipāze a (Corbin et al., 1970). Turklāt lipolīzes kavēšana taukaudos insulīna ietekmē ir saistīta ar triglicerīdu hidrolīzes inhibīciju, ko izraisa hormonu pastiprinātas glikolīzes produkti.
Glikagons, adrenalīns, augšanas hormons (augļiem arī CSM), glikokortikoīdi, AKTH un saistītie hormoni ir lipolīzes stimulatori taukaudos un aknās. Glikagons un adrenalīns iedarbojas uz hiperlipacidēmisku iedarbību, aktivizējot adenilāta ciklazi un uzlabojot cAMP veidošanos, kas ar cAMP atkarīgo PC palielina lipāzes pārvēršanos par aktivētu lipāzi a (Rouison et al., 1971). Acīmredzot AKTH, lipotropīns un MSH, GH (vai tā lipolītiskais fragments) un glikokortikoīdi lipolīzē iedarbojas līdzīgi, un CSM arī uzlabo lipolīzi, iespējams, stimulējot proteīna enzīmu sintēzi transkripcijas un translācijas līmenī (Fane, Sinerstein, 1970).
Latentais periods NEFA līmeņa paaugstināšanai asinīs glikagona un adrenalīna ietekmē ir 10-20 minūtes, savukārt augšanas hormona un kortikosteroīdu ietekmē tas ir 1 stunda vai vairāk. Jāatgādina, ka AKTH ir sarežģīta ietekme uz lipīdu metabolismu. Tas iedarbojas uz taukaudiem tieši un, stimulējot virsnieru garozas glikokortikoīdu ražošanu, turklāt tas ir α-MSH un skraktora prohormons, kas stimulē insulīna sekrēciju (Beloff-Chain et al., 1976). T3 un T4 ir arī lipolītiska iedarbība.
Hormonāla lipolīzes stimulēšana taukaudos un aknās badošanās vai stresa apstākļos un sekojoša hiperlipacidēmija izraisa ne tikai pastiprinātu NEFA oksidāciju, bet arī ogļhidrātu izmantošanas kavēšanu muskuļos un, iespējams, citos audos. Tādējādi glikoze tiek “uzglabāta” smadzenēm, kas galvenokārt izmanto ogļhidrātus, nevis taukskābes. Turklāt ievērojama lipolīzes stimulēšana taukaudos ar hormonu palīdzību palielina ketonu ķermeņu veidošanos no taukskābēm aknās. Pēdējā, un galvenokārt acetoetiķskābe un hidroksisviestskābe, var kalpot kā substrāti elpošanai smadzenēs (Hawkins et al., 1971).
Vēl viens neatņemams lipīdu metabolisma rādītājs ir dažāda blīvuma lipoproteīni (LP), kas transportē holesterīnu un citus lipīdus no aknām uz citiem audiem un otrādi (Brown, Goldstein, 1977-1985). Zema blīvuma zāles ir aterogēnas (izraisa aterosklerozi), augsta blīvuma zāles ir antiaterogēnas. Holesterīna biosintēzi aknās un dažādu medikamentu metabolismu regulē T3, glikokortikoīdi un dzimumhormoni. Tajā pašā laikā T3 un estrogēni novērš asinsvadu aterosklerozes attīstību.
Intersticiālu metabolismu regulējošo hormonu adaptīvā loma un īsa informācija par tās endokrīno patoloģiju.
Ogļhidrātu un tauku vielmaiņu regulējošo hormonu kompleksa sekrēcijas līmenis ir atkarīgs no organisma vajadzībām pēc enerģijas resursiem. Badošanās, muskuļu un nervu stresa, kā arī cita veida stresa laikā, kad palielinās vajadzība pēc ogļhidrātu un tauku lietošanas, veselā organismā palielinās to hormonu sekrēcijas ātrums, kas palielina mobilizāciju un pārdali. barības vielu rezerves formas un izraisa hiperglikēmiju un hiperlipacidēmiju (100. att.).
Tajā pašā laikā tiek kavēta insulīna sekrēcija (Hussey, 1963; Foa, 1964, 1972). Un otrādi, ēdot pārtiku, primāri tiek stimulēta insulīna sekrēcija, kas veicina glikogēna sintēzi aknās un muskuļos, triglicerīdu sintēzi taukaudos un aknās, kā arī olbaltumvielu sintēzi dažādos audos.
100. att. Hormonu līdzdalība intersticiālās ogļhidrātu un lipīdu metabolisma regulēšanā un pašregulācijā:
cietas bultiņas norāda uz stimulāciju, intermitējošās bultiņas norāda uz kavēšanu
Signāli, kas stimulē insulīna sekrēciju, ir asinīs uzsūcas glikozes, taukskābju un aminoskābju koncentrācijas palielināšanās, kā arī kuņģa-zarnu trakta hormonu - sekretīna un pankreozimīna - sekrēcijas palielināšanās. Tajā pašā laikā tiek kavēta “mobilizācijas” hormonu sekrēcija. Tomēr GH, kas atrodas pat nelielā koncentrācijā asinīs pārtikas uzņemšanas posmos, veicina glikozes un aminoskābju iekļūšanu muskuļu un tauku audos un adrenalīna iekļūšanu muskuļu audos. Tajā pašā laikā zemas insulīna koncentrācijas badošanās un stresa laikā, stimulējot glikozes iekļūšanu muskuļos, tādējādi atvieglojot hiperglikēmisko hormonu ietekmi uz muskuļu audiem.
Viens no galvenajiem signāliem, kas modulē insulīna, glikagona, adrenalīna un citu hormonu sekrēciju, kas iesaistīti intersticiālā ogļhidrātu metabolisma adaptīvā pašregulācijā, ir, kā jau minēts, glikozes līmenis asinīs.
Glikozes koncentrācijas palielināšanās asinīs stimulē insulīna sekrēciju, izmantojot atgriezeniskās saites mehānismu, un kavē glikagona un citu hiperglikēmisko hormonu sekrēciju (Foa, 1964, 1972; Randle un Hayles, 1972). Ir pierādīts, ka glikozes ietekme uz aizkuņģa dziedzera α- un β-šūnu, kā arī hromafīna šūnu sekrēcijas aktivitāti lielā mērā ir heksozes tiešas mijiedarbības rezultāts ar specifiskiem dziedzeru šūnu membrānu receptoriem.
Tajā pašā laikā glikozes ietekme uz citu hormonu sekrēciju tiek realizēta hipotalāma un/vai virsējo smadzeņu daļu līmenī. Līdzīgi kā glikoze, arī taukskābes var iedarboties uz aizkuņģa dziedzeri un virsnieru serdi, bet ne uz smadzenēm, nodrošinot tauku vielmaiņas pašregulāciju. Līdzās iepriekšminēto hormonu sekrēcijas pašregulācijas faktoriem pēdējos var ietekmēt daudzi iekšējie un ārējie stresa faktori.
Smaga endokrīnā slimība, cukura diabēts, ir saistīta ar dziļiem ogļhidrātu un tauku metabolisma traucējumiem cilvēkiem. Viena no dabiskām diabēta komplikācijām ir mazo un lielo asinsvadu bojājumi, kas rada priekšnoteikumus aterosklerozes un citu asinsvadu traucējumu attīstībai pacientiem. Tādējādi diabēts veicina to cilvēku skaita pieaugumu, kuri cieš no sirds un asinsvadu slimībām.
Tika pieņemts, ka cukura diabēta attīstība galvenokārt ir saistīta ar absolūtu insulīna deficītu. Pašlaik tiek uzskatīts, ka diabēta patoģenēze balstās uz kombinētu insulīna un, iespējams, vairāku citu hormonu regulējošās darbības pārkāpumu uz audiem, kā rezultātā organismā rodas absolūts vai relatīvs insulīna deficīts kopā ar absolūtu. vai relatīvais glikagona vai citu “diabetogēno” hormonu pārpalikums (Unter, 1975).
Hormonu darbības nelīdzsvarotība attiecīgi noved pie pastāvīgas hiperglikēmijas (cukura koncentrācija asinīs virs 130 mg%), glikozūrijas un poliūrijas attīstības. Pēdējie divi simptomi dod slimības nosaukumu - cukura diabēts jeb cukura diabēts. Ogļhidrātu slodzes apstākļos (glikozes tolerances tests) glikēmijas līkne pacientiem tiek mainīta: pēc 50 g glikozes iekšķīgas lietošanas pacientiem hiperglikēmija, salīdzinot ar normu, laika gaitā pagarinās un sasniedz lielākas vērtības.
Līdz ar traucētu ogļhidrātu izmantošanu un uzglabāšanu cukura diabēta gadījumā rodas attiecīgi tauku vielmaiņas traucējumi: pastiprināta lipolīze, lipoģenēzes inhibīcija, paaugstināts NEFA saturs asinīs, pastiprināta oksidēšanās aknās, ketonvielu uzkrāšanās. Pastiprināta ketonķermeņu veidošanās (ketoze) izraisa asins pH pazemināšanos – acidozi, kam ir nozīmīga loma slimības attīstībā (Renold et al., 1961).
Ketoacidozei, iespējams, ir nozīmīga loma asinsvadu bojājumu (mikro- un makroangiopātijas) attīstībā. Turklāt ketoacidoze ir viena no smagākajām diabēta komplikācijām - diabētiskā koma. Ar ļoti augstu cukura līmeni asinīs (800-1200 mg%) var attīstīties cita veida koma. Tas rodas sakarā ar ievērojamu ūdens zudumu urīnā un asins osmotiskā spiediena palielināšanos, vienlaikus saglabājot normālu pH (hiperosmolārā koma).
Ilgstošu un dažādu ogļhidrātu, tauku un olbaltumvielu metabolisma traucējumu rezultātā, ko pavada ūdens-sāls līdzsvara traucējumi, pacientiem attīstās dažādas mikro- un makroangiopātijas, kas izraisa tīklenes (retinopātijas), nieru (nefropātijas) slimības. , nervu sistēma (neiropātija), trofiskas čūlas uz ādas, vispārēja ateroskleroze, garīgi traucējumi.
Ir konstatēts, ka cukura diabēts ir polipatoģenētiska slimība. Sākotnēji to var izraisīt: primārs insulīna sekrēcijas deficīts un diabetogēno hormonu hipersekrēcija (pret insulīnu jutīgas jeb juvenīlās diabēta formas); krasi samazināta mērķa audu jutība pret insulīnu (insulīna rezistentas formas jeb “vecāku cilvēku diabēts, aptaukošanās”). Pirmās slimības formas patoģenēzē, kas ir 15-20% pacientu ar cukura diabētu, zināma loma var būt iedzimtajam faktoram un autoantivielu veidošanās saliņu aparāta olbaltumvielām. Otrās slimības formas attīstībā (vairāk nekā 80% cilvēku, kas slimo ar cukura diabētu) būtiska ir pārmērīga ogļhidrātu pārtikas uzņemšana, aptaukošanās un mazkustīgs dzīvesveids.
Lai kompensētu cukura diabētu, kā aizstājterapiju izmanto dažādus insulīna preparātus; diēta ar zemu ogļhidrātu (dažreiz ar zemu tauku saturu) un sintētiskās hipoglikemizējošās zāles - sulfonilurīnvielas atvasinājumi un biguanīdi. Attiecīgi insulīns ir efektīvs tikai pret insulīnu jutīgās slimības formās. Turklāt tiek mēģināts izveidot “mākslīgo aizkuņģa dziedzeri” - kompaktu elektroniski-mehānisku ierīci, kas uzlādēta ar insulīnu un glikagonu, kas, savienojot ar asinsriti, var injicēt hormonus atkarībā no glikozes koncentrācijas asinīs.
Cukura diabēta simptomi var rasties arī ar vairākām citām slimībām, kas galvenokārt nav saistītas ar aizkuņģa dziedzera endokrīno funkciju vai insulīna un glikagona darbību (dažādas hiperkortizolisma formas, akromegālija).
V.B. Rozens