Formação de acetil-CoA e seu transporte para o citosol
Síntese ácidos graxos ocorre durante o período de absorção. A glicólise ativa e a subsequente descarboxilação oxidativa do piruvato contribuem para o aumento da concentração de acetil-CoA na matriz mitocondrial. Como a síntese de ácidos graxos ocorre no citosol das células, a acetil-CoA deve ser transportada através da membrana mitocondrial interna para o citosol. No entanto, a membrana mitocondrial interna é impermeável ao acetil-CoA, portanto, na matriz mitocondrial, o acetil-CoA condensa com o oxaloacetato para formar o citrato com a participação da citrato sintase:
Acetil-CoA + Oxaloacetato -> Citrato + HS-CoA.
A translocase então transporta o citrato para o citoplasma (Fig. 8.35).
A transferência de citrato para o citoplasma ocorre apenas com o aumento da quantidade de citrato na mitocôndria, quando a isocitrato desidrogenase e a α-cetoglutarato desidrogenase são inibidas por altas concentrações de NADH e ATP. Esta situação é criada no período de absorção, quando a célula do fígado recebe uma quantidade suficiente de fontes de energia. No citoplasma, o citrato é clivado pela enzima citrato liase:
Citrato + HSKoA + ATP → Acetil-CoA + ADP + Pi + Oxaloacetato.
Acetil-CoA no citoplasma serve como substrato inicial para a síntese de ácidos graxos, e oxaloacetato no citosol sofre as seguintes transformações (veja o diagrama abaixo).
O piruvato é transportado de volta para a matriz mitocondrial. Reduzido pela ação da enzima maleica, o NADPH é utilizado como doador de hidrogênio para reações posteriores na síntese de ácidos graxos. Outra fonte de NADPH são as etapas oxidativas na via das pentoses fosfato do catabolismo da glicose.
Formação de malonil-CoA de acetil-CoA - uma reação reguladora na biossíntese de ácidos graxos.
A primeira reação na síntese de ácidos graxos é a conversão de acetil-CoA em malonil-CoA. A enzima que catalisa esta reação (acetil-CoA carboxilase) pertence à classe das ligases. Ele contém biotina ligada covalentemente (Figura 8-36). Na primeira etapa da reação, o CO 2 liga-se covalentemente à biotina devido à energia do ATP, na segunda etapa, o COO é transferido para acetil-CoA com a formação de malonil-CoA. A atividade da enzima acetil-CoA carboxilase determina a velocidade de todas as reações subsequentes de síntese de ácidos graxos.
Reações catalisadas pela ácido graxo sintase- um complexo enzimático que catalisa as reações de síntese do ácido palmítico, é descrito abaixo.
Após a formação de malonil-CoA, a síntese de ácidos graxos continua em um complexo multienzimático - ácido graxo sintase (palmitoil sintetase). Essa enzima consiste em 2 protômeros idênticos, cada um com uma estrutura de domínio e, portanto, 7 centros com diferentes atividades catalíticas (Fig. 8.37). Este complexo alonga sucessivamente o radical ácido graxo em 2 átomos de carbono, cujo doador é a malonil-CoA. O produto final desse complexo é o ácido palmítico, de modo que o nome anterior dessa enzima é palmitoil sintetase.
A primeira reação é a transferência do grupo acetil da acetil-CoA para o grupo tiol da cisteína pelo centro da acetiltransacilase (Fig. 8-38). O resíduo malonil é então transferido da malonil-CoA para o grupo sulfidrila da proteína transportadora de acila pelo centro da maloniltransacilase. Depois disso, o complexo está pronto para o primeiro ciclo de síntese.
O grupo acetil condensa com o restante do malonil no local do CO 2 separado. A reação é catalisada por um centro de cetoacil sintase. O radical acetoacetil resultante
Esquema
Arroz. 8-35. Transferência de resíduos de acetil da mitocôndria para o citosol. Enzimas ativas: 1 - citrato sintase; 2 - translocação; 3 - citrato liase; 4 - malato desidrogenase; 5 - malik-enzima.
Arroz. 8-36. O papel da biotina na reação de carboxilação de acetil-CoA.
Arroz. 8-37. A estrutura do complexo multienzimático é a síntese de ácidos graxos. O complexo é um dímero de duas cadeias polipeptídicas idênticas, cada uma com 7 sítios ativos e uma proteína transportadora de acil (ACP). Os grupos SH dos protômeros pertencem a diferentes radicais. Um grupo SH pertence à cisteína, o outro pertence a um resíduo de ácido fosfopantetéico. O grupo SH da cisteína de um monômero está localizado próximo ao grupo SH do 4-fosfopanteteinato de outro protômero. Assim, os protômeros da enzima estão dispostos cabeça-cauda. Embora cada monômero contenha todos os sítios catalíticos, um complexo de 2 protômeros é funcionalmente ativo. Portanto, 2 ácidos graxos são realmente sintetizados simultaneamente. Para simplificar, os esquemas geralmente descrevem a sequência de reações na síntese de uma molécula de ácido.
é sucessivamente reduzido pela cetoacil redutase, depois desidratado e novamente reduzido pela enoil redutase, os centros ativos do complexo. Como resultado do primeiro ciclo de reações, forma-se um radical butiril, associado a uma subunidade da ácido graxo sintase.
Antes do segundo ciclo, o radical butirila é transferido da posição 2 para a posição 1 (onde se localizava o acetil no início do primeiro ciclo de reações). Em seguida, o resíduo butirílico sofre as mesmas transformações e é estendido por 2 átomos de carbono, originários do malonil-CoA.
Ciclos semelhantes de reações são repetidos até a formação de um radical ácido palmítico, que, sob a ação do centro tioesterase, se separa hidroliticamente do complexo enzimático, transformando-se em ácido palmítico livre (palmitato, Fig. 8-38, 8-39).
A equação geral para a síntese de ácido palmítico a partir de acetil-CoA e malonil-CoA é a seguinte:
CH 3 -CO-SKoA + 7 HOOC-CH 2 -CO-SKoA + 14 (NADPH + H +) → C 15 H 31 COOH + 7 CO 2 + 6 H 2 O + 8 HSKoA + 14 NADP + .
As principais fontes de hidrogênio para a síntese de ácidos graxos
Em cada ciclo da biossíntese do ácido palmítico, ocorrem 2 reações de redução,
Arroz. 8-38. Síntese de ácido palmítico.Ácido graxo sintase: no primeiro protômero, o grupo SH pertence à cisteína, no segundo, à fosfopanteteína. Após o término do primeiro ciclo, o radical butiril é transferido para o grupo SH do primeiro protômero. Em seguida, a mesma sequência de reações é repetida como no primeiro ciclo. Palmitoil-E é um resíduo de ácido palmítico associado à ácido graxo sintase. No ácido graxo sintetizado, apenas 2 carbonos distais, marcados com *, vêm do acetil-CoA, o restante do malonil-CoA.
Arroz. 8-39. Esquema geral das reações de síntese do ácido palmítico.
em que a coenzima NADPH serve como um doador de hidrogênio. A recuperação do NADP + ocorre nas reações:
desidrogenação nos estágios oxidativos da via das pentoses fosfato do catabolismo da glicose;
desidrogenação do malato com uma enzima málica;
desidrogenação de isocitrato pela desidrogenase dependente de NADP citosólica.
2. Regulação da síntese de ácidos graxos
A enzima reguladora da síntese de ácidos graxos é a acetil-CoA carboxilase. Esta enzima é regulada de várias maneiras.
Associação/dissociação de complexos de subunidades enzimáticas. Em sua forma inativa, a acetil-CoA carboxilase é um complexo separado, cada um dos quais consiste em 4 subunidades. Ativador enzimático - citrato; estimula a associação de complexos, pelo que aumenta a atividade da enzima. Inibidor - palmitoil-CoA; ela causa a dissociação do complexo e uma diminuição na atividade enzimática (Fig. 8-40).
Fosforilação/desfosforilação da acetil-CoA carboxilase. No estado pós-absortivo ou durante o trabalho físico, o glucagon ou adrenalina através do sistema adenilato ciclase ativa a proteína quinase A e estimula a fosforilação das subunidades da acetil-CoA carboxilase. A enzima fosforilada é inativa e a síntese de ácidos graxos é interrompida. Durante o período absortivo, a insulina ativa a fosfatase e a acetil-CoA carboxilase torna-se desfosforilada (Fig. 8.41). Então, sob a ação do citrato, ocorre a polimerização dos protômeros da enzima e ela se torna ativa. Além de ativar a enzima, o citrato tem outra função na síntese de ácidos graxos. Durante o período absortivo, o citrato se acumula nas mitocôndrias das células hepáticas, nas quais o resíduo acetil é transportado para o citosol.
Indução da síntese enzimática. O consumo prolongado de alimentos ricos em hidratos de carbono e pobres em gorduras leva a um aumento da secreção de insulina, o que estimula a indução da síntese de enzimas: acetil-CoA carboxilase, ácido gordo sintase, citrato liase,
Arroz. 8-40. Associação/dissociação de complexos acetil-CoA carboxilase.
Arroz. 8-41. Regulação da acetil-CoA carboxilase.
Arroz. 8-42. Alongamento do ácido palmítico no RE. O radical ácido palmítico é alongado por 2 átomos de carbono, cujo doador é malonil-CoA.
isocitrato desidrogenase. Portanto, o consumo excessivo de carboidratos leva a uma aceleração da conversão dos produtos do catabolismo da glicose em gorduras. jejum ou rico em gordura alimentos leva a uma diminuição na síntese de enzimas e, consequentemente, gorduras.
3. Síntese de ácidos graxos a partir do ácido palmítico
Alongamento de ácidos graxos. No RE, o ácido palmítico é alongado com a participação de malonil-CoA. A sequência de reações é semelhante à que ocorre durante a síntese do ácido palmítico, porém, neste caso, os ácidos graxos estão associados não à sintase dos ácidos graxos, mas à CoA. As enzimas envolvidas no alongamento podem usar como substratos não apenas palmíticos, mas também outros ácidos graxos (Fig. 8-42), portanto, não apenas o ácido esteárico, mas também ácidos graxos com um grande número de átomos de carbono podem ser sintetizados no corpo.
O principal produto de alongamento no fígado é o ácido esteárico (C 18:0), no entanto, uma grande quantidade de ácidos graxos com uma cadeia mais longa - de C 20 a C 24 são formados no tecido cerebral, que são necessários para a formação de esfingolípidos e glicolípidos.
No tecido nervoso, também ocorre a síntese de outros ácidos graxos, os α-hidroxiácidos. As oxidases de função mista hidroxilam os ácidos C22 e C24 para formar os ácidos lignocérico e cerebrônico, encontrados apenas nos lipídios cerebrais.
Formação de ligações duplas em radicais de ácidos graxos. A incorporação de ligações duplas em radicais de ácidos graxos é chamada de dessaturação. Os principais ácidos graxos formados no corpo humano como resultado da dessaturação (Fig. 8-43) são palmitoo-leico (C16:1Δ9) e oleico (C18:1Δ9).
A formação de ligações duplas em radicais de ácidos graxos ocorre no RE em reações envolvendo oxigênio molecular, NADH e citocromo b 5 . As enzimas dessaturase de ácidos graxos presentes no corpo humano não podem formar ligações duplas em radicais de ácidos graxos distais ao nono átomo de carbono, ou seja, entre o nono e o
Arroz. 8-43. Formação de ácidos graxos insaturados.
átomos de carbono metil. Portanto, os ácidos graxos das famílias ω-3 e ω-6 não são sintetizados no organismo, são indispensáveis e devem ser fornecidos com a alimentação, pois desempenham importantes funções regulatórias.
A formação de uma ligação dupla no radical ácido graxo requer oxigênio molecular, NADH, citocromo b 5 e citocromo b 5 redutase dependente de FAD. Os átomos de hidrogênio separados do ácido saturado são liberados como água. Um átomo de oxigênio molecular está incluído na molécula de água, e o outro também é reduzido a água com a participação de elétrons NADH, que são transferidos através de FADH 2 e citocromo b 5 .
Os eicosanóides são substâncias biologicamente ativas sintetizadas pela maioria das células a partir de ácidos graxos poliênicos contendo 20 átomos de carbono (a palavra "eikosa" em grego significa 20).
A síntese de gorduras é realizada principalmente a partir de carboidratos que vieram em excesso e não são usados para repor os estoques de glicogênio. Além disso, alguns aminoácidos também estão envolvidos na síntese. O excesso de comida também contribui para o acúmulo de gordura.
O bloco de construção para a síntese de ácidos graxos no citosol da célula é o acetil-CoA, que vem principalmente das mitocôndrias. A acetil Co-A sozinha não pode se difundir no citosol da célula, uma vez que a membrana mitocondrial é impermeável a ela. Inicialmente, o acetil-CoA intramitocondrial interage com o oxaloacetato, resultando na formação de citrato. A reação é catalisada pela enzima citrato sintase. O citrato resultante é transportado através da membrana mitocondrial para o citosol usando um sistema especial de transporte de tricarboxilato.
No citosol, o citrato reage com HS-CoA e ATP, decompondo-se novamente em acetil-CoA e oxaloacetato. Essa reação é catalisada pela ATP citrato liase. Já no citosol, o oxaloacetato é reduzido a malato com a participação da malato desidrogenase citosólica. Este último, com a ajuda do sistema de transporte dicarboxilato, retorna à matriz mitocondrial, onde é oxidado a oxaloacetato.
Existem dois tipos de complexos de sintase que catalisam a biossíntese de ácidos graxos, ambos localizados na parte solúvel da célula. Em bactérias, plantas e formas inferiores de animais como euglena, todas as enzimas individuais do sistema sintase são encontradas como polipeptídeos autônomos; os radicais acil estão ligados a um deles, chamado de proteína transportadora de acil (ACP). Em leveduras, mamíferos e aves, o sistema sintase é um complexo multienzimático que não pode ser dividido em componentes sem perturbar sua atividade, e o APB faz parte desse complexo. Tanto o ACP bacteriano quanto o complexo polienzimático ACP contêm ácido pantotênico na forma de 4/-fosfopanteteína. No sistema sintetase, APB desempenha o papel de CoA. O complexo sintase que catalisa a formação de ácidos graxos é um dímero. Nos animais, os monômeros são idênticos e são formados por uma cadeia polipeptídica, incluindo 6 enzimas que catalisam a biossíntese de ácidos graxos e APB com um grupo SH reativo pertencente à 4/-fosfopanteteína. Nas imediações deste grupo está outro grupo sulfidrila pertencente a um resíduo de cisteína, que faz parte da 3-cetoacil-sitase (enzima de condensação), que faz parte de outro monômero. Como a participação de ambos os grupos sulfidrila é necessária para a manifestação da atividade da sitase, o complexo sintase é ativo apenas como um dímero.
A primeira reação da biossíntese de ácidos graxos é a carboxilação de acetil-CoA, que requer bicarbonato, ATP e íons de manganês. Catalisa a reação da acetil-CoA carboxilase. A enzima pertence à classe das ligases e contém biotina como grupo prostético.
A reação ocorre em duas etapas: I - carboxilação da biotina com a participação do ATP e II - transferência do grupo carboxila para acetil-CoA, resultando na formação de malonil-CoA:
Malonil-CoA é complexado com SH-ACP pela enzima malonil transacilase. Na próxima reação, acetil-S-APB e malonil-S-APB interagem. Há liberação do grupo carboxila do malonil-S-APB na forma de CO 2 . Acetoacetil-S-ACP com a participação de NADP + -dependente redutase é reduzido para formar b-hidroxibutiril-S-ACP. Além disso, a reação de hidratação de b-hidroxibutiril-S-APB leva à formação de crotonil-b-hidroxibutiril-S-APB, que é reduzido pela redutase dependente de NADP + para formar butiril-S-APB. Além disso, o ciclo de reações considerado é repetido: o butiril-S-APB resultante reage com outra molécula de malonil-S-APB com a liberação de uma molécula de CO 2 (Fig. 42).
Arroz. 42. Biossíntese de ácidos graxos
No caso da síntese do ácido palmítico (C 16), é necessário repetir seis reações, o início de cada um dos ciclos será a adição de uma molécula de malonil-S-APB à extremidade carboxila do ácido graxo sintetizado corrente. Assim, adicionando uma molécula de malonil-S-APB, a cadeia de carbono do ácido palmítico sintetizado é aumentada em dois átomos de carbono.
Em comparação com o glicogênio, as gorduras representam uma forma mais compacta de armazenamento de energia porque são menos oxidadas e hidratadas. Ao mesmo tempo, a quantidade de energia reservada na forma de lipídios neutros nas células adiposas não é limitada de forma alguma, ao contrário do glicogênio. O processo central na lipogênese é a síntese de ácidos graxos, pois fazem parte de quase todos os grupos lipídicos. Além disso, deve-se lembrar que a principal fonte de energia das gorduras que pode ser transformada em energia química das moléculas de ATP são os processos de transformações oxidativas dos ácidos graxos.
características gerais biossíntese de ácidos graxos:
1. Os ácidos graxos podem ser sintetizados a partir dos carboidratos dos alimentos através do piruvato ou dos aminoácidos (se estiverem em excesso) e se acumularem na forma de triacilgliceróis
2. O principal local de síntese - fígado. Além disso, os ácidos graxos são sintetizados em muitos tecidos: rins, cérebro, glândula mamária, tecido adiposo.
3. As enzimas de síntese estão localizadas em citosol células em contraste com as enzimas de oxidação de ácidos graxos que são encontradas nas mitocôndrias.
4. A síntese de ácidos graxos vem de acetil-CoA.
5. Para a síntese de ácidos graxos são necessários NADPH, ATP, Mn 2+ , biotina e CO 2.
A síntese de ácidos graxos ocorre em 3 etapas.
1) transporte de acetil-CoA da mitocôndria para o citosol; 2) formação de malonil-CoA; 3) alongamento do ácido graxo em 2 átomos de carbono devido ao malonil-CoA para formar o ácido palmítico.
1.Transporte de acetil-CoA da mitocôndria para o citosol é realizada usando o mecanismo de transporte de citrato (Fig. 13.5)
Arroz. 10.5. Diagrama simplificado do transporte de citrato e formação de NADPH
1.1. Citrato sintase catalisa a reação da interação de PAA e acetil-CoA com a formação de citrato
1.2. O citrato é transportado para o citosol por um sistema de transporte.
1.3. No citosol, o citrato interage com o HS-KoA e, sob a ação da citrato liase e do ATP, formam-se acetil-CoA e PAA.
1.4. Pike pode retornar à mitocôndria com a ajuda da translocase, mas mais frequentemente é reduzido a malato pela ação da malato desidrogenase dependente de NAD +.
1.5. O malato é descarboxilado pela malato desidrogenase dependente de NADP ( enzima Malik): O NADPH + H + resultante (50% da necessidade) é utilizado para a síntese de ácidos graxos. Além disso, os geradores de NADPH + H + (50%) são via pentose fosfato E isocitrato desidrogenase.
1.6 O piruvato é transportado para a mitocôndria e, sob a ação da piruvato carboxilase, forma-se o PAA.
2.Formação de malonil-CoA. Acetil-CoA é carboxilado por acetil-CoA carboxilase. Esta é uma reação dependente de ATP que requer vitamina H (biotina) e CO2.
Essa reação limita a velocidade de todo o processo de síntese de ácidos graxos: ativadores - citrato e insulina, inibidor - ácido graxo sintetizado e glucagon.
3.Alongamento de ácidos graxos. O processo ocorre com a participação complexo multienzimático sintase. É composto por dois cadeias polipeptídicas. Cada cadeia polipeptídica contém 6 enzimas de síntese de ácidos graxos ( transacilase, cetoacil sintase, cetoacil redutase, hidratase, enoil redutase, tioesterase). As enzimas estão ligadas entre si por ligações covalentes. A proteína de transferência de acilo (ACP) também faz parte da cadeia polipeptídica, mas não é uma enzima. Dele função associado à transferência radicais acilo. Os grupos SH desempenham um papel importante no processo de síntese. Um deles pertence à 4-fosfopanteteína, que faz parte do ACP, e o segundo pertence à cisteína da enzima cetoacil sintase. O primeiro é chamado central, e o segundo periférico Grupo SH.
A síntese de ácidos graxos ocorre no citoplasma da célula. Nas mitocôndrias, ocorre principalmente o alongamento das cadeias de ácidos graxos existentes. Foi estabelecido que o ácido palmítico (16 átomos de carbono) é sintetizado no citoplasma das células hepáticas, e nas mitocôndrias dessas células a partir do ácido palmítico já sintetizado no citoplasma da célula ou a partir de ácidos graxos de origem exógena, ou seja, vindos do intestino, formam-se ácidos graxos contendo 18, 20 e 22 átomos de carbono. A primeira reação da biossíntese de ácidos graxos é a carboxilação de acetil-CoA, que requer bicarbonato, ATP e íons de manganês. Essa reação é catalisada pela enzima acetil-CoA carboxilase. A enzima contém biotina como um grupo prostético. A reação ocorre em duas etapas: I - carboxilação da biotina com a participação do ATP e II - transferência do grupo carboxila para acetil-CoA, resultando na formação de malonil-CoA. Malonil-CoA é o primeiro produto específico da biossíntese de ácidos graxos. Na presença de um sistema enzimático apropriado, a malonil-CoA é rapidamente convertida em ácidos graxos. A sequência de reações que ocorrem durante a síntese de ácidos graxos:
Em seguida, o ciclo de reações é repetido. Em comparação com a β-oxidação, a biossíntese de ácidos graxos tem várias características: a síntese de ácidos graxos é realizada principalmente no citosol da célula e a oxidação é realizada nas mitocôndrias; participação no processo de biossíntese de ácidos graxos malonil-CoA, formado pela ligação de CO2 (na presença de biotina-enzima e ATP) com acetil-CoA; em todas as etapas da síntese de ácidos graxos, uma proteína transportadora de acil (HS-ACP) participa; durante a biossíntese, forma-se o isômero D (–) do 3-hidroxiácido, e não o isômero L (+), como é o caso da β-oxidação de ácidos graxos; necessário para a síntese de ácidos graxos coenzima NADPH.
50. Colesterol-colesterol - um composto orgânico, um álcool graxo natural (lipofílico) contido nas membranas celulares de todos os organismos animais, com exceção dos livres de núcleo (procariontes). Insolúvel em água, solúvel em gorduras e solventes orgânicos. papel biológico. O colesterol na composição da membrana plasmática celular desempenha o papel de modificador da bicamada, conferindo-lhe certa rigidez por aumentar a densidade de "empacotamento" das moléculas de fosfolipídios. Assim, o colesterol é um estabilizador de fluidez da membrana plasmática. O colesterol abre a cadeia de biossíntese de hormônios sexuais esteróides e corticosteróides, serve de base para a formação de ácidos biliares e vitaminas do grupo D, participa da regulação da permeabilidade celular e protege os glóbulos vermelhos da ação dos venenos hemolíticos. Troca de colesterol. O colesterol livre sofre oxidação no fígado e órgãos que sintetizam hormônios esteróides (adrenais, testículos, ovários, placenta). Este é o único processo de remoção irreversível do colesterol das membranas e complexos de lipoproteínas. Diariamente para síntese hormônios esteróides 2-4% do colesterol é consumido. Nos hepatócitos, 60-80% do colesterol é oxidado em ácidos biliares, que, como parte da bile, são secretados no lúmen do intestino delgado e participam da digestão (emulsificação de gorduras). Juntamente com os ácidos biliares, uma pequena quantidade de colesterol livre é liberada no intestino delgado, que é parcialmente removida com as fezes, e o restante é dissolvido e, junto com os ácidos biliares e fosfolipídios, é absorvido pelas paredes do intestino delgado. Os ácidos biliares fornecem a decomposição de gorduras em suas partes constituintes (emulsificação de gorduras). Após realizar esta função, 70-80% dos ácidos biliares restantes são absorvidos na seção final do intestino delgado (íleo) e entram pelo sistema veia porta no fígado. Vale ressaltar aqui que os ácidos biliares têm outra função: são o estimulante mais importante para manter o funcionamento normal (motilidade) do intestino. As lipoproteínas de alta densidade não totalmente formadas (nascentes) começam a ser sintetizadas no fígado. Por fim, o HDL é formado no sangue a partir de proteínas especiais (apoproteínas) dos quilomícrons, VLDL e colesterol provenientes dos tecidos, inclusive da parede arterial. De forma mais simples, o ciclo do colesterol pode ser explicado da seguinte forma: o colesterol na composição das lipoproteínas transporta a gordura do fígado para várias partes seu corpo, usando os vasos sanguíneos como um sistema de transporte. Após a entrega de gordura, o colesterol retorna ao fígado e repete seu trabalho novamente. ácidos biliares primários. (cólico e quenodesoxicólico) são sintetizados nos hepatócitos do fígado a partir do colesterol. Secundário: ácido desoxicólico (originalmente sintetizado no intestino grosso). Os ácidos biliares são formados nas mitocôndrias dos hepatócitos e fora deles a partir do colesterol com a participação do ATP. A hidroxilação durante a formação de ácidos é realizada no retículo endoplasmático do hepatócito. A síntese primária de ácidos biliares é inibida (desacelerada) pelos ácidos biliares presentes no sangue. No entanto, se a absorção de ácidos biliares no sangue for insuficiente, por exemplo, devido a danos intestinais graves, o fígado, capaz de produzir não mais que 5 g de ácidos biliares por dia, não será capaz de repor a quantidade de ácidos biliares necessários para o corpo. Os ácidos biliares são os principais participantes da circulação êntero-hepática em humanos. Os ácidos biliares secundários (desoxicólico, litocólico, ursodesoxicólico, alócólico e outros) são formados a partir de ácidos biliares primários no intestino grosso sob a influência da microflora intestinal. Seu número é pequeno. O ácido desoxicólico é absorvido no sangue e secretado pelo fígado na bile. O ácido litocólico é absorvido muito pior do que o ácido desoxicólico.
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Em comparação com a β-oxidação biossíntese gordinho ácidos tem uma série de traços característicos: síntese gordinho ácidosé realizada principalmente no citosol da célula, e a oxidação ... -
Biossíntese triglicerídeos (triacilgliceróis). Biossíntese gordinho ácidos A gordura pode ser sintetizada tanto a partir dos produtos de decomposição da gordura quanto dos carboidratos. -
BIOSSÍNTESE TRIGLICERÍDEOS. A síntese de triglicerídeos vem do glicerol e gordinho ácidos(principalmente esteárico, pa. -
Biossíntese gordinho ácidos. Síntese gordinho ácidos -
Biossíntese gordinho ácidos. Síntese gordinho ácidos ocorre no citoplasma da célula. Nas mitocôndrias, udli ocorre principalmente.
O bloco de construção para a síntese de ácidos graxos no citosol da célula é o acetil-CoA, que é formado de duas maneiras: como resultado da descarboxilação oxidativa do piruvato. (ver Fig. 11, Estágio III), ou como resultado da b-oxidação de ácidos graxos (ver Fig. 8).
Figura 11 - Esquema da conversão de carboidratos em lipídios
Lembre-se de que a transformação do piruvato formado durante a glicólise em acetil-CoA e sua formação durante a b-oxidação de ácidos graxos ocorrem nas mitocôndrias. A síntese de ácidos graxos ocorre no citoplasma. A membrana interna da mitocôndria é impermeável ao acetil-CoA. Sua entrada no citoplasma é realizada pelo tipo de difusão facilitada na forma de citrato ou acetilcarnitina, que no citoplasma são convertidos em acetil-CoA, oxaloacetato ou carnitina. No entanto, a principal via para a transferência de acetil-coA da mitocôndria para o citosol é o citrato (ver Fig. 12).
Inicialmente, o acetil-CoA intramitocondrial interage com o oxaloacetato, resultando na formação de citrato. A reação é catalisada pela enzima citrato sintase. O citrato resultante é transportado através da membrana mitocondrial para o citosol usando um sistema especial de transporte de tricarboxilato.
No citosol, o citrato reage com HS-CoA e ATP, novamente se decompõe em acetil-CoA e oxaloacetato. Essa reação é catalisada pela ATP-citrato liase. Já no citosol, o oxaloacetato, com a participação do sistema citosólico de transporte de dicarboxilatos, retorna à matriz mitocondrial, onde é oxidado a oxaloacetato, completando assim o chamado ciclo de transporte:
Figura 12 - Esquema da transferência de acetil-CoA da mitocôndria para o citosol
A biossíntese de ácidos graxos saturados ocorre na direção oposta à sua b-oxidação, o crescimento das cadeias de hidrocarbonetos de ácidos graxos é realizado devido à adição sequencial de um fragmento de dois carbonos (C 2) - acetil-CoA às suas extremidades (ver Fig. 11, estágio IV.).
A primeira reação da biossíntese de ácidos graxos é a carboxilação de acetil-CoA, que requer CO 2 , ATP, íons Mn. Esta reação é catalisada pela enzima acetil-CoA - carboxilase. A enzima contém biotina (vitamina H) como um grupo prostético. A reação ocorre em duas etapas: 1 - carboxilação da biotina com a participação do ATP e II - transferência do grupo carboxila para acetil-CoA, resultando na formação de malonil-CoA:
Malonil-CoA é o primeiro produto específico da biossíntese de ácidos graxos. Na presença de um sistema enzimático apropriado, a malonil-CoA é rapidamente convertida em ácidos graxos.
Deve-se notar que a taxa de biossíntese de ácidos graxos é determinada pelo conteúdo de açúcares na célula. Um aumento na concentração de glicose no tecido adiposo de humanos, animais e um aumento na taxa de glicólise estimula a síntese de ácidos graxos. Isso indica que o metabolismo de gorduras e carboidratos está intimamente interconectado. Um papel importante aqui é desempenhado pela reação de carboxilação da acetil-CoA com sua transformação em malonil-CoA, catalisada pela acetil-CoA carboxilase. A atividade deste último depende de dois fatores: a presença de ácidos graxos de alto peso molecular e citrato no citoplasma.
A acumulação de ácidos gordos tem um efeito inibitório na sua biossíntese; inibem a atividade da carboxilase.
Um papel especial é dado ao citrato, que é um ativador da acetil-CoA carboxilase. O citrato, ao mesmo tempo, desempenha o papel de um elo entre o metabolismo de carboidratos e gorduras. No citoplasma, o citrato tem duplo efeito na estimulação da síntese de ácidos graxos: primeiro, como ativador da acetil-CoA carboxilase e, segundo, como fonte de grupos acetil.
Uma característica muito importante da síntese de ácidos graxos é que todos os intermediários da síntese estão ligados covalentemente à proteína transportadora de acilo (HS-ACP).
HS-ACP é uma proteína de baixo peso molecular que é termoestável, contém um grupo HS ativo e tem ácido pantotênico (vitamina B3) em seu grupo prostético. A função do HS-ACP é semelhante à função da enzima A (HS-CoA) na b-oxidação de ácidos graxos.
Durante a construção da cadeia de ácidos graxos, intermediários formam ligações éster com ABP (ver Fig. 14):
O ciclo de alongamento da cadeia de ácidos graxos inclui quatro reações: 1) condensação de acetil-APB (C 2) com malonil-APB (C 3); 2) recuperação; 3) desidratação e 4) segunda recuperação de ácidos graxos. Na fig. 13 mostra um esquema para a síntese de ácidos graxos. Um ciclo de extensão da cadeia de ácidos graxos envolve quatro reações consecutivas.
Figura 13 - Esquema para a síntese de ácidos graxos
Na primeira reação (1) - a reação de condensação - grupos acetil e malonil interagem entre si para formar acetoacetil-ABP com liberação simultânea de CO 2 (C 1). Essa reação é catalisada pela enzima condensadora b-cetoacil-ABP sintetase. O CO 2 clivado do malonil-APB é o mesmo CO 2 que participou da reação de carboxilação do acetil-APB. Assim, como resultado da reação de condensação, ocorre a formação de um composto de quatro carbonos (C 4) a partir de componentes de dois (C 2) e três carbonos (C 3).
Na segunda reação (2), uma reação de redução catalisada pela b-cetoacil-ACP redutase, o acetoacetil-ACP é convertido em b-hidroxibutiril-ACB. O agente redutor é NADPH + H + .
Na terceira reação (3) do ciclo de desidratação, uma molécula de água é separada do b-hidroxibutiril-APB para formar o crotonil-APB. A reação é catalisada pela b-hidroxiacil-ACP desidratase.
A quarta (final) reação (4) do ciclo é a redução do crotonil-APB a butiril-APB. A reação ocorre sob a ação da enoil-ACP redutase. O papel do agente redutor aqui é desempenhado pela segunda molécula NADPH + H + .
Em seguida, o ciclo de reações é repetido. Digamos que o ácido palmítico (C 16) está sendo sintetizado. Nesse caso, a formação do butiril-ACB é completada apenas pelo primeiro dos 7 ciclos, em cada um dos quais o início é a adição da molécula de molonil-ACB (C 3) - reação (5) à extremidade carboxila do cadeia crescente de ácidos graxos. Neste caso, o grupo carboxila é clivado na forma de CO 2 (C 1). Esse processo pode ser representado da seguinte forma:
C 3 + C 2 ® C 4 + C 1 - 1 ciclo
C 4 + C 3 ® C 6 + C 1 - 2 ciclo
Ciclo C 6 + C 3 ® C 8 + C 1 -3
C 8 + C 3 ® C 10 + C 1 - 4 ciclo
C 10 + C 3 ® C 12 + C 1 - 5 ciclo
C 12 + C 3 ® C 14 + C 1 - 6 ciclo
C 14 + C 3 ® C 16 + C 1 - 7 ciclo
Não só os ácidos graxos saturados superiores podem ser sintetizados, mas também os insaturados. Os ácidos graxos monoinsaturados são formados a partir dos saturados como resultado da oxidação (dessaturação) catalisada pela acil-CoA oxigenase. Ao contrário dos tecidos vegetais, os tecidos animais têm uma capacidade muito limitada de converter ácidos graxos saturados em insaturados. Foi estabelecido que os dois ácidos graxos monoinsaturados mais comuns, palmitoleico e oleico, são sintetizados a partir dos ácidos palmítico e esteárico. No corpo de mamíferos, incluindo humanos, os ácidos linoléico (C 18:2) e linolênico (C 18:3), por exemplo, não podem ser formados a partir do ácido esteárico (C 18:0). Esses ácidos são classificados como ácidos graxos essenciais. Os ácidos graxos essenciais também incluem o ácido araquídico (C 20:4).
Juntamente com a dessaturação dos ácidos graxos (formação de ligações duplas), também ocorre seu alongamento (alongamento). Além disso, ambos os processos podem ser combinados e repetidos. O alongamento da cadeia de ácidos graxos ocorre pela adição sequencial de fragmentos de dois carbonos à acil-CoA correspondente com a participação de malonil-CoA e NADPH+H + .
A Figura 14 mostra as vias de transformação do ácido palmítico nas reações de dessaturação e alongamento.
Figura 14 - Esquema da transformação de ácidos graxos saturados
em insaturado
A síntese de qualquer ácido graxo é completada pela clivagem do HS-ACP do acil-ACB sob a influência da enzima desacilase. Por exemplo:
O acil-CoA resultante é a forma ativa do ácido graxo.