Научна библиотека - резюмета - хормонална регулация на въглехидратния метаболизъм по време на мускулна дейност. Хормон на панкреаса, който регулира въглехидратния метаболизъм Хормони в регулирането на основните параметри на хомеостазата Хормонална регулация на метаболизма

Енергийната хомеостаза осигурява енергийните нужди на тъканите, използвайки различни субстрати. защото Въглехидратите са основният източник на енергия за много тъкани и единственият за анаеробните тъкани; регулацията на въглехидратния метаболизъм е важен компонент на енергийната хомеостаза на тялото.

Регулирането на въглехидратния метаболизъм се осъществява на 3 нива:

централен.

междуорганни.

клетъчен (метаболитен).

1. Централно ниво на регулиране на въглехидратния метаболизъм

Централното ниво на регулиране се осъществява с участието на невроендокринната система и регулира хомеостазата на глюкозата в кръвта и интензивността на въглехидратния метаболизъм в тъканите. Основните хормони, които поддържат нормални нива на кръвната захар от 3,3-5,5 mmol/l, включват инсулин и глюкагон. Нивата на глюкозата се влияят и от адаптационните хормони - адреналин, глюкокортикоиди и други хормони: тиреоиден, SDH, ACTH и др.

2. Междуорганно ниво на регулация на въглехидратния метаболизъм

Глюкозо-лактатен цикъл (цикъл на Кори) Глюкозо-аланинов цикъл

Глюкозо-лактатен цикъл не изисква наличието на кислород, винаги функционира, осигурява: 1) използване на лактат, образуван при анаеробни условия (скелетни мускули, червени кръвни клетки), което предотвратява лактатна ацидоза; 2) синтез на глюкоза (черен дроб).

Глюкозо-аланинов цикъл функции в мускулите по време на гладуване. При дефицит на глюкоза АТФ се синтезира поради разграждането на протеините и катаболизма на аминокиселините при аеробни условия, докато цикълът на глюкоза-аланин осигурява: 1) отстраняване на азот от мускулите в нетоксична форма; 2) синтез на глюкоза (черен дроб).

3. Клетъчно (метаболитно) ниво на регулация на въглехидратния метаболизъм

Метаболитното ниво на регулиране на въглехидратния метаболизъм се осъществява с участието на метаболити и поддържа хомеостазата на въглехидратите в клетката. Излишъкът от субстрати стимулира тяхното използване, а продуктите инхибират тяхното образуване. Например, излишъкът от глюкоза стимулира гликогенезата, липогенезата и синтеза на аминокиселини, докато дефицитът на глюкоза стимулира глюконеогенезата. Дефицитът на АТФ стимулира катаболизма на глюкозата, а излишъкът, напротив, го инхибира.

IV. Педагогически факултет. Възрастови характеристики на PFS и GNG, значимост.

ДЪРЖАВНА МЕДИЦИНСКА АКАДЕМИЯ

Катедра по биохимия

Аз одобрявам

Глава отдел проф., доктор на медицинските науки

Мешчанинов В.Н.

_____''_____________2005 г

ЛЕКЦИЯ №10

Тема: Структура и метаболизъм на инсулина, неговите рецептори, транспорт на глюкоза.

Механизъм на действие и метаболитни ефекти на инсулина.

Факултети: терапевтични и превантивни, медицински и превантивни, педиатрични. 2-ри курс.

Хормони на панкреаса

Панкреасът изпълнява две важни функции в тялото: екзокринна и ендокринна. Екзокринната функция се осъществява от ацинарната част на панкреаса, той синтезира и отделя панкреатичен сок. Ендокринната функция се осъществява от клетките на островния апарат на панкреаса, които секретират пептидни хормони, участващи в регулацията на много процеси в организма. 1-2 милиона островчета на Лангерханс съставляват 1-2% от масата на панкреаса .

В островната част на панкреаса има 4 вида клетки, които секретират различни хормони: А- (или α-) клетки (25%) секретират глюкагон, В- (или β-) клетки (70%) - инсулин, D - (или δ- ) клетки (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.

Структурата на инсулина

Инсулинът е полипептид, състоящ се от две вериги. Верига А съдържа 21 аминокиселинни остатъка, верига В съдържа 30 аминокиселинни остатъка. В инсулина има 3 дисулфидни моста, 2 свързват А и В веригите, 1 свързва остатъци 6 и 11 в А веригата.

Инсулинът може да съществува под формата на: мономер, димер и хексамер. Хексамерната структура на инсулина се стабилизира от цинкови йони, които са свързани с His остатъци в позиция 10 на В веригата на всичките 6 субединици.

Инсулините на някои животни имат значително сходство в първичната структура с човешкия инсулин. Говеждият инсулин се различава от човешкия с 3 аминокиселини, докато свинският инсулин се различава само с 1 аминокиселина ( ала вместо тре в С края на В-веригата).

В много позиции на А и В веригата има замествания, които не влияят на биологичната активност на хормона. В позициите на дисулфидните връзки, хидрофобните аминокиселинни остатъци в С-терминалните участъци на В-веригата и С- и N-крайните остатъци на А-веригата, заместванията са много редки, т.к. Тези области осигуряват образуването на активния център на инсулина.

Биосинтеза на инсулинвключва образуването на два неактивни прекурсора, препроинсулин и проинсулин, които в резултат на последователна протеолиза се превръщат в активен хормон.

1. Препроинсулин (L-B-C-A, 110 аминокиселини) се синтезира върху ER рибозоми; биосинтезата му започва с образуването на хидрофобния сигнален пептид L (24 аминокиселини), който насочва нарастващата верига в лумена на ER.

2. В ER лумена препроинсулинът се превръща в проинсулин при разцепване на сигналния пептид от ендопептидаза I. Цистеините в проинсулина се окисляват, за да образуват 3 дисулфидни моста, проинсулинът става „сложен“ и има 5% от активността на инсулина.

3. „Комплексният” проинсулин (В-С-А, 86 аминокиселини) навлиза в апарата на Голджи, където под действието на ендопептидаза II се разцепва до инсулин (В-А, 51 аминокиселини) и С-пептид (31 аминокиселини).

4. Инсулинът и С-пептидът се включват в секреторни гранули, където инсулинът се комбинира с цинка, за да образува димери и хексамери. В секреторната гранула съдържанието на инсулин и С-пептид е 94%, проинсулин, междинни продукти и цинк - 6%.

5. Зрелите гранули се сливат с плазмената мембрана и инсулинът и С-пептидът навлизат в извънклетъчната течност и след това в кръвта. В кръвта инсулиновите олигомери се разпадат. На ден в кръвта се секретират 40-50 единици. инсулин, това представлява 20% от общия му резерв в панкреаса. Секрецията на инсулин е енергийно зависим процес, който протича с участието на микротубулно-вилозната система.

Схема на биосинтеза на инсулин в β-клетките на Лангерхансовите острови

ER - ендоплазмен ретикулум. 1 - образуване на сигнален пептид; 2 - синтез на препроинсулин; 3 - разцепване на сигнален пептид; 4 - транспорт на проинсулин до апарата на Голджи; 5 - превръщане на проинсулин в инсулин и С-пептид и включване на инсулин и С-пептид в секреторни гранули; 6 - секреция на инсулин и С-пептид.

Генът на инсулина се намира на хромозома 11. Идентифицирани са три мутации на този ген; носителите имат ниска инсулинова активност, хиперинсулинемия и липса на инсулинова резистентност.

Регулиране на синтеза и секрецията на инсулин

Синтезът на инсулин се индуцира от секрецията на глюкоза и инсулин. Потиска секрецията мастна киселина.

Секрецията на инсулин се стимулира от: 1. глюкоза (основен регулатор), аминокиселини (особено leu и arg); 2. Стомашно-чревни хормони (β-адренергични агонисти, чрез cAMP): GUI , секретин, холецистокинин, гастрин, ентероглюкагон; 3. дълготрайно високи концентрации на растежен хормон, кортизол, естрогени, прогестини, плацентарен лактоген, TSH, ACTH; 4. глюкагон; 5. повишаване на K + или Ca 2+ в кръвта; 6. лекарства, производни на сулфонилурея (глибенкламид).

Под въздействието на соматостатин секрецията на инсулин намалява. β-клетките също се влияят от автономната нервна система. Парасимпатиковата част (холинергичните окончания на блуждаещия нерв) стимулира отделянето на инсулин. Симпатиковата част (адреналин чрез α 2 -адренергичните рецептори) потиска освобождаването на инсулин.

Секрецията на инсулин се осъществява с участието на няколко системи, в които основната роля принадлежи на Ca 2+ и cAMP.

Допускане ок 2+ в цитоплазмата се контролира от няколко механизма:

1). Когато концентрацията на глюкоза в кръвта се повиши над 6-9 mmol/l, тя с участието на GLUT-1 и GLUT-2 навлиза в β-клетките и се фосфорилира от глюкокиназа. В този случай концентрацията на глюкоза-6ph в клетката е правопропорционална на концентрацията на глюкоза в кръвта. Глюкоза-6ph се окислява до образуване на АТФ. АТФ се образува и при окисляването на аминокиселини и мастни киселини. Колкото повече глюкоза, аминокиселини и мастни киселини има в една β-клетка, толкова повече АТФ се образува от тях. АТФ инхибира АТФ-зависимите калиеви канали на мембраната, калият се натрупва в цитоплазмата и предизвиква деполяризация на клетъчната мембрана, което стимулира отварянето на волтаж-зависими Ca 2+ канали и навлизането на Ca 2+ в цитоплазмата.

2). Хормоните, които активират инозитол трифосфатната система (TSH), освобождават Ca 2+ от митохондриите и ER.

сАМР се образува от АТФ с участието на АС, който се активира от стомашно-чревните хормони, TSH, ACTH, глюкагон и Ca 2+ -калмодулин комплекс.

cAMP и Ca 2+ стимулират полимеризацията на субединиците в микротубули (микротубули). Ефектът на сАМР върху микротубулната система се медиира чрез фосфорилиране на PC A микротубулни протеини. Микротубулите могат да се свиват и отпускат, придвижвайки гранулите към плазмената мембрана, позволявайки екзоцитоза.

Секрецията на инсулин в отговор на глюкозна стимулация е двуфазна реакция, състояща се от етап на бързо, ранно освобождаване на инсулин, наречен първа фаза на секреция (започва след 1 минута, продължава 5-10 минути) и втора фаза (продължава до 25-25 минути). 30 минути) .

Транспорт на инсулин.Инсулинът е водоразтворим и няма протеинов носител в плазмата. T1/2 на инсулин в кръвната плазма е 3-10 минути, С-пептид - около 30 минути, проинсулин 20-23 минути.

Разрушаване на инсулинавъзниква под действието на инсулинозависима протеиназа и глутатион-инсулин трансхидрогеназа в целевите тъкани: главно в черния дроб (около 50% от инсулина се унищожава при 1 преминаване през черния дроб), в по-малка степен в бъбреците и плацентата.

Основните енергийни ресурси на живия организъм - въглехидрати и мазнини - имат голям запас от потенциална енергия, която лесно се извлича от тях в клетките чрез ензимни катаболни трансформации. Енергията, освободена при биологичното окисление на продуктите от метаболизма на въглехидратите и мазнините, както и гликолизата, се превръща до голяма степен в химическа енергия на фосфатните връзки на синтезирания АТФ. Химическата енергия на макроергичните връзки, натрупана в АТФ, от своя страна се изразходва за различни видове клетъчна работа - създаване и поддържане на електрохимични градиенти, мускулна контракция, секреторни и някои транспортни процеси, биосинтез на протеини, мастни киселини и др. В допълнение към „горивната“ функция, въглехидратите и мазнините, заедно с протеините, играят ролята на важни доставчици на строителни и пластмасови материали, включени в основните структури на клетката - нуклеинови киселини, прости протеини, гликопротеини, редица липиди, и т.н. АТФ, синтезиран поради разграждането на въглехидрати и мазнини, не само осигурява на клетките енергията, необходима за работа, но също така е източник на образуване на cAMP и също така участва в регулирането на активността на много ензими и състоянието на структурните протеини, осигурявайки тяхното фосфорилиране.

Въглехидратните и липидните субстрати, използвани директно от клетките, са монозахариди (предимно глюкоза) и неестерифицирани мастни киселини (NEFA), както и кетонни тела в някои тъкани. Техните източници са хранителни продукти, абсорбиран от червата, отложен в органите под формата на въглехидратен гликоген и под формата на неутрални мазнини, липиди, както и невъглехидратни прекурсори, главно аминокиселини и глицерол, образуващи въглехидрати (глюконеогенеза). Органите за съхранение при гръбначните включват черния дроб и мастната (адипотична) тъкан, а органите на глюконеогенезата включват черния дроб и бъбреците. При насекомите органът за съхранение е мастното тяло. В допълнение, някои резервни или други продукти, съхранявани или произведени в работеща клетка, могат да бъдат източници на глюкоза и NEFA. Различните пътища и етапи на метаболизма на въглехидратите и мазнините са свързани помежду си чрез множество взаимни влияния. Посоката и интензивността на тези метаболитни процеси зависят от редица външни и вътрешни фактори. Те включват по-специално количеството и качеството на консумираната храна и ритмите на нейното навлизане в тялото, нивото на мускулна и нервна активност и др.

Животинският организъм се адаптира към характера на хранителния режим, към нервното или мускулното натоварване с помощта на сложен набор от координационни механизми. По този начин контролът на хода на различни реакции на въглехидратния и липидния метаболизъм се извършва на клетъчно ниво чрез концентрациите на съответните субстрати и ензими, както и степента на натрупване на продуктите от определена реакция. Тези контролни механизми принадлежат към механизмите на саморегулация и се прилагат както в едноклетъчни, така и в многоклетъчни организми. При последното регулирането на използването на въглехидрати и мазнини може да се случи на ниво междуклетъчни взаимодействия. По-специално, двата вида метаболизъм са реципрочно взаимно контролирани: NEFA в мускулите инхибират разграждането на глюкозата, докато продуктите на разграждането на глюкозата в мастната тъкан инхибират образуването на NEFA. При най-високо организираните животни се появява специален междуклетъчен механизъм за регулиране на интерстициалния метаболизъм, обусловен от възникването в процеса на еволюцията на ендокринната система, която е от първостепенно значение за контрола на метаболитните процеси на целия организъм.

Сред хормоните, участващи в регулацията на метаболизма на мазнините и въглехидратите при гръбначните животни, централно място заемат следните: хормони стомашно-чревния тракт, контролиращи смилането на храната и усвояването на храносмилателните продукти в кръвта; инсулин и глюкагон са специфични регулатори на интерстициалния метаболизъм на въглехидрати и липиди; STH и функционално свързаните "соматомедини" и SIF, глюкортикоиди, ACTH и адреналин са фактори на неспецифична адаптация. Трябва да се отбележи, че много от тези хормони също участват пряко в регулирането на протеиновия метаболизъм (вижте Глава 9). Скоростта на секреция на тези хормони и прилагането на техните ефекти върху тъканите са взаимосвързани.

Не можем да се спрем конкретно на функционирането на хормоналните фактори на стомашно-чревния тракт, секретирани по време на неврохуморалната фаза на секрецията на сок. Техните основни ефекти са добре известни от курса по обща физиология на хората и животните и освен това вече са споменати доста подробно в гл. 3. Нека се спрем по-подробно на ендокринната регулация на интерстициалния метаболизъм на въглехидратите и мазнините.

Хормони и регулиране на интерстициалния въглехидратен метаболизъм. Неразделен показател за баланса на въглехидратния метаболизъм в тялото на гръбначните животни е концентрацията на глюкоза в кръвта. Този показател е стабилен и е приблизително 100 mg% (5 mmol/l) при бозайници. Нормалните му отклонения обикновено не надвишават ±30%. Нивото на глюкозата в кръвта зависи, от една страна, от притока на монозахарид в кръвта главно от червата, черния дроб и бъбреците и, от друга страна, от изтичането му в работните и складиращите тъкани (фиг. 2). .

Притокът на глюкоза от черния дроб и бъбреците се определя от съотношението на активността на реакциите на гликоген фосфорилаза и гликоген синтетаза в черния дроб, съотношението на интензивността на разграждането на глюкозата и интензивността на глюконеогенезата в черния дроб и отчасти в бъбреците. Постъпването на глюкоза в кръвта пряко корелира с нивата на фосфорилазната реакция и процесите на глюконеогенеза. Изтичането на глюкоза от кръвта в тъканите е в пряка зависимост от скоростта на нейния транспорт в мускулни, мастни и лимфоидни клетки, мембраните на които създават бариера за проникването на глюкоза в тях (не забравяйте, че мембраните на черния дроб, мозъка и бъбречните клетки са лесно пропускливи за монозахарид); метаболитно използване на глюкозата, което от своя страна зависи от пропускливостта на мембраните към нея и от активността на ключови ензими за нейното разграждане; превръщането на глюкозата в гликоген в чернодробните клетки (Levin et al., 1955; Newsholme and Randle, 1964; Foa, 1972). Всички тези процеси, свързани с транспорта и метаболизма на глюкозата, се контролират пряко от комплекс от хормонални фактори.

Фиг.2. Начини за поддържане на динамичен баланс на глюкозата в кръвта Мембраните на мускулните и мастните клетки имат "бариера" за транспортиране на глюкоза; Gl-b-f - глюкозо-b-фосфат.

Хормоналните регулатори на въглехидратния метаболизъм могат условно да бъдат разделени на два вида въз основа на техния ефект върху общата посока на метаболизма и нивото на гликемия. Първият тип хормони стимулира усвояването на глюкозата от тъканите и нейното съхранение под формата на гликоген, но инхибира глюконеогенезата и следователно води до намаляване на концентрацията на глюкоза в кръвта. Хормонът на този тип действие е инсулинът. Вторият тип хормони стимулират разграждането на гликогена и глюконеогенезата и следователно предизвикват повишаване на нивата на кръвната захар. Хормоните от този тип включват глюкагон (както и секретин и VIP) и адреналин. Хормоните от третия тип стимулират глюконеогенезата в черния дроб, инхибират използването на глюкоза от различни клетки и, въпреки че засилват образуването на гликоген от хепатоцитите, в резултат на преобладаването на първите два ефекта, като правило, те също повишават нивото на глюкозата в кръвта. Хормоните от този тип включват глюкокортикоиди и хормон на растежа - "соматомедини". В същото време, имайки еднопосочен ефект върху процесите на глюконеогенеза, синтез на гликоген и гликолиза, глюкокортикоидите и хормонът на растежа - "соматомедините" имат различен ефект върху пропускливостта на мембраните на клетките на мускулната и мастната тъкан към глюкозата.

По отношение на посоката на действие върху концентрацията на глюкоза в кръвта инсулинът е хипогликемичен хормон (хормон на "почивката и насищането"), докато хормоните от втори и трети тип са хипергликемични (хормони на "стрес и глад") (фиг. 3).

Фигура 3. Хормонална регулация на въглехидратната хомеостаза: плътните стрелки показват стимулиране на ефекта, пунктираните стрелки показват инхибиране.

Инсулинът може да се нарече хормон за усвояването и съхранението на въглехидратите. Една от причините за повишеното използване на глюкозата в тъканите е стимулирането на гликолизата. Извършва се, вероятно, на нивото на активиране на ключовите ензими на гликолизата, хексокиназата, особено една от четирите й известни изоформи - хексокиназа Р и глюкокиназа (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Очевидно ускоряването на пентозофосфатния път на етапа на реакцията на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа също играе определена роля в стимулирането на катаболизма на глюкозата от инсулин (Leites и Lapteva, 1967). Смята се, че за стимулиране на усвояването на глюкоза от черния дроб по време на хранителна хипергликемия под въздействието на инсулин, най-важна роля играе хормоналната индукция на специфичния чернодробен ензим глюкокиназа, който селективно фосфорилира глюкозата във високи концентрации.

Основната причина за стимулиране на усвояването на глюкозата от мускулните и мастните клетки е предимно селективно повишаване на пропускливостта на клетъчните мембрани към монозахарида (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). По този начин се постига повишаване на концентрацията на субстрати за хексокиназната реакция и пентозофосфатния път.

Повишената гликолиза под въздействието на инсулин в скелетните мускули и миокарда играе важна роля в натрупването на АТФ и осигуряването на работата на мускулните клетки. В черния дроб повишената гликолиза очевидно е важна не толкова за увеличаване на включването на пируват в системата за тъканно дишане, а за натрупването на ацетил-КоА и малонил-КоА като прекурсори за образуването на многовалентни мастни киселини и следователно триглицериди ( Newsholme, Start, 1973). Глицерофосфатът, образуван по време на гликолизата, също се включва в синтеза на неутрална мазнина. В допълнение, в черния дроб и особено в мастната тъкан, за повишаване на нивото на липогенеза от глюкоза, хормоналната стимулация на реакцията на глюкозо-β-фосфат дехидрогеназа играе значителна роля, което води до образуването на NADPH, редуциращ кофактор, необходим за биосинтеза на мастни киселини и глицерофосфат. Освен това при бозайниците само 3-5% от абсорбираната глюкоза се превръща в чернодробен гликоген, а повече от 30% се натрупват като мазнини, депозирани в органите за съхранение.

По този начин основната посока на действие на инсулина върху гликолизата и пентозофосфатния път в черния дроб и особено в мастната тъкан е да осигури образуването на триглицериди. При бозайниците и птиците в адипоцитите и при нисшите гръбначни животни в хепатоцитите глюкозата е един от основните източници на складирани триглицериди. В тези случаи физиологичният смисъл на хормоналното стимулиране на използването на въглехидрати до голяма степен се свежда до стимулиране на отлагането на липиди. В същото време инсулинът пряко влияе върху синтеза на гликоген - съхраняваната форма на въглехидрати - не само в черния дроб, но и в мускулите, бъбреците и, вероятно, в мастната тъкан.

Адреналинът е близо до глюкагона по отношение на неговия ефект върху въглехидратния метаболизъм, тъй като механизмът на медиация на техните ефекти е аденилатциклазният комплекс (Robison et al., 1971). Адреналинът, подобно на глюкагона, подобрява разграждането на гликогена и процесите на глюконеогенеза. Във физиологични концентрации глюкагонът се получава предимно от черния дроб и мастната тъкан, а адреналинът - от мускулите (предимно миокарда) и мастната тъкан. Следователно глюкагонът в по-голяма степен и адреналинът в по-малка степен се характеризират със забавено стимулиране на глюконеогенетичните процеси. Въпреки това, за адреналина, в много по-голяма степен, отколкото за глюкагона, е типично увеличаване на гликогенолизата и, очевидно, в резултат на това, гликолизата и дишането в мускулите. По отношение не на механизми, а на общ ефект върху гликолитичните процеси в мускулните клетки, адреналинът е отчасти синергист на инсулина, а не на глюкагона. Очевидно инсулинът и глюкагонът са до голяма степен хранителни хормони, а адреналинът е хормон на стреса.

Понастоящем са установени редица биохимични механизми, които са в основата на действието на хормоните върху липидния метаболизъм.

Известно е, че продължителният негативен емоционален стрес, придружен от повишено освобождаване на катехоламини в кръвния поток, може да причини забележима загуба на тегло. Уместно е да се припомни, че мастната тъкан е обилно инервирана от влакна на симпатиковата нервна система; възбуждането на тези влакна е придружено от освобождаване на норепинефрин директно в мастната тъкан. Адреналинът и норепинефринът повишават скоростта на липолизата в мастната тъкан; в резултат на това се увеличава мобилизирането на мастни киселини от мастните депа и се увеличава съдържанието на неестерифицирани мастни киселини в кръвната плазма. Както беше отбелязано, тъканните липази (триглицеридна липаза) съществуват в две взаимно конвертируеми форми, едната от които е фосфорилирана и каталитично активна, а другата е нефосфорилирана и неактивна. Адреналинът стимулира синтеза на сАМР чрез аденилат циклаза. От своя страна cAMP активира съответната протеин киназа, която насърчава фосфорилирането на липазата, т.е. образуване на неговата активна форма. Трябва да се отбележи, че ефектът на глюкагона върху липолитичната система е подобен на ефекта на катехоламините.

Няма съмнение, че секрецията на предната хипофизна жлеза, по-специално соматотропния хормон, влияе върху липидния метаболизъм. Хипофункцията на жлезата води до отлагане на мазнини в тялото и възниква затлъстяване на хипофизата. Напротив, повишеното производство на GH стимулира липолизата и съдържанието на мастни киселини в кръвната плазма се увеличава. Доказано е, че стимулирането на липолизата на GH се блокира от инхибитори на синтеза на иРНК. Освен това е известно, че ефектът на хормона на растежа върху липолизата се характеризира с наличието на лаг фаза с продължителност около 1 час, докато адреналинът стимулира липолизата почти моментално. С други думи, можем да предположим, че първичният ефект на тези два вида хормони върху липолизата се проявява по различни начини. Адреналинът стимулира активността на аденилат циклазата, а растежният хормон индуцира синтеза на този ензим. Специфичният механизъм, чрез който GH селективно повишава синтеза на аденилат циклаза, все още не е известен.

Инсулинът има обратен ефект на адреналина и глюкагона върху липолизата и мобилизирането на мастни киселини. Наскоро беше доказано, че инсулинът стимулира фосфодиестеразната активност в мастната тъкан. Фосфодиестеразата играе важна роля в поддържането на постоянно ниво на сАМР в тъканите, така че повишаването на нивата на инсулин трябва да повиши активността на фосфодиестераза, което от своя страна води до намаляване на концентрацията на сАМР в клетката и следователно до образуването на активна форма на липаза.

Несъмнено други хормони, по-специално тироксин и полови хормони, също влияят върху липидния метаболизъм. Например, известно е, че отстраняването на половите жлези (кастрация) причинява излишно отлагане на мазнини при животните. Информацията, с която разполагаме обаче, все още не ни дава основание да говорим с увереност за специфичния механизъм на тяхното действие върху липидния метаболизъм.

Хормоните на щитовидната жлеза тироксин (Т3) засилват протеиновия синтез; Високите концентрации на Т3, напротив, потискат протеиновия синтез; хормонът на растежа, инсулинът, тестостеронът, естрогенът увеличават разграждането на протеини, особено в мускулните и лимфоидните тъкани, но стимулират синтеза на протеини в черния дроб.

Регулирането на водно-солевия метаболизъм се осъществява чрез неврохормонален път. При промяна на осмотичната концентрация на кръвта се възбуждат специални чувствителни образувания (осморецептори), информацията от които се предава към центъра, нервната система, а от нея към задния дял на хипофизната жлеза. С повишаване на осмотичната концентрация на кръвта се увеличава освобождаването на антидиуретичен хормон, което намалява отделянето на вода в урината; при излишък на вода в организма, секрецията на този хормон намалява и секрецията му от бъбреците се увеличава. Постоянността на обема на телесните течности се осигурява от специална система за регулиране, чиито рецептори реагират на промени в кръвоснабдяването на големи съдове, сърдечни кухини и др.; в резултат на това рефлекторно се стимулира секрецията на хормони, под въздействието на които бъбреците променят отделянето на вода и натриеви соли от тялото. Най-важните хормони за регулиране на водния метаболизъм са вазопресин и глюкокортикоиди, натрий - алдостерон и ангиотензин, калций - паратироиден хормон и калцитонин.

Протеин-пептидна природа. Състои се от 2 PPC, свързани с дисулфидни връзки.

Синтезира се в β-клетките на островите на Лангерханс (панкреас). Синтезиран като неактивен прекурсор. Активира се чрез частична протеолиза.

Действа чрез специфични инсулинови рецептори: може да промени ензимната активност чрез фосфорилиране или дефосфорилиране и/или индуцира транскрипция и синтез на нови ензимни протеини.

Ефект върху метаболизма

Въглехидрати:

ü Основно влияние- съвместно с глюкагон поддържа нормални нива на кръвната захар (артериална кръв - 3,5-5,5 mmol/l, венозна кръв - 6,5).

ü Активира регулаторните ензими на синтеза на гликоген (гликоген синтаза), гликолиза (глюкокиназа, FFK, пируват киназа), PFP (глюкоза-6Р дехидрогеназа).

Липиди:

ü Стимулира отлагането на мазнини (увеличава синтеза на LP-липаза)

ü Стимулира синтеза на мазнини в черния дроб и мастната тъкан

ü Насърчава синтеза на мазнини от въглехидрати в мастната тъкан (активира GLUT-4)

ü Активира синтеза на мастни киселини (ацетил-КоА карбоксилаза)

ü Активира синтеза на холестерол (HMG редуктаза).

Протеин:

ü Стимулира протеиновия синтез (анаболен ефект)

ü Повишава транспорта на аминокиселини в клетките

ü Засилва синтеза на ДНК и РНК.

Стимулира синтеза на глюкоза.

С възрастта концентрацията на Ca 2+ намалява и секрецията на инсулин се нарушава.

В кръвта полуживотът е 3-5 минути.

След действие се разрушава в черния дроб под действието на инсулиназата (разгражда инсулиновите вериги).

При липса на инсулин възниква захарен диабет.

Диабет - заболяване, свързано с частична или пълна липса на инсулин.

Захарен диабет тип 1

Захарен диабет тип 2

IDDM (инсулинозависим захарен диабет) Пълна липса на синтез и секреция на инсулин в клетките на панкреаса.Причини: · Автоимунно увреждане на клетките (производство на антитела към клетките на жлезата) · Клетъчна смърт в резултат на вирусни инфекции (едра шарка, рубеола, морбили). Той представлява 10-30% от всички пациенти с диабет. Проявява се главно при деца и юноши. Развива се бързо.

NIDDM (инсулинонезависим захарен диабет) Частично нарушение на синтеза и секреция на инсулин(понякога хормонът се произвежда в нормални количества) Причини: · Нарушено активиране · Нарушено предаване на сигнала от инсулин към клетките (увреждане на рецептора) · Липса на синтез на GLUT-4 · Генетична предразположеност · Затлъстяване · Лоша диета (много въглехидрати) · Заседнал начин на живот · Дългосрочни стресови ситуации (адреналинът инхибира синтеза на инсулин). Развива се бавно.

Биохимични прояви захарен диабет

1) Хипергликемия - консумацията на глюкоза от инсулинозависимите тъкани (мазнини, мускули) е нарушена. Дори при високи концентрации на глюкоза, тези тъкани са в състояние на енергиен глад.

2) Глюкозурия - при концентрация в кръвта >8,9 mmol/l глюкозата се появява в урината като патологичен компонент.

3) Кетонемия - глюкозата не навлиза в инсулинозависимите тъкани, след което в тях се активира β-окисление (мастните киселини стават основен източник на енергия). В резултат на това се образува много ацетил-КоА, който няма време да се използва в цикъла на ТСА и отива за синтеза на кетонови тела (ацетон, ацетоацетат, β-хидроксибутират).

4) Кетонурия - появата на кетонни тела в урината.

5) Азотемия - при липса на инсулин се увеличава катаболизмът на протеини и аминокиселини (дезаминиране), образува се много NH3.

6) Азотурия - уреята се образува от амоняка, повече от който се отделя с урината.

7) Полиурия - отделянето на глюкоза с урината води до увеличаване на отделянето на вода (при захарен диабет - 5-6 l/ден).

8) Полидепсия - повишена жажда.

Усложнения на диабета:

· Късен

О: Острите усложнения се проявяват под формата на кома (метаболитни нарушения, загуба на съзнание).

Видове кома въз основа на ацидозаИ обезводняванетъкани:

I - кето-ацидотична кома - повишен синтез на кетонни тела и ацидоза;

II - лактатна ацидотична кома - нарушение на кръвообращението, намалена функция на хемоглобина, което причинява хипоксия. Следователно катаболизмът на глюкозата се измества към „анаеробна“ гликолиза до лактат. Образува се много млечна киселина, възниква ацидоза;

III - хиперосмоларна кома - поради хипергликемия се повишава осмотичното налягане на кръвта и водата се прехвърля от клетките в съдовото легло, настъпва дехидратация. В резултат на това се нарушава водно-електролитният метаболизъм. В резултат на това се наблюдава намаляване на периферния кръвен поток (мозък и бъбреци) и хипоксия.

Б: Късни усложнения:

основната причина е хипергликемия.

В резултат на това възниква неензимно (спонтанно) гликозилиране на протеини и тяхната функция е нарушена. Така възникват различни „патии” (ангио-, невро-, невро-, ретино-).

Например, в резултат на гликозилиране на хемоглобина се образува гликозилиран ("гликиран") хемоглобин - HbA 1 c.

Нормалната концентрация на HbA 1c е 5%. За захарен диабет - до 50%.

Афинитетът му към кислорода намалява → хипоксия.

В лещата глюкозата се свързва с кристалин, което увеличава агрегацията на молекулите. В резултат на това се получава помътняване на лещата, което води до катаракта.

При захарен диабет синтезът на колаген е нарушен: поради гликозилирането се нарушава функцията на базалните мембрани (например кръвоносните съдове), поради което се нарушава съдовата пропускливост и кръвообращението (в долните крайници). Това води до синдром на диабетно стъпало и гангрена.

Добавянето на глюкоза към апо-протеините B100 на LDL променя тяхната структура, те се улавят от макрофагите като чужди и проникват в увредения съдов ендотел, увеличавайки риска от атеросклероза.

Лечение на диабет:

· диетична терапия,

инсулинова терапия (инжекции на свински инсулин, който се различава от човешкия инсулин в една аминокиселина),

· прием на глюкозопонижаващи лекарства:

o сулфонилурейни производни - стимулират синтеза на инсулин в панкреаса (манинил),

o бигуаниди - забавят абсорбцията на глюкоза в червата, подобряват тъканното усвояване на глюкоза (активират GLUT-4).

Глюкагон

Състои се от 39 аминокиселинни остатъка.

Синтезира се в α-клетките на островите на Лангерханс (панкреас). Действа чрез cAMP рецептори на повърхността на мембраната.

Хипергликемичен фактор (повишава нивата на кръвната захар).

Ефект върху метаболизма:

Въглехидрати:

· стимулира разграждането на гликоген (гликоген фосфорилаза),

· стимулира глюконеогенезата (фруктозо-1,6-бисфосфатаза);

Липиди: подобрява мобилизирането на мазнини от мастната тъкан (активира TAG липаза чрез фосфорилиране),

· засилва β-окислението на мастни киселини (CAT-I),

· индуцира синтеза на кетонни тела в митохондриите.

Адреналин

Производно на тирозин. Катехоламин.

Синтезира се в надбъбречната медула, синтез и секреция под влияние на централната нервна система.

Действа чрез cAMP, рецепторите са разположени на повърхността на мембраната (α- и β-адренергични).

Хормон на стреса.

Повишава концентрацията на глюкоза в кръвта, т.к активира гликоген фосфорилазата в черния дроб.

IN извънредни ситуацииактивира мобилизирането на гликоген в мускулната тъкан с образуването на глюкоза за мускулите.

Инхибира секрецията на инсулин.

кортизол

Синтезира се от холестерол чрез хидроксилиране чрез прегненолон и прогестерон. Синтезира се в надбъбречната кора.

Рецептори в цитоплазмата.

Ефект върху метаболизма:

· Стимулира глюконеогенезата (PVK-карбоксилаза, PEP-карбоксикиназа). При високи концентрации той увеличава разграждането на гликогена, което води до повишени нива на кръвната захар.

· Инхибира синтеза на мазнини в крайниците, стимулира липолизата, синтеза на мазнини в други части на тялото.

· В периферните тъкани (мускулите) инхибира биосинтезата на протеини, стимулира катаболизма им до аминокиселини (за глюконеогенеза). В черния дроб той стимулира синтеза на ензимните протеини на глюконеогенезата.

Причинява инволюция на лимфоидна тъкан, смърт на лимфоцити.

Производните на кортизола имат противовъзпалителна функция (инхибират фосфолипаза А2, което води до намаляване на нивото на простагландините - медиатори на възпалението).

Хиперкортицизъм.

· повишена секреция на ACTH (поради тумор) - болест на Иценко-Кушинг;

· тумор на надбъбречните жлези - синдром на Иценко-Кушинг.

В резултат на активирането на глюконеогенезата, разграждането на гликогена, концентрацията на глюкоза в кръвта се повишава. Появява се стероиден диабет (тънки крайници, голям корем, лице с форма на луна).

Хормони на щитовидната жлеза

Т3 и Т4 се произвеждат във фоликулите на щитовидната жлеза от аминокиселината тирозин.

Рецепторите за тях се намират в ядрото, може би в цитоплазмата.

Синтезът зависи от доставката на йод с храната и водата. За поддържане на нормален синтез са необходими около 150 mcg йод на ден (бременни жени - 200 mcg).

Механизъм на синтез

1. Тиреоглобулинът се синтезира във фоликулните клетки (съдържа 115 тирозинови остатъка).

2. След това навлиза в кухината на фоликула.

3. Там включването на йонизиран йод (I - → I +) става под действието на тироидната пероксидаза в третата или третата и петата позиция на тирозиновия пръстен. Образуват се моноодотирозин (MIT) и дийодтирозин (DIT).

4. След това те се кондензират:

MIT + DIT = T 3 (трийодтирозин)

DIT + DIT = T 4 (тетрайодтирозин)

Т3 и Т4 в състава на тиреоглобулина нямат активност и могат да присъстват във фоликулите до появата на стимула. Стимул - TSH.

5. Под влияние на TSH се активират ензими (протеази), които разцепват Т 3 и Т 4 от тиреоглобулина.

6. Т 3 и Т 4 влизат в кръвта. Там те се свързват с протеини носители:

Тироксин-свързващ глобулин (основен)

· тироксин-свързващ преалбумин.

Т 3 има най-голяма активност, т.к неговият афинитет към рецепторите е 10 пъти по-висок от този на Т4.

Действие T 3, T 4

1) Действа върху клетките:

§ повишава енергийния метаболизъм (с изключение на половите жлези и мозъчните клетки)

§ увеличава консумацията на кислород от клетките

§ стимулира синтеза на CPE компоненти

§ увеличава броя на митохондриите

§ във високи концентрации - разединител на окислителното фосфорилиране.

2) Увеличава основния метаболизъм.

При липса на хормони на щитовидната жлеза при новородени се появява кретинизъм, а при възрастни - хипотиреоидизъм и микседем (мукоедем), т.к. Синтезът на GAG се увеличава и Хиалуронова киселинакоито задържат вода.

Може също да се наблюдава: Автоимунен тиреоидит. Ендемична гуша. Болест на Грейвс.

ТЕМА 10

ЧЕРЕН ДРОБ

Най-голямата жлеза. Изпълнява много функции:

ü поддържане на нормални концентрации на глюкоза в кръвта поради синтеза и разграждането на гликоген и глюконеогенезата

ü защитно - синтез на фактори на кръвосъсирването (I, II, V, VII, IX, X)

ü повлиява липидния метаболизъм: синтез на жлъчни киселини, кетонови тела, HDL, фосфолипиди, 85% холестерол

ü повлиява протеиновия метаболизъм: орнитинов цикъл, неутрализиране на биогенни амини

ü участва в метаболизма на хормоните

ü изпълнява детоксикираща функция (неутрализация).

На неутрализация подлежат:

ксенобиотици

· ендогенни токсични вещества.

Ксенобиотици - вещества, които не изпълняват енергийна и пластична функция в организма:

· жизненоважни обекти (транспорт, индустрия, селско стопанство)

· токсични веществапарфюми, бои и лакове

· лекарствени вещества.

Неутрализиране може да се проведе на 2 етапа:

1 - ако веществото е хидрофобно, то на първия етап става хидрофилно (водоразтворимо)

2 - конюгация - комбинацията от хидрофилни токсични вещества с някои други → неутрализация.

Неутрализирането може да бъде ограничено до първия етап, ако по време на първия етап токсичното вещество е станало хидрофилно и неутрализирано (вторият етап не настъпва).

Неутрализацията се извършва само във втория етап, ако токсичното вещество е хидрофилно (възниква само конюгация).

1-ви етап на неутрализация: хидрофобен → хидрофилен

Може да продължи с:

· окисление

· възстановяване

хидролиза (разцепване)

· хидроксилиране – най-често (образуване на ОН групи в токсично вещество).

Включен е микрозомален CPE. (Митохондриалната CPE е енергийна функция, микрозомалната е пластична функция).

Микрозомите са фрагменти от гладък ER.

Следните ензими могат да функционират в микрозомалния CPE:

Монооксигенази - използват само един кислороден атом

· диоксигенази – използват два кислородни атома = кислородна молекула.

Микрозомална монооксигеназа CPE

Основният компонент е цитохром Р450. Той има два свързващи центъра: един за кислородния атом, втори за хидрофобното вещество.

Цитохром P450 има следните свойства:

· широка субстратна специфичност (неутрализира много токсични вещества - барбитурати, лекарства, алкохол и др.);

· индуцируемост = повишен синтез при консумация на токсични вещества („ефектът на цар Митридат“, който приема малки дози отрова през целия си живот, за да не се отрови).

За да може P450 да прикрепи един кислороден атом и да го вмъкне в хидрофобно вещество, той трябва да бъде активиран.

P450 се активира от електрони, така че CPE е къс.

Компоненти:

NADPH+H + - коензим от PPP

· ензим НАДФН-зависима Р450 редуктаза - междинен преносител; има 2 коензима FAD и FMN - споделят потока на H + и e -.

Механизъм за изхвърляне

(използвайки примера на индола, който се образува по време на разпадането на триптофана в червата).

1. Два водородни атома (под формата на 2e - и 2H +) се преместват в NADPH-зависима P450 редуктаза: първо към FAD, след това към FMN.

2. От него 2H + отива за редукцията на един кислороден атом.

3. 2e - те се присъединяват към P450, активират го (P450 *) и заедно с протоните преминават към редукция на H 2 O.

4. Активираният P450 свързва втори кислороден атом към едното активно място и хидрофобно вещество към другото.

5. P450* въвежда кислород в хидрофобно вещество, за да образува ОН група.

Образува се хидрофилно, но все пак токсично вещество.

Някои вещества след етап 1 могат да станат още по-токсични (парацетамолът може да се превърне в токсично вещество, което засяга чернодробните клетки).

Етап 2: конюгация

Хидрофилно токсично + Друго вещество = Сдвоено, нетоксичено, екскретирано в жлъчката

Участват ензими трансфераза (клас II).

Вещество, което се комбинира с токсично	Донор на веществото, което се присъединява	Ензим
Глюкуронова киселина (производно на глюкоза)	UDP-глюкуронат	UDP-глюкуронил трансфераза
Сярна киселина	FAFS 3"-фосфоаденозин-5"-фосфосулфат	Сулфо-трансфераза
Глутатион	Glu-Cis-Gly (неутрализиране на токсични форми на кислород)	Глутатион трансфераза
Ацетилови групи	Ацетил-КоА	Ацетил трансфераза
Метилни групи	SAM (биогенен амин)	Метил трансфераза
Глицин	Глицин	Глицин трансфераза

В резултат на добавянето на тези вещества токсичните вещества се неутрализират.

Например етап 2 на неутрализация на индол.

Неутрализиране на билирубина

Нормалната концентрация на билирубин в кръвта е 8-20 µmol/l.

Това е червено-кафяв пигмент, образуван при разграждането на хемоглобина.

Има директен и индиректен билирубин.

Хипербилирубинемия - повишаването на концентрацията на билирубин може да причини:

повишена хемолиза на червените кръвни клетки

чернодробна дисфункция

· нарушение на оттока на жлъчката.

Хемът е простетична група на хемоглобина. Червените кръвни клетки умират и се разрушават след 20 дни. Освободеният хемоглобин се разрушава (в далака, черния дроб, червения костен мозък).

1. Под действието на хемоксигеназата се разрушава връзката между 1-ви и 2-ри пръстени на хема. Образува се зеленият пигмент вердоглобин.

2. Желязото се отцепва спонтанно от него (то отива с трансферин в черния дроб, където се отлага и използва повторно) и протеиновата част (разгражда се до аминокиселини, които се използват повторно). Образува се жълтият пигмент биливердин.

3. Биливердин се редуцира от биливердин редуктаза (коензим NADPH + H + от PPP).

4. Образува се червено-кафяв билирубин. Той е токсичен, неразтворим, индиректен (NPBil). Той навлиза в кръвта, свързва се с албумин (протеин носител) и отива в черния дроб.

5. Черният дроб го улавя с помощта на протеините лигандин (L) и протеин Z (Z). Дефектът им причинява наследствена жълтеница - синдром на Жилбърт (Ϯ).

6. В черния дроб индиректният билирубин се конюгира с 2 молекули глюкуронова киселина под действието на UDP-глюкуронилтрансфераза. Образува се директен, неутрализиран, разтворим билирубин (PrBil).

Дефект в UDP-глюкуронил трансферазата причинява синдром на Crigler-Najjar (наследствена жълтеница Ϯ).

7. Неутрализираният билирубин навлиза в червата.

8. Под въздействието на ензимите на микрофлората, той се превръща там в безцветен стеркобилиноген.

9. 95% от него се отделя в изпражненията, където се окислява във въздуха, придобивайки кафяв цвят, и се нарича стеркобилин.

10. 5% постъпват в бъбреците през хемороидалната вена и се екскретират с урината. Окислява се на въздух, придобива жълтои се нарича уробилиноген.

Неутрализиране на билирубина

Жълтеница

Когато концентрацията на билирубин в кръвта е над 30 mmol/l, той може да се отложи в лигавиците и да ги оцвети в жълто.

Жълтеницата се диагностицира чрез кръв, урина и изпражнения.

В зависимост от причините, жълтеницата възниква:

1. Супрахепатален = хемолитичен.

Причината е повишена хемолиза на червените кръвни клетки (поради трансфузия на несъвместима кръвна група или дефект в ензима РРР глюкозо-6Р дехидрогеназа).

Следователно черният дроб функционира нормално, но няма време да неутрализира много индиректен билирубин. Следователно диагностичната картина е следната:

2. Чернодробна

Причината е увреждане на черния дроб, дисфункция, разрушаване на клетките (цироза, хепатит, хроничен алкохолизъм).

Следователно функцията на черния дроб е нарушена и той неутрализира индиректния билирубин по-малко. И защото чернодробните клетки се разрушават, след което неутрализираният (директен) билирубин навлиза в кръвта.

3. Подчернодробна

Причината е нарушение на изтичането на жлъчката (холелитиаза).

Следователно всичко е в кръвта.

4. Физиологична жълтеница на новородени

Може да се появи през първите 2 седмици.

· повишено разграждане на хемоглобина (тъй като HbF се заменя с HbA);

· липса на активност на ензима UDP-глюкуронилтрансфераза.

Какво да правя:

· въвеждане на фенобарбитал - индуктор на синтеза на ензима UDP-глюкуронилтрансфераза;

· облъчване със синьо-зелена светлина (дължина на вълната 620 nm). При такива условия билирубинът се превръща в нетоксичен фотоизомер и се екскретира.

ТЕМА 11

ХЕМОСТАЗА

Хемостаза - система, която включва процеси:

спиране на кървенето след травматично съдово увреждане;

· поддържане на кръвта в течно състояние;

· включва компоненти, които подпомагат разтварянето на кръвни съсиреци.

Хемостазата протича на 3 етапа:

1) тромбоцити = първична хемостаза (3-5 минути) - стесняване на кръвоносните съдове, завършващо с образуването на бял кръвен съсирек;

2) хемокоагулация = вторична хемостаза (10-30 мин.). Включва 3 етапа:

а) прокоагулант - активиране на протромбокиназата и превръщане на протромбина в тромбин;

б) коагулация - образуване на рехав фибринов съсирек;

в) ретракция - образуване на плътен червен фибринов тромб.

3) фибринолиза - разтваряне на червения фибринов тромб с цел възстановяване на микроциркулацията в съда.

Има антикоагулантна кръвна система, която има за цел да ограничи разпространението на кръвен съсирек до мястото на увреждане на съда.

1. Първична хемостаза

Само тромбоцитите са способни на адхезия и агрегация.

Адхезия- залепване по краищата на раната. Агрегиране- струпване около раната.

Тромбоцитите трябва да се активират.

Активиране на тромбоцититее:

· промяна на формата им от пластинчата към звездовидна;

· появата върху мембраните на тромбогенни зони (отрицателно заредени мембранни фосфолипиди), върху които ще настъпи съсирване на кръвта.

Обикновено кръвта не се съсирва, защото... тромбоцитите са с форма на пластина, а не звездовидни и не са способни на агрегация.

Кръвоносните съдове произвеждат простациклини (производни на арахидоновата киселина), които инхибират агрегацията на тромбоцитите и свиването на кръвоносните съдове.

За активиране има първични и вторични индуктори на активиране:

1) Основен -

фактор на фон Вилебранд

колаген

· тромбин;

2) Вторични - произвеждат се под въздействието на тромбин (първичният индуктор на активирането).

Механизъм на активиране на тромбоцитите

1. Когато кръвоносните съдове са увредени от тромбоцитите и ендотела, фактор на фон Вилебранд(vWF), който взаимодейства с тромбоцитните рецептори и колагена на увредените съдове, образува мостове между тях и насърчава адхезията (залепване към краищата на раната).

Под въздействието на фактора на von Willebrand, фосфолипаза С (PLS) се активира в тромбоцитите, което стимулира образуването на IP 3, който стимулира екскрецията на Ca 2+ от вътреклетъчните депа. Ca 2+ се свързва с калмодулин и този комплекс активира миокиназата, която чрез фосфорилиране активира контрактилния протеин тромбостенин. Той се свива и променя формата на тромбоцита от пластинчат в звездовиден, което улеснява адхезията им един към друг, т.е. агрегиране.

Колаген(появява се при увреждане на кръвоносните съдове) взаимодейства с тромбоцитните рецептори, активира фосфолипаза А2, която разцепва арахидоновата киселина (20:4) от мембранните фосфолипиди. Под въздействието на циклооксигеназата (COX) той се превръща в тромбоксани, които причиняват вазоконстрикция и агрегация на тромбоцитите (агрегацията все още е обратима, тъй като при натискане на краищата на раната се възстановява кървенето).

2. Необратимата агрегация възниква под въздействието на тромбина, който освобождава калций от депото чрез IP3. Калцият активира протеин киназа С (PkC), която чрез фосфорилиране активира контрактилния протеин плекстрин. Той е в състояние да свие секреторните гранули и да освободи от тях вторични индуктори на активиране на тромбоцитите. Под тяхно влияние настъпва вазоконстрикция и необратима агрегация с образуването на бял тромбоцитен тромб. Кървенето спира.

Вторични индуктори на активиране на тромбоцитите:

· ADP, Ca2+ - подобряват агрегацията,

тромбоглобулин - намалява синтеза на хепарин и простациклини,

Серотонин - свива кръвоносните съдове,

Фибронектин - свързва тромбоцитите с колагена на съдовете,

тромбоспондин - агрегация,

· фактор на фон Вилебранд – агрегация и адхезия.

Освен това, когато тромбоцитите се активират, на повърхността им се появяват отрицателно заредени мембранни фосфолипиди - фактор №3. Тези зони са тромбогенни, т.к върху тях ще настъпи кръвосъсирване.

Ако диаметърът на кръвоносния съд е по-малък от 100 микрона, тогава кръвосъсирването завършва с тромбоцитна хемостаза.

Действието на лекарствата, които "разреждат" кръвта, се основава на инхибирането на първичната хемостаза (тромбоза, аспирин - инхибира COX → агрегацията се инхибира → образуването на тромби се намалява).

Обратният ефект са колагеновите хемостатични превръзки, които увеличават агрегацията, стесняват кръвоносните съдове и следователно спират кървенето по-бързо.

Ако е повреден по-голям съд, тогава настъпва 2 етап - хемокоагулация.

Тромбокиназата се активира, превръщайки протромбина в тромбин. Това е каскаден механизъм, в резултат на който сигналът се усилва.

Те участват в него 13 фактора на кръвосъсирването. Те са в неактивна форма, но при увреждане на кръвоносните съдове се активират чрез частична протеолиза, като към броя им се добавя “а” - активирани.

I - фибриноген; 6 ppts; синтезиран в черния дроб; II - протромбин - ензим; синтезиран в черния дроб с участието на витамин К; III - тъканен тромбопластин - протеинов комплекс с фосфатидилсерин; синтезиран в ендотела; IV - Ca 2+ ; V - проакселерин; протеин на активатор; VI - (премахнат от класификация); VII - проконвертин - ензим; синтезиран в черния дроб с участието на витамин К; VIII - антихемофилен глобулин А - протеин на активатор; в кръвта се свързва с фактора на фон Вилебранд; IX - антихемофилен глобулин В = Крисмас фактор; ензим; синтезиран в черния дроб с участието на витамин К; X - фактор на Стюарт-Брауер; ензим; синтезиран в черния дроб с участието на витамин К; XI - антихемофилен глобулин С = фактор на Розентал = плазмен прекурсор на тромбопластин; синтезиран в черния дроб; XII - контактен фактор = фактор на Хагеман; XIII - фибрин-стабилизиращ фактор = фактор на Лъки-Лоранд; ензим трансамидаза; Допълнителни фактори: прекаликреин = фактор на Fletcher; HMK = кининоген с високо молекулно тегло = фактор на Фицджералд.

Ензимите са фактори II, VII, IX, X, XI, XII.

Продължават всички по-нататъшни реакции, включващи фактори на кръвосъсирването върху тромбоцитните мембрани или ендотелните клетки на увредените съдове.

Мембранни комплексивключват 4 компонента (върху тях става съсирването на кръвта):

1. самите отрицателно заредени мембранни фосфолипиди;

2. Ca 2+ - чрез него ензимите ще се свържат с мембранните фосфолипиди;

3. ензим (VII, IX, X, XI, XII фактори) - активиран чрез частична протеолиза, свързва се с мембраните чрез калциевите йони с отрицателно заредените си карбоксилни групи;

Всички ензими имат допълнителен отрицателен заряд (карбоксилна група) в глутаминовата киселина. γ-карбоксиглутаминовите киселини (GCGA) се образуват в черния дроб с участието на витамин К. Антивитамините К (дикумарол и варфарин) предотвратяват карбоксилирането на глутаминовата киселина и следователно съсирването на кръвта.

Карбоксилиране на глутаминова киселина

В резултат на това се активират мембранни комплекси.

4. протеин активатор - усилва действието на ензима 500-1000 пъти.

2а - Прокоагулантен стадий

На първия етап е необходимо да се активира тромбокиназата. Тази реакция протича върху мембраните на тромбоцитите.

Активиране на тромбокиназа

Тромбокиназата е комплекс от фактори:

3. ензим (Ха фактор);

4. активаторен протеин (Va фактор).

Активирането става по два начина:

1 - прокоагулант (външен) - 5-10 сек; инициатор - фактор III (тъкан);

2 - контакт (вътрешен) - 10-12 мин.; се активира, когато фактор XII влезе в контакт с колагена на увреден съд. По-рядко срещани. Възниква в близост до възпаление на необичайни стени (с атеросклероза).

1- Външен път - каскада (увеличава се производството на тромбин).

Първият иницииращ мембраната комплекс се появява върху мембраните на увредените васкуларни ендотелни клетки:

1. отрицателно заредени мембранни фосфолипиди;

3. ензим (VII фактор);

4. протеин активатор (фактор III).

Фактор III много бързо активира фактор VII.

VIIa инициира образуването на теназен мембранен комплекс.

Tenase мембранен комплекс:

1. отрицателно заредени мембранни фосфолипиди;

3. ензим (фактор IX);

4. активаторен протеин (VIII фактор).

В този комплекс фактор IXa активира тромбоказата (фактор X).

X факторът катализира трансформацията малъкколичеството протромбин към тромбин.

Тромбинът, съгласно принципа на отрицателната обратна връзка, предизвиква активиране на фактори V, VII, VIII в горните комплекси, което допринася за каскадно увеличаване на активирането на тромбокиназата.

В резултат на това под въздействието на фактор X се образува много тромбин.

2 - Вътрешен път.

Фактор XII при контакт с колагена се активира и се образува мембранен комплекс, който заедно с ICH е способен да превръща прекаликреин в каликреин. Каликреинът активира фактор XII на принципа на отрицателната обратна връзка.

Обща схема на прокоагулантния етап:

В резултат на това протромбинът се активира чрез частична протеолиза и се превръща в тромбин:

2b - Коагулация

Превръщане на фибриноген във фибрин от тромбин.

Фибриногенът се състои от 6 ppts (2A, 2B и 2γ).

Разцепването на отрицателно заредени А и В насърчава образуването на фибринов мономер, промяна в неговата конформация и отваряне на места за взаимодействие с други мономери.

В резултат на тяхното агрегиране се образува фибринов полимер.

Фибриновият съсирек е хлабав; структурата му съдържа серум и тромбоцити.

Под въздействието на фактор XIII се образуват ковалентни връзки между отделните мономери.

2c - Прибиране

Под действието на контрактилния протеин тромбостенин фибриновият полимер се свива и серумът се изстисква от него. Образува се червен фибринов тромб. който стяга ръбовете на раната, улеснявайки заздравяването й със съединителна тъкан.

3. Фибринолиза

Разрушаване на червения фибринов тромб.

Когато се образува кръвен съсирек, в черния дроб се синтезира плазминоген, който се прикрепя към кръвния съсирек заедно с неговите активатори.

Активатори на плазминогена:

· TPA (основен) – тъканен плазминогенен активатор – синтезиран от ендотела;

· урокиназа – синтезира се в урината, както и в тъканите от фибробласти и макрофаги;

· стрептокиназата е ензим на стрептококите.

Под въздействието на плазмин (активиран плазминоген) фибриновите нишки се разграждат на малки парчета (РПК), които навлизат в кръвта. В резултат на това съсирекът се разтваря.

Свързана информация.

10852 0

Химическата енергия на макроергичните връзки, натрупана в АТФ, от своя страна се изразходва за различни видове клетъчна работа - създаване и поддържане на електрохимични градиенти, мускулна контракция, секреторни и някои транспортни процеси, биосинтез на протеини, мастни киселини и др. В допълнение към „горивната“ функция, въглехидратите и мазнините, заедно с протеините, играят ролята на важни доставчици на строителни и пластмасови материали, включени в основните структури на клетката - нуклеинови киселини, прости протеини, гликопротеини, редица липиди, и т.н.

АТФ, синтезиран поради разграждането на въглехидрати и мазнини, не само осигурява на клетките енергията, необходима за работа, но също така е източник на образуване на cAMP и също така участва в регулирането на активността на много ензими и състоянието на структурните протеини, осигурявайки тяхното фосфорилиране.

Органите за съхранение при гръбначните включват черния дроб и мастната (адипотична) тъкан, а органите на глюконеогенезата включват черния дроб и бъбреците. При насекомите органът за съхранение е мастното тяло. В допълнение, някои резервни или други продукти, съхранявани или произведени в работеща клетка, могат да бъдат източници на глюкоза и NEFA. Различните пътища и етапи на метаболизма на въглехидратите и мазнините са свързани помежду си чрез множество взаимни влияния. Посоката и интензивността на тези метаболитни процеси зависят от редица външни и вътрешни фактори. Те включват по-специално количеството и качеството на консумираната храна и ритмите на нейното навлизане в тялото, нивото на мускулна и нервна активност и др.

При последното регулирането на използването на въглехидрати и мазнини може да се случи на ниво междуклетъчни взаимодействия. По-специално, двата вида метаболизъм са реципрочно взаимно контролирани: NEFA в мускулите инхибират разграждането на глюкозата, докато продуктите на разграждането на глюкозата в мастната тъкан инхибират образуването на NEFA. При най-високо организираните животни се появява специален междуклетъчен механизъм за регулиране на интерстициалния метаболизъм, обусловен от възникването в процеса на еволюцията на ендокринната система, която е от първостепенно значение за контрола на метаболитните процеси на целия организъм.

Сред хормоните, участващи в регулирането на метаболизма на мазнините и въглехидратите при гръбначните животни, централно място заемат: хормони на стомашно-чревния тракт, които контролират смилането на храната и усвояването на храносмилателните продукти в кръвта; инсулин и глюкагон са специфични регулатори на интерстициалния метаболизъм на въглехидрати и липиди; STH и функционално свързаните „соматомедини“ и SIF, глюкокортикоиди, ACTH и адреналин са фактори на неспецифична адаптация. Трябва да се отбележи, че много от тези хормони също участват пряко в регулирането на протеиновия метаболизъм (вижте Глава 9). Скоростта на секреция на тези хормони и прилагането на техните ефекти върху тъканите са взаимосвързани.

Ориз. 95. Начини за поддържане на динамичен баланс на глюкозата в кръвта
Мембраните на мускулните и адилозните клетки имат "бариера" за транспортиране на глюкоза; Gl-6-ph - глюкозо-6-фосфат

Изтичането на глюкоза от кръвта в тъканите е в пряка зависимост от скоростта на нейния транспорт в мускулни, мастни и лимфоидни клетки, мембраните на които създават бариера за проникването на глюкоза в тях (не забравяйте, че мембраните на черния дроб, мозъка и бъбречните клетки са лесно пропускливи за монозахарид); метаболитно използване на глюкозата, което от своя страна зависи от пропускливостта на мембраните към нея и от активността на ключови ензими за нейното разграждане; превръщането на глюкозата в гликоген в чернодробните клетки (Levin et al., 1955; Newsholme and Randle, 1964; Foa, 1972).

Всички тези процеси, свързани с транспорта и метаболизма на глюкозата, се контролират пряко от комплекс от хормонални фактори.

Хормонът на този тип действие е инсулинът. Вторият тип хормони стимулират разграждането на гликогена и глюконеогенезата и следователно предизвикват повишаване на нивата на кръвната захар. Хормоните от този тип включват глюкагон (както и секретин и VIP) и адреналин. Хормоните от третия тип стимулират глюконеогенезата в черния дроб, инхибират използването на глюкоза от различни клетки и, въпреки че засилват образуването на гликоген от хепатоцитите, в резултат на преобладаването на първите два ефекта, като правило, те също повишават нивото на глюкозата в кръвта. Хормоните от този тип включват глюкокортикоиди и хормон на растежа - "соматомедини". В същото време, имайки еднопосочен ефект върху процесите на глюконеогенеза, синтез на гликоген и гликолиза, глюкокортикоидите и хормонът на растежа - "соматомедините" имат различен ефект върху пропускливостта на мембраните на клетките на мускулната и мастната тъкан към глюкозата.

Фигура 96. Хормонална регулация на въглехидратната хомеостаза:
плътните стрелки показват стимулиране на ефекта, пунктираните стрелки показват инхибиране

Инсулинът може да се нарече хормон за усвояването и съхранението на въглехидратите. Една от причините за повишеното използване на глюкозата в тъканите е стимулирането на гликолизата. Извършва се, вероятно, на нивото на активиране на ключовите ензими на гликолизата, хексокиназата, особено една от четирите й известни изоформи - хексокиназа II и глюкокиназа (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Очевидно ускоряването на пентозофосфатния път на етапа на реакцията на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа също играе определена роля в стимулирането на катаболизма на глюкозата от инсулин (Leites и Lapteva, 1967). Смята се, че за стимулиране на усвояването на глюкоза от черния дроб по време на хранителна хипергликемия под въздействието на инсулин, най-важна роля играе хормоналната индукция на специфичния чернодробен ензим глюкокиназа, който селективно фосфорилира глюкозата във високи концентрации.

Глицерофосфатът, образуван по време на гликолизата, също се включва в синтеза на неутрална мазнина. В допълнение, в черния дроб и особено в мастната тъкан, за повишаване на нивото на липогенеза от глюкоза, хормоналната стимулация на реакцията на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа играе значителна роля, което води до образуването на NADPH, редуциращ кофактор, необходим за биосинтеза на мастни киселини и глицерофосфат. Освен това при бозайниците само 3-5% от абсорбираната глюкоза се превръща в чернодробен гликоген, а повече от 30% се натрупват като мазнини, депозирани в органите за съхранение.

Хормонът има стимулиращ ефект върху образуването на гликоген, повишавайки активността на гликоген синтетазата (преход на неактивната D-форма в активна I-форма) и инхибиране на гликоген фосфорилаза (преход на нискоактивната 6-форма към l-форма) и по този начин инхибиране на гликогенолизата в клетките (фиг. 97). И двата ефекта на инсулина върху тези ензими в черния дроб се медиират, очевидно, от активиране на мембранна протеиназа, натрупване на гликопептиди и активиране на сАМР фосфодиестераза.

Фигура 97. Основните етапи на гликолизата, глюконеогенезата и синтеза на гликоген (според Ilyin, 1965 с модификации)

Друга важна посока на действието на инсулина върху въглехидратния метаболизъм е инхибирането на процесите на глюконеогенеза в черния дроб (Krebs, 1964; Ilyin, 1965; Ixton et al., 1971). Инхибирането на глюконеогенезата от хормона се осъществява на нивото на намаляване на синтеза на ключовите ензими фосфоенолпируват карбоксикиназа и фруктозо-16-бифосфатаза. Тези ефекти също се медиират от увеличаване на скоростта на образуване на гликопептиди - хормонални медиатори (фиг. 98).

Глюкозата е основният източник на храна при всяко физиологично състояние нервни клетки. С увеличаване на секрецията на инсулин има леко увеличение на консумацията на глюкоза от нервната тъкан, очевидно поради стимулирането на гликолизата в нея. Въпреки това, при високи концентрации на хормона в кръвта, причинявайки хипогликемия, настъпва въглехидратно гладуване на мозъка и настъпва инхибиране на неговите функции.

След прилагане на много големи дози инсулин, дълбокото инхибиране на мозъчните центрове може да доведе първо до развитие на гърчове, след това до загуба на съзнание и спадане на кръвното налягане. Това състояние, което възниква, когато концентрацията на глюкоза в кръвта е под 45-50 mg%, се нарича инсулинов (хипогликемичен) шок. Конвулсивният и шоков отговор към инсулин се използва за биологична стандартизация на инсулинови препарати (Smith, 1950; Stewart, 1960).

24691 0

Ако интегралният показател за нивото на въглехидратния метаболизъм в животинското тяло е концентрацията на глюкоза в кръвта, тогава подобен показател за интензивността на метаболизма на мазнините е концентрацията на NEFA. В покой е средно 500-600 µmol/100 ml плазма. Този параметър зависи от съотношението на скоростите на липолизата и липосинтезата в мастната тъкан и черния дроб, от една страна, и консумацията на свободни мастни киселини като източник на енергия в мускулите и другите тъкани, от друга.

Въглехидратите се използват и мобилизират в тялото по-лесно и равномерно от триглицеридите. Следователно нивата на кръвната захар са по-стабилни от концентрациите на NEFA. Ако концентрацията на глюкоза в кръвта варира ± 30%, тогава концентрацията на свободни мастни киселини в някои ситуации (гладуване, интензивни мускулни упражнения, силен стрес) може да се увеличи до 500% (Newsholme, Start, 1973).

Такова значително повишаване на нивото на NEFA в кръвта се обяснява с факта, че скоростите на реакциите на липолиза рязко надвишават скоростите на реакциите на използване на NEFA. И въпреки че NEFA се използват в някои тъкани по-бавно от глюкозата или други монозахариди, те са доста достъпни за окисление във функциониращи тъкани и следователно са, в редица физиологични ситуации, най-важните и дори първични източници на енергия за много видове клетки, по-специално скелетните мускули, когато има липса на глюкоза.

В миокарда NEFA са основните горивни продукти при всякакви условия. За разлика от монозахаридите, скоростта на потребление на мастни киселини във всички тъкани зависи от тяхната концентрация в кръвта и не зависи от пропускливостта на клетъчните мембрани към тях (Eaton and Steinberg, 1961).

Регулаторите на липолизата и липосинтезата са предимно същите хормони, които участват в регулирането на въглехидратния метаболизъм. В същото време хормоните, които стимулират хипергликемията, също са хиперлипацидемични, докато инсулинът, който има хипогликемичен ефект, предотвратява развитието на хиперлипацидемия. В допълнение, ACTH, липотропин и MSH, които имат хиперлипацидемичен ефект, участват в регулирането на метаболизма на мазнините при гръбначните (фиг. 99).

Ориз. 99. Мултихормонална регулация на липолизата и липосинтезата:

Инсулинът е единственият хормонален стимулатор на липогенезата и инхибитор на липолизата. Стимулирането на липосинтезата от хормона в мастната тъкан, както и в черния дроб, се дължи на повишената абсорбция и използване на глюкоза (виж по-горе). Инхибирането на липолизата очевидно възниква в резултат на активиране на cAMP фосфодиестераза от инсулин, намаляване на концентрацията на цикличен нуклеотид, намаляване на скоростта на фосфорилиране на нискоактивна липаза и намаляване на концентрацията на активната форма на ензима - липаза а (Corbin et al., 1970). В допълнение, инхибирането на липолизата в мастната тъкан под въздействието на инсулин се дължи на инхибирането на хидролизата на триглицеридите от продуктите на хормонално усилената гликолиза.

Глюкагон, адреналин, растежен хормон (при фетусите също CSM), глюкокортикоиди, ACTH и сродни хормони са стимулатори на липолизата в мастната тъкан и черния дроб. Глюкагонът и адреналинът упражняват своите хиперлипацидемични ефекти чрез активиране на аденилат циклаза и засилване на образуването на сАМР, което увеличава, чрез сАМР-зависим PC, превръщането на липаза в активирана липаза а (Rouison et al., 1971). Очевидно ACTH, липотропин и MSH, GH (или негов липолитичен фрагмент) и глюкокортикоиди действат по подобен начин върху липолизата, а CSM също подобрява липолизата, вероятно стимулирайки синтеза на протеинови ензими на ниво транскрипция и транслация (Fane, Sinerstein, 1970).

Латентният период за повишаване на нивото на NEFA в кръвта под въздействието на глюкагон и адреналин е 10-20 минути, докато под въздействието на растежен хормон и кортикостероиди е 1 час или повече. Трябва да се припомни, че ACTH има сложни ефекти върху липидния метаболизъм. Той действа върху мастната тъкан директно и чрез стимулиране на производството на глюкокортикоиди от надбъбречната кора, като освен това е прохормон на α-MSH и sractor, който стимулира секрецията на инсулин (Beloff-Chain et al., 1976). Т3 и Т4 също имат липолитични ефекти.

Хормоналното стимулиране на липолизата в мастната тъкан и черния дроб при условия на гладуване или стрес и последваща хиперлипацидемия водят не само до повишено окисление на NEFA, но и до инхибиране на използването на въглехидрати в мускулите и, вероятно, в други тъкани. По този начин глюкозата се „съхранява“ за мозъка, който предпочита да използва въглехидрати, а не мастни киселини. В допълнение, значително стимулиране на липолизата в мастната тъкан от хормони увеличава образуването на кетонни тела от мастни киселини в черния дроб. Последните, и предимно ацетооцетната и хидроксимаслената киселина, могат да служат като субстрати за дишане в мозъка (Hawkins et al., 1971).

Друг интегрален показател за липидния метаболизъм са липопротеините (LP) с различна плътност, транспортиращи холестерол и други липиди от черния дроб до други тъкани и обратно (Brown, Goldstein, 1977-1985). Лекарствата с ниска плътност са атерогенни (причиняват атеросклероза), лекарствата с висока плътност са антиатерогенни. Биосинтезата на холестерола в черния дроб и метаболизмът на различни лекарства се регулират от Т3, глюкокортикоиди и полови хормони. В същото време Т3 и естрогените предотвратяват развитието на съдова атеросклероза.

Адаптивната роля на хормоните, регулиращи интерстициалния метаболизъм и кратка информация за неговата ендокринна патология.

Нивото на секреция на комплекс от хормони, които регулират метаболизма на въглехидратите и мазнините, зависи от нуждите на организма от енергийни ресурси. По време на гладуване, мускулен и нервен стрес, както и други форми на стрес, когато се увеличава нуждата от използване на въглехидрати и мазнини, в здраво тяло се увеличава скоростта на секреция на тези хормони, които повишават мобилизацията и преразпределението на резервни форми на хранителни вещества и предизвикват хипергликемия и хиперлипацидемия (фиг. 100).

В същото време се инхибира секрецията на инсулин (Hussey, 1963; Foa, 1964, 1972). И обратно, приемането на храна стимулира предимно секрецията на инсулин, който подпомага синтеза на гликоген в черния дроб и мускулите, триглицериди в мастната тъкан и черния дроб, както и протеин в различни тъкани.

Фиг. 100. Участие на хормоните в регулирането и саморегулирането на интерстициалния въглехидратен и липиден метаболизъм:
плътните стрелки показват стимулация, прекъсващите стрелки показват инхибиране

Сигнали, които стимулират секрецията на инсулин, са повишаване на концентрациите на абсорбираните в кръвта глюкоза, мастни киселини и аминокиселини, както и увеличаване на секрецията на стомашно-чревни хормони - секретин и панкреозимин. В същото време се инхибира секрецията на "мобилизиращите" хормони. Въпреки това, GH, присъстващ дори в малки концентрации в кръвта по време на етапите на прием на храна, насърчава навлизането на глюкоза и аминокиселини в мускулната и мастната тъкан и на адреналина в мускулната тъкан. В същото време ниските концентрации на инсулин по време на гладуване и стрес, стимулират навлизането на глюкоза в мускулите, като по този начин улесняват ефектите на хипергликемичните хормони върху мускулната тъкан.

Един от основните сигнали, модулиращи секрецията на инсулин, глюкагон, адреналин и други хормони, участващи в адаптивната саморегулация на интерстициалния въглехидратен метаболизъм, е, както вече беше отбелязано, нивото на глюкозата в кръвта.

Увеличаването на концентрацията на глюкоза в кръвта стимулира секрецията на инсулин чрез механизъм за обратна връзка и инхибира секрецията на глюкагон и други хипергликемични хормони (Foa, 1964, 1972; Randle и Hayles, 1972). Доказано е, че ефектите на глюкозата върху секреторната активност на α- и β-клетките на панкреаса, както и хромафиновите клетки, са до голяма степен резултат от директното взаимодействие на хексозата със специфични рецептори на мембраните на жлезистите клетки.

В същото време ефектите на глюкозата върху секрецията на други хормони се реализират на нивото на хипоталамуса и/или надлежащите части на мозъка. Подобно на глюкозата, мастните киселини очевидно също могат да действат върху панкреаса и надбъбречната медула, но не и върху мозъка, осигурявайки саморегулация на метаболизма на мазнините. Наред с факторите за саморегулиране на секрецията на горните хормони, последните могат да бъдат повлияни от много вътрешни и външни стресови агенти.

Дълбоките нарушения на метаболизма на въглехидратите и мазнините при хората са свързани с тежки ендокринно заболяване- диабет. Едно от естествените усложнения на диабета е увреждането на малките и големите съдове, което създава предпоставки за развитие на атеросклероза и други съдови нарушения при пациентите. По този начин диабетът допринася за увеличаването на броя на хората, страдащи от сърдечно-съдови заболявания.

Предполага се, че развитието на захарен диабет е свързано предимно с абсолютен инсулинов дефицит. Понастоящем се смята, че патогенезата на диабета се основава на комбинирано нарушение на регулаторното действие на инсулина и, вероятно, на редица други хормони върху тъканите, което води до абсолютен или относителен дефицит на инсулин в организма, съчетан с абсолютен или относителен излишък на глюкагон или други "диабетогенни" хормони (Unter, 1975).

Дисбалансът в действието на хормоните води съответно до развитие на персистираща хипергликемия (концентрация на кръвната захар над 130 mg%), глюкозурия и полиурия. Последните два симптома дават името на заболяването - захарен диабет или захарен диабет. При условия на натоварване с въглехидрати (тест за глюкозен толеранс) гликемичната крива при пациентите се променя: след приемане на 50 g глюкоза перорално, хипергликемията при пациенти, в сравнение с нормата, се удължава във времето и достига по-високи стойности.

Наред с нарушеното използване и съхранение на въглехидрати при диабет възникват съответните нарушения на метаболизма на мазнините: повишена липолиза, инхибиране на липогенезата, повишено съдържание на NEFA в кръвта, повишено окисление в черния дроб, натрупване на кетонови тела. Повишеното образуване на кетонни тела (кетоза) води до намаляване на pH на кръвта - ацидоза, която играе важна роля в развитието на заболяването (Renold et al., 1961).

Кетоацидозата вероятно играе важна роля в развитието на съдови лезии (микро- и макроангиопатии). Освен това кетоацидозата е в основата на едно от най-тежките усложнения на диабета – диабетната кома. При много висока кръвна захар (800-1200 mg%) може да се развие друг вид кома. Възниква поради значителна загуба на вода с урината и повишаване на осмотичното налягане на кръвта при запазване на нормалното й pH (хиперосмоларна кома).

В резултат на продължителни и разнообразни нарушения на въглехидратния, мастния и протеиновия метаболизъм, придружени от нарушения във водно-солевия баланс, пациентите развиват различни микро- и макроангиопатии, причиняващи заболявания на ретината (ретинопатия), бъбреците (нефропатия) , нервна система (невропатия), трофични язвивърху кожата, обща атеросклероза, психични разстройства.

Установено е, че захарният диабет е полипатогенетично заболяване. Първоначално може да бъде причинено от: първичен дефицит на инсулинова секреция и хиперсекреция на диабетогенни хормони (инсулин-чувствителни или ювенилни форми на диабет); рязко намалена чувствителност на целевите тъкани към инсулин (инсулинорезистентни форми или „диабет на възрастни хора, затлъстели“). В патогенезата на първата форма на заболяването, която представлява 15-20% от пациентите с диабет, наследственият фактор и образуването на автоантитела към протеините на островния апарат могат да играят определена роля. При развитието на втората форма на заболяването (повече от 80% от хората, страдащи от диабет) от съществено значение са прекомерният прием на въглехидратни храни, затлъстяването и неподвижният начин на живот.

За компенсиране на захарния диабет се използват различни инсулинови препарати като заместителна терапия; диета с ниско съдържание на въглехидрати (понякога с ниско съдържание на мазнини) и лекарства за понижаване на глюкозата синтетични наркотици- сулфонилурея и бигуанид. Съответно инсулинът е ефективен само при инсулин-чувствителни форми на заболяването. Освен това се правят опити за създаване на „изкуствен панкреас“ - компактно електронно-механично устройство, заредено с инсулин и глюкагон, което, свързано с кръвния поток, може да инжектира хормони в зависимост от концентрацията на глюкоза в кръвта.

Симптомите на захарния диабет могат да възникнат и при редица други заболявания, които не са свързани основно с ендокринните функции на панкреаса или действието на инсулин и глюкагон (различни форми на хиперкортицизъм, акромегалия).

В.Б. Росен