Για προσφορά: Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Η μετφορμίνη είναι η μόνη διγουανίδη με ευρύ φάσμα δράσεων που συνιστάται από την IDF ως φάρμακο πρώτης γραμμής εκλογής // Καρκίνος του μαστού. 2006. Νο 27. S. 1991

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔ 2), που αντιπροσωπεύει το 85-90% του συνολικού αριθμού των ασθενών με ΣΔ, είναι ένα σοβαρό ιατρικό και κοινωνικό πρόβλημα του 21ου αιώνα. Η ιατρική και κοινωνική σημασία του διαβήτη τύπου 2 καθορίζεται κυρίως από τις σοβαρές αγγειακές και νευρολογικές επιπλοκές του, οι οποίες οδηγούν σε πρώιμη αναπηρία και υψηλή θνησιμότητα, μειωμένη διάρκεια και επιδείνωση της ποιότητας ζωής. Ο επιπολασμός της νόσου σε όλο τον κόσμο αυξάνεται συνεχώς. Σύμφωνα με τις επιδημιολογικές προβλέψεις, ο αριθμός των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 αναμένεται να αυξηθεί από 150 εκατομμύρια (2000) σε 225 εκατομμύρια έως το 2010 και σε 300 εκατομμύρια έως το 2025. Τα δεδομένα αυτά αφορούν μόνο περιπτώσεις διαγνωσμένου διαβήτη τύπου 2, ενώ σημαντικός αριθμός περιπτώσεων μένει αδιάγνωστη και χωρίς θεραπεία για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Το μέγεθος του προβλήματος είναι ακόμη πιο σημαντικό επειδή, μαζί με επίσημα καταγεγραμμένα κρούσματα διαβήτη τύπου 2, ένα σημαντικό ποσοστό του πληθυσμού δεν έχει διαγνωστεί και έχει μειωμένη ανοχή γλυκόζης (IGT) ή μειωμένη γλυκαιμία νηστείας, αλλά αυτοί οι ασθενείς είναι επίσης σε υψηλό κίνδυνο ανεπιθύμητων κλινικών εκβάσεων. Έτσι, σε μια μεγάλη μελέτη στην οποία συμμετείχαν 3075 ασθενείς, το 8% των ασθενών είχαν προηγουμένως αδιάγνωστο διαβήτη τύπου 2. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι το 12% των ασθενών με έμφραγμα του μυοκαρδίου και μεταξύ εκείνων που αναμένουν στεφανιαία αγγειοπλαστική, το 17,9% των ασθενών είχαν προηγουμένως αδιάγνωστο διαβήτη. Επί του παρόντος, υπάρχουν πάνω από 300 εκατομμύρια άνθρωποι στον κόσμο με IGT. Η επιδημιολογική ανάλυση έδειξε ότι μέχρι το 2025 ο αριθμός αυτός θα αυξηθεί στα 500 εκατομμύρια άτομα. Κάθε χρόνο, περίπου το 1,5-7,3% των ατόμων με IGT αναπτύσσουν διαβήτη τύπου 2. Η γλυκαιμία νηστείας 5,6 mmol/l ή περισσότερο αυξάνει τον κίνδυνο μετάβασης του IGT σε διαβήτη τύπου 2 κατά 3,3 φορές. Ιδιαίτερα πρέπει να σημειωθεί ότι ο μεγαλύτερος αριθμός ασθενών με IGT ή διαβήτη τύπου 2 είναι άτομα σε ενεργό, εργασιακή ηλικία.
Είναι γνωστό ότι ο διαβήτης τύπου 2 είναι η αιτία πρόωρου θανάτου και πρώιμης αναπηρίας στον πληθυσμό των ανεπτυγμένων χωρών. Η πιθανότητα δυσμενούς έκβασης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 είναι τόσο υψηλή όσο και σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο (CHD) με καρδιοσκλήρωση μετά από έμφραγμα. Οι κύριες αιτίες θανάτου και αναπηρίας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 είναι τα καρδιαγγειακά νοσήματα, ενώ οι επιπλοκές της στεφανιαίας νόσου κατέχουν ηγετική θέση μεταξύ των αιτιών θανάτου. Ο διαβήτης τύπου 2 επιταχύνει την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης, η οποία συχνά εμφανίζεται πριν από την εμφάνιση κλινικών σημείων και τη διάγνωση της υπεργλυκαιμίας. Έτσι, μεταξύ των ασθενών με διαβήτη τύπου 2, η καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα είναι 3 φορές υψηλότερη από ό,τι μεταξύ των ατόμων της ίδιας ηλικίας που δεν έχουν διαβήτη. Είναι γνωστό ότι περίπου το 60-75% των θανάτων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 προκαλούνται από στεφανιαία αθηροσκλήρωση, το 10-25% - από εγκεφαλική και περιφερική αθηροσκλήρωση. Επιπλέον, ο διαβήτης τύπου 2 είναι η πιο σημαντική αιτία απώλειας όρασης, ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου και μη τραυματικών ακρωτηριασμών. Οι αγγειακές και νευρολογικές επιπλοκές του διαβήτη, κατά κανόνα, είναι ήδη παρούσες στους περισσότερους ασθενείς μέχρι τη στιγμή της διάγνωσης του διαβήτη τύπου 2. Μεταξύ των ασθενών με διαβήτη τύπου 2, ο επιπολασμός της στεφανιαίας νόσου είναι 2-4 φορές υψηλότερος, ο κίνδυνος εμφάνισης οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου είναι 6-10 φορές υψηλότερος και ο κίνδυνος εγκεφαλικού εγκεφαλικού είναι 4-7 φορές υψηλότερος από ό,τι μεταξύ των ατόμων χωρίς Διαβήτης. Η αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου είναι υψηλότερη στις γυναίκες με διαβήτη παρά στους άνδρες. η καρδιοπροστατευτική δράση των οιστρογόνων σε γυναίκες που έχουν διαγνωστεί με διαβήτη τύπου 2 εξομαλύνεται.
Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 χαρακτηρίζεται από προοδευτική δυσλειτουργία των βήτα κυττάρων του παγκρέατος που συνοδεύεται από ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη. Όταν εκδηλώνεται ο διαβήτης τύπου 2, η έκκριση ινσουλίνης μειώνεται κατά μέσο όρο κατά 50% και η ευαισθησία στην ινσουλίνη κατά 70%. Στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, η έκκριση ινσουλίνης είναι ανεπαρκής σε σχέση με την αυξανόμενη υπεργλυκαιμία. Η μεγαλύτερη δυσαναλογία μεταξύ της έκκρισης ινσουλίνης και της ανάγκης για αυτήν εμφανίζεται μετά το φαγητό.
Ένας άλλος σημαντικός παθοφυσιολογικός μηχανισμός είναι η αντίσταση στην ινσουλίνη των περιφερικών ιστών: του ήπατος, των μυών και του λιπώδους ιστού. Τα ελαττώματα στους υποδοχείς ινσουλίνης (μείωση του αριθμού και της συγγένειας ή της συγγένειας για την ινσουλίνη) και η παθολογία των μεταφορέων γλυκόζης έχουν κάποια σημασία για την ανάπτυξή της. Για να εισέλθει η γλυκόζη στο κύτταρο, απαραίτητη προϋπόθεση είναι η κανονική λειτουργία του συστήματος μεταφοράς γλυκόζης. Η αντίσταση στην ινσουλίνη του ήπατος συνοδεύεται από μείωση της σύνθεσης γλυκογόνου, ενεργοποίηση της γλυκονεογένεσης και της γλυκογονόλυσης. Η φυσιολογική απόκριση του ήπατος στην υπερινσουλιναιμία είναι η μείωση της παραγωγής γλυκόζης. Για μεγάλο χρονικό διάστημα, η αντίσταση στην ινσουλίνη αντισταθμίζεται από μη φυσιολογική υπερινσουλιναιμία. Στη συνέχεια, αυτός ο μηχανισμός χάνεται και το ήπαρ παράγει υπερβολικά γλυκόζη, η οποία οδηγεί σε υπεργλυκαιμία νηστείας. Στον διαβήτη τύπου 2, η παραγωγή ηπατικής γλυκόζης συνεχίζεται παρά το διατροφικό φορτίο και, σε συνδυασμό με σχετική ανεπάρκεια απελευθέρωσης ινσουλίνης, οδηγεί επίσης σε μεταγευματική υπεργλυκαιμία. Σε σχέση με τα παραπάνω, η βελτιστοποίηση των προσεγγίσεων διάγνωσης και θεραπείας σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 αποτελεί σημαντικό πρόβλημα της σύγχρονης ιατρικής.
Ο πρωταρχικός στόχος της θεραπείας του διαβήτη τύπου 2 είναι να επιτευχθεί η αντιστάθμισή του για μεγάλο χρονικό διάστημα. Από αυτή την άποψη, το ζήτημα των κριτηρίων αποζημίωσης για τον διαβήτη τύπου 2 παραμένει σχετικό. Σύμφωνα με τις συστάσεις της Ευρωπαϊκής Ομάδας Πολιτικής για τον Διαβήτη, οι ακόλουθοι δείκτες αντιστάθμισης για τον διαβήτη τύπου 2 είναι αποδεκτοί (Πίνακας 1):
Θεραπεία
Η παραδοσιακή προσέγγιση για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 περιλαμβάνει διατροφή και άσκηση, τροποποίηση συμπεριφοράς, φαρμακοθεραπεία, εκπαίδευση ασθενών και πρόληψη και θεραπεία διαβητικών επιπλοκών. Θα πρέπει να τονιστεί ότι εάν η θεραπεία αποτύχει σε οποιοδήποτε στάδιο εξέλιξης του διαβήτη τύπου 2, είναι σημαντικό να διορθωθεί έγκαιρα και να επιλεγεί η βέλτιστη επιλογή. Σε οποιοδήποτε στάδιο της ανάπτυξης της νόσου, είναι απαραίτητο να επιτευχθεί τροποποίηση του τρόπου ζωής: διατήρηση της σωστής διατροφής, μείωση και παρακολούθηση του σωματικού βάρους του ασθενούς, αύξηση της φυσικής δραστηριότητας και διακοπή του καπνίσματος.
Οι σύγχρονες συστάσεις για διαιτοθεραπεία για διαβήτη τύπου 2 περιλαμβάνουν τις ακόλουθες αρχές: την ενεργειακή αξία της τροφής που διατηρεί το σωματικό βάρος κοντά στο ιδανικό και σε περίπτωση υπερβολικού βάρους - διατροφή χαμηλή σε θερμίδες, αποκλεισμός εύπεπτων υδατανθράκων από τη διατροφή, η αναλογία του λίπους στην καθημερινή διατροφή δεν πρέπει να υπερβαίνει το 30%, τα κορεσμένα λιπαρά δεν πρέπει να υπερβαίνουν το 1/3 του συνολικού λίπους που καταναλώνεται, μειώνοντας την πρόσληψη χοληστερόλης (λιγότερο από 300 mg την ημέρα), κατανάλωση τροφών με υψηλή περιεκτικότητα σε φυτικές ίνες, μείωση της πρόσληψης αλκοόλ ( λιγότερο από 30 g την ημέρα). Η ορθολογική σωματική δραστηριότητα, ασφαλής και αποτελεσματική, λαμβάνοντας υπόψη τα ατομικά χαρακτηριστικά κάθε ασθενούς, έχει καλό αποτέλεσμα. Είναι απαραίτητο να επιτευχθεί απώλεια βάρους εάν είναι υπερβολικό και να αποφευχθεί η περαιτέρω συσσώρευση.
Το επόμενο στάδιο της θεραπείας για τον διαβήτη τύπου 2, εάν το προηγούμενο είναι αναποτελεσματικό, είναι η θεραπεία με ένα από τα από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα. Λαμβάνοντας υπόψη την ετερογένεια του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, κατά την επιλογή ενός φαρμάκου, είναι απαραίτητο πρώτα απ 'όλα να προσδιοριστεί ποιος παθογενετικός μηχανισμός κυριαρχεί σε έναν δεδομένο ασθενή: μειωμένη έκκριση ινσουλίνης ή αντίσταση στην ινσουλίνη.
Στο μέλλον, για την επίτευξη αντιστάθμισης για τον διαβήτη, χρησιμοποιείται ένας συνδυασμός φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης. Στη φαρμακοθεραπεία του διαβήτη τύπου 2, χρησιμοποιούνται οι ακόλουθες ομάδες φαρμάκων:
. Παράγωγα σουλφονυλουρίας
. Βιγκουανίδες
. Γευματικοί ρυθμιστές γλυκόζης
. Θειαζολιδινεδιόνες
. Αναστολείς γλυκοσιδάσης
. Ινσουλίνη
Σύμφωνα με τις συστάσεις της ευρωπαϊκής ομάδας για την ανάπτυξη τακτικών θεραπείας για ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και της Διεθνούς Ομοσπονδίας Διαβήτη, η μετφορμίνη είναι η πρώτη στον κατάλογο των από του στόματος φαρμάκων που συνιστώνται για χρήση σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και παχυσαρκία.
Βιγκουανίδες
Τα διγουανίδια χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη για περίπου 50 χρόνια. Από τον Μεσαίωνα, τα διγουανίδια φυτικής προέλευσης χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του διαβήτη. Η αρχική δραστική ουσία των διγουανιδίων, η γουανιδίνη, εξήχθη αρχικά από το φυτό Galega officinalis (γαλλικός κρίνος) και χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία για τη μείωση της συχνουρίας και τη θεραπεία των τσιμπημάτων φιδιών.
Επί του παρόντος, η μετφορμίνη είναι η μόνη διγουανίδη που συνιστάται για φαρμακοθεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου 2. Παρά το γεγονός ότι η μετφορμίνη είναι το μόνο φάρμακο που βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη που χρησιμοποιείται για μεγάλο χρονικό διάστημα, οι λεπτομερείς μηχανισμοί δράσης της παραμένουν ασαφείς.
Η κύρια αντιυπεργλυκαιμική δράση της μετφορμίνης προκαλείται από τη μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης, καθώς και από την παραγωγή ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA), την οξείδωση του λίπους και, εν μέρει, την αύξηση της περιφερικής πρόσληψης γλυκόζης.
Οι αντιυπεργλυκαιμικές επιδράσεις της μετφορμίνης είναι το αποτέλεσμα των επιδράσεων του φαρμάκου στην ευαισθησία στην ινσουλίνη στο επίπεδο του ήπατος, των μυών και των λιπωδών ιστών. Αν και η κυρίαρχη επίδραση της μετφορμίνης είναι στην παραγωγή ηπατικής γλυκόζης, είναι ο συνδυασμός των επιδράσεών της στο επίπεδο και των τριών ιστών που φαίνεται να ευθύνεται για το ευνοϊκό φαρμακολογικό προφίλ του φαρμάκου. Ένας αριθμός ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελέτες έχουν δείξει ότι η ινσουλινοεξαρτώμενη πρόσληψη γλυκόζης αυξάνεται κατά 20-30% υπό την επίδραση της μετφορμίνης.
Η μετφορμίνη έχει αντιυπεργλυκαιμική δράση, μειώνοντας κυρίως την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ, η οποία είναι 2-3 φορές αυξημένη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η υπεργλυκαιμία νηστείας οφείλεται εν μέρει στην τριπλάσια αύξηση του ρυθμού γλυκονεογένεσης. Μελέτες in vivo και in vitro έχουν δείξει ότι αυτός ο μηχανισμός δράσης του φαρμάκου σχετίζεται με την καταστολή της γλυκονεογένεσης και, σε μικρότερο βαθμό, της γλυκογονόλυσης, η οποία οδηγεί σε μείωση 25-30% των επιπέδων γλυκόζης νηστείας. Είναι ευρέως γνωστό ότι ένα σημαντικό βήμα για τη διασφάλιση της αντιστάθμισης του μεταβολισμού των υδατανθράκων στον διαβήτη τύπου 2 είναι η επίτευξη φυσιολογικής γλυκόζης νηστείας. Οι συνέπειες της αυξημένης ηπατικής παραγωγής γλυκόζης τη νύχτα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 είναι εξαιρετικά δυσμενείς λόγω της διέγερσης των διεργασιών αθηρογένεσης και της ανάπτυξης αντίστασης στη δράση των φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη κατά τη διάρκεια της ημέρας.
Διάφοροι μηχανισμοί είναι υπεύθυνοι για αυτές τις επιδράσεις και η κύρια δράση της μετφορμίνης εμφανίζεται στο επίπεδο των μιτοχονδρίων των ηπατοκυττάρων. Αναστέλλοντας την κυτταρική αναπνοή, η μετφορμίνη αναστέλλει τη γλυκονεογένεση και επάγει την έκφραση των μεταφορέων γλυκόζης με επακόλουθη βελτίωση στη χρήση της γλυκόζης. Σε απομονωμένα ηπατοκύτταρα αρουραίου, η μετφορμίνη μειώνει την ενδοκυτταρική συγκέντρωση ATP, αναστέλλει τη δραστηριότητα της πυροσταφυλικής καρβοξυλάσης-φωσφοενολοπυρουβικής καρβοξυκινάσης και διεγείρει τη μετατροπή του πυροσταφυλικού σε αλανίνη. Επιπλέον, σε επίπεδο ηπατοκυττάρων, η μετφορμίνη διεγείρει επιλεκτικά το υπόστρωμα του υποδοχέα ινσουλίνης IRS-2, το οποίο προκαλεί ενεργοποίηση του υποδοχέα ινσουλίνης και αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης μέσω αυξημένης μετατόπισης της πρωτεΐνης μεταφοράς γλυκόζης GLUT-1.
Η μετφορμίνη βοηθά στην καταστολή της γλυκονεογένεσης από πρόδρομες ουσίες γλυκόζης όπως το γαλακτικό, το πυροσταφυλικό, η γλυκερόλη και ορισμένα αμινοξέα, και επίσης εξουδετερώνει τη γλυκονεογενετική δράση της γλυκαγόνης. Αυτό συμβαίνει κυρίως λόγω της αναστολής της εισόδου των αναφερόμενων υποστρωμάτων γλυκονεογένεσης στα ηπατοκύτταρα και της αναστολής των βασικών ενζύμων του - πυροσταφυλική καρβοξυλάση, φρουκτόζη-1,6-διφωσφατάση και γλυκόζη-6-φωσφατάση. Το φάρμακο, αυξάνοντας την κυκλοφορία του αίματος στο ήπαρ και επιταχύνοντας τη διαδικασία μετατροπής της γλυκόζης σε γλυκογόνο, αυξάνει τη σύνθεση γλυκογόνου στο ήπαρ.
Μαζί με αυτό, αυξάνεται η χρήση της γλυκόζης από τους σκελετικούς μύες και τον λιπώδη ιστό, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της ευαισθησίας των ιστών στην ινσουλίνη κατά 18-50%. Η αυξημένη ευαισθησία των περιφερειακών ιστών στη δράση της ινσουλίνης υπό την επίδραση της μετφορμίνης πραγματοποιείται μέσω ενός αριθμού κυτταρικών μηχανισμών. Στους μυς και στο λιπώδη ιστό, η μετφορμίνη αυξάνει τη δέσμευση της ινσουλίνης με τους υποδοχείς και παρατηρείται επίσης αύξηση του αριθμού και της συγγένειάς τους. Επιπλέον, ενεργοποιούνται οι μετα-υποδοχείς μηχανισμοί δράσης της ινσουλίνης, ιδιαίτερα η κινάση τυροσίνης και η φωσφοτυροσινοφωσφατάση. Οι επιδράσεις της μετφορμίνης διαμεσολαβούνται επίσης από την ειδική της επίδραση στη σύνθεση και τη συγκέντρωση μεταφορέων γλυκόζης στο κύτταρο. Υπό την επιρροή του, διεγείρεται η έκφραση και η δραστηριότητα των μεταφορέων γλυκόζης, ο αριθμός τους αυξάνεται και η μετατόπιση από την ενδοκυτταρική δεξαμενή στην κυτταρική μεμβράνη.
Επηρεάζοντας την απορρόφηση των υδατανθράκων στο γαστρεντερικό σωλήνα, επιβραδύνοντας τον ρυθμό της και επίσης μειώνοντας την όρεξη, η μετφορμίνη βοηθά στη μείωση της μεταγευματικής γλυκαιμίας. Επιπλέον, η μετφορμίνη αυξάνει σημαντικά τη χρήση της γλυκόζης στο έντερο, ενισχύοντας την αναερόβια γλυκόλυση σε αυτό, τόσο σε κατάσταση κορεσμού όσο και με άδειο στομάχι. Ως εκ τούτου, οι εντερικές επιδράσεις της μετφορμίνης συμβάλλουν σημαντικά στην πρόληψη των μεταγευματικών κορυφών της γλυκαιμίας, οι οποίες σχετίζονται με τον κίνδυνο πρόωρης θνησιμότητας από καρδιαγγειακά νοσήματα. Ως αποτέλεσμα, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μετφορμίνη, η μεταγευματική γλυκαιμία μειώνεται κατά μέσο όρο κατά 20-45%.
Η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών με διαβήτη τύπου 2 είναι υπέρβαροι, επομένως ο πρωταρχικός στόχος της θεραπείας είναι η μείωση και η διατήρηση του φυσιολογικού σωματικού βάρους. Μετά τη θεραπεία με μετφορμίνη, οι παχύσαρκοι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 παρουσιάζουν συχνά μείωση του σωματικού βάρους ή καμία αύξηση του σωματικού βάρους. Αντίθετα, η χρήση σουλφονυλουριών συνήθως προκαλεί αύξηση του σωματικού βάρους κατά 3-4 κιλά. Η θεραπεία με μετφορμίνη έχει αποδειχθεί ότι συνοδεύεται από μείωση της εναπόθεσης λίπους στο σπλαχνικό-κοιλιακό.
Αυξάνοντας την ηπατική και περιφερική ευαισθησία στην ενδογενή ινσουλίνη, η μετφορμίνη δεν επηρεάζει άμεσα την έκκριση ινσουλίνης. Χωρίς να έχει άμεσες επιδράσεις στα β-κύτταρα, η μετφορμίνη βελτιώνει έμμεσα την έκκριση ινσουλίνης, βοηθά στη διατήρηση της λειτουργικής δραστηριότητας των β-κυττάρων, μειώνοντας την τοξικότητα της γλυκόζης και τη λιποτοξικότητα. Επιπλέον, μεταβάλλει τη φαρμακοδυναμική της ινσουλίνης μειώνοντας την αναλογία δεσμευμένης προς ελεύθερη ινσουλίνη και αυξάνοντας την αναλογία ινσουλίνης προς προϊνσουλίνη. Ταυτόχρονα, στο πλαίσιο της μείωσης της αντίστασης στην ινσουλίνη, το βασικό επίπεδο της ινσουλίνης στον ορό του αίματος μειώνεται.
Χάρη σε όλες αυτές τις επιδράσεις της μετφορμίνης, τα επίπεδα γλυκόζης μειώνονται χωρίς τον κίνδυνο υπογλυκαιμικών καταστάσεων, κάτι που αποτελεί αναμφισβήτητο πλεονέκτημα του φαρμάκου.
Μαζί με αυτό, η μετφορμίνη έχει μια σειρά από άλλα μεταβολικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένης της επίδρασης στον μεταβολισμό του λίπους. Η θεραπεία με διγουανίδια έχει ευεργετική επίδραση στον μεταβολισμό των λιπιδίων του πλάσματος λόγω των υπολιπιδαιμικών και αντιαθηρογόνων επιδράσεών της (Πίνακας 2). Η μετφορμίνη έχει την ικανότητα να μειώνει την οξείδωση των FFA κατά 10-30%. Μειώνοντας τη συγκέντρωση των FFA (κατά 10-17%), όχι μόνο βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, αλλά βοηθά επίσης στη διόρθωση της μειωμένης έκκρισης ινσουλίνης.
Στο επίπεδο του λιπώδους ιστού, η μετφορμίνη μειώνει την οξείδωση των FFA, αυξάνοντας την επανεστεροποίησή τους και καταστέλλοντας τη λιπόλυση. Μια αυξημένη συγκέντρωση FFA σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 έχει λιποτοξική δράση στο επίπεδο των β-κυττάρων. Στους σκελετικούς μύες, η περίσσεια FFA αναστέλλει τη δραστηριότητα της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης και επίσης βλάπτει τη μεταφορά και τη φωσφορυλίωση της γλυκόζης. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις FFAs σε επίπεδο ήπατος διεγείρουν τα πρώιμα στάδια της γλυκονεογένεσης.
Η θεραπεία με μετφορμίνη συνοδεύεται από μείωση των συγκεντρώσεων των τριγλυκεριδίων (κατά 10-20%) και, κατά συνέπεια, μείωση της ηπατικής σύνθεσης και αύξηση της κάθαρσης VLDL. Η μείωση της ροής των FFA στο ήπαρ, η σύνθεση τριγλυκεριδίων και η αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη συνοδεύεται από μείωση της εναπόθεσης λίπους σε αυτό το όργανο. Επιπλέον, η μείωση της συγκέντρωσης και της οξείδωσης των FFAs βοηθά στη βελτίωση του προφίλ δράσης της ενδογενούς ινσουλίνης, η οποία εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μετφορμίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Μειώνοντας το επίπεδο των FFA, η μετφορμίνη βελτιώνει όχι μόνο την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη, αλλά και την έκκριση ινσουλίνης και επίσης έχει προστατευτικά αποτελέσματα έναντι της λιποτοξικότητας και της γλυκοτοξικότητας. Επιπλέον, η μετφορμίνη αυξάνει τη συγκέντρωση της HDL και μειώνει τη συγκέντρωση των χυλομικρών και των υπολειμμάτων τους στη μεταγευματική περίοδο. Πολλές από αυτές τις επιδράσεις της μετφορμίνης οφείλονται σε μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη.
Η μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας είναι ένας από τους κύριους στόχους της θεραπείας για τον διαβήτη τύπου 2. Μαζί με τη γνωστή αντιυπεργλυκαιμική δράση, η μετφορμίνη έχει μια σειρά από καρδιοπροστατευτικά αποτελέσματα (Πίνακας 2). Η πρώτη μεγάλη μελέτη που επιβεβαίωσε την καρδιοπροστατευτική αποτελεσματικότητα της μετφορμίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 ήταν η πολυκεντρική τυχαιοποιημένη μελέτη UKPDS (UK Prospective Diabetes Study, 1998). Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η χρήση μετφορμίνης, σε αντίθεση με τη θεραπεία με σουλφονυλουρίες, μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο αγγειακών επιπλοκών κατά 40%.
Τα τελευταία χρόνια, έχουν εμφανιστεί πολλά ενδιαφέροντα δεδομένα σχετικά με τις αιμοδυναμικές επιδράσεις της μετφορμίνης, τα οποία υποδεικνύουν σημαντικό ρόλο του φαρμάκου στην πρόληψη και επιβράδυνση της εξέλιξης των καρδιαγγειακών παθήσεων. Έτσι, η μετφορμίνη έχει θετική επίδραση στο αιμοστατικό σύστημα και τη ρεολογία του αίματος και έχει την ικανότητα όχι μόνο να αναστέλλει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, αλλά και να μειώνει τον κίνδυνο θρόμβων αίματος. Μια πρόσφατη μελέτη σε ηλικιωμένους ασθενείς αξιολόγησε την επίδραση της μετφορμίνης και της γλιβενκλαμίδης στην κατάθλιψη του QT, η οποία θεωρείται δείκτης κινδύνου για αρρυθμία και αιφνίδιο καρδιακό θάνατο. Αποδείχθηκε ότι η θεραπεία με μετφορμίνη δεν είχε καμία επίδραση στην κατάθλιψη του QT, ενώ η γλιβενκλαμίδη αύξησε την κατάθλιψη του QT.
Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει βελτίωση στην ινωδόλυση υπό την επίδραση της θεραπείας με μετφορμίνη, η οποία οφείλεται σε μείωση του επιπέδου του αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου-1 (PAI-1), ο οποίος απενεργοποιεί τον ενεργοποιητή πλασμινογόνου ιστού. Επιπλέον, η μετφορμίνη έχει επίσης έναν έμμεσο μηχανισμό για τη μείωση των επιπέδων PAI-1. Τα λιποκύτταρα του σπλαχνικού λιπώδους ιστού παράγουν σημαντικά περισσότερο PAI-1 από τα λιποκύτταρα του υποδόριου λιπώδους ιστού και η θεραπεία με μετφορμίνη βοηθά στη μείωση της μάζας του σπλαχνικού λίπους.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι in vitro, η μετφορμίνη έχει αντι-αθηροσκληρωτική δράση, επηρεάζοντας τα πρώιμα στάδια ανάπτυξης της αθηροσκλήρωσης, διαταράσσοντας την προσκόλληση των μονοκυττάρων, τον μετασχηματισμό τους και την ικανότητα πρόσληψης λιπιδίων. Η μετφορμίνη αναστέλλει την ενσωμάτωση λιπιδίων στο αγγειακό τοίχωμα και τον πολλαπλασιασμό των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων. Οι αγγειοπροστατευτικές επιδράσεις της μετφορμίνης περιλαμβάνουν την ομαλοποίηση του κύκλου συστολής/χαλάρωσης των αρτηριδίων, τη μείωση της διαπερατότητας του αγγειακού τοιχώματος και την αναστολή των διεργασιών της νεοαγγειογένεσης, την αποκατάσταση της λειτουργίας των κυττάρων βηματοδότη που ρυθμίζουν την κυκλική αγγειοκινητική δραστηριότητα. Η θεραπεία με μετφορμίνη αυξάνει τη μεταφορά γλυκόζης στο ενδοθήλιο και τον λείο μυ των αγγείων, καθώς και στον καρδιακό μυ. Επιπλέον, η μετφορμίνη έχει αντιοξειδωτική δράση λόγω της αναστολής των κυτταρικών οξειδωτικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης της οξειδωτικής γλυκοζυλίωσης των πρωτεϊνών.
Έτσι, η μετφορμίνη όχι μόνο έχει αντιυπεργλυκαιμική δράση, αλλά επηρεάζει επίσης πολλούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακές παθήσεις που υπάρχουν στην πλειοψηφία των ασθενών με διαβήτη τύπου 2.
Πρόσφατα, έχει δοθεί μεγάλη προσοχή στην ενεργό πρόληψη του διαβήτη τύπου 2. Η μεγαλύτερη δοκιμή DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) έδειξε ότι η θεραπεία με μετφορμίνη μπορεί αποτελεσματικά και με ασφάλεια να αποτρέψει την ανάπτυξη διαβήτη τύπου 2 σε ασθενείς με IGT, ειδικά σε ασθενείς με δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) μεγαλύτερο από 25 και με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξη διαβήτη. Έτσι, σε ασθενείς με IGT και υπέρβαρους που έλαβαν μετφορμίνη σε δόση 850 mg δύο φορές την ημέρα, υπήρξε μείωση 31% στον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη τύπου 2 σε σύγκριση με την ομάδα ασθενών που δεν έλαβαν φαρμακευτική θεραπεία.
Η μετφορμίνη είναι ένα διμεθυλοδιγουανίδιο, που απορροφάται κυρίως στο λεπτό έντερο, το οποίο με πολλά χρόνια χρήσης στην κλινική πράξη έχει αποδείξει υψηλή ασφάλεια λόγω της παρουσίας δύο μεθυλομάδων στη δομή στη θέση Ν1, οι οποίες εμποδίζουν το σχηματισμό κυκλικής δομής ( Εικ. 1). Η απουσία μακριών υδρόφοβων πλευρικών αλυσίδων περιορίζει την ικανότητα δέσμευσης στην κυτταρική μεμβράνη και την ενεργό συσσώρευση εντός του κυττάρου, γεγονός που οδηγεί σε χαμηλή πιθανότητα γαλακτικής οξέωσης.
Ο βιολογικός χρόνος ημίσειας ζωής στη φάση της απορρόφησης είναι 0,9-2,6 ώρες Η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου φτάνει το 50-60%. Η ταχεία αποβολή (χρόνος ημιζωής από 1,7 έως 4,5 ώρες) προκαλεί την αποβολή του 90% του φαρμάκου αμετάβλητη εντός 16-18 ωρών Σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας, μείωση της απεκκριτικής λειτουργίας των νεφρών, ιδιαίτερα με την ηλικία, ο ρυθμός Η αποβολή της μετφορμίνης μειώνεται ανάλογα με τη μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης και αυξάνει τον κίνδυνο γαλακτικής οξέωσης.
Τα αποτελέσματα κλινικών μελετών δείχνουν ότι η μετφορμίνη μειώνει την HbA1c κατά 0,6-2,4% (Πίνακας 3). Η διακύμανση του βαθμού μείωσης της γλυκόζης σχετίζεται με το αρχικό επίπεδο γλυκαιμίας πριν από την έναρξη της θεραπείας με μετφορμίνη. Έχει αποδειχθεί ότι η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με μετφορμίνη δεν εξαρτάται από την ηλικία, το σωματικό βάρος, τη διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη, τα επίπεδα ινσουλίνης και το πεπτίδιο C στο αίμα. Όταν επιλέγετε ένα φάρμακο για τη θεραπεία ενός ασθενούς με διαβήτη τύπου 2, ειδικά εκείνων με υπερβολικό σωματικό βάρος, θα πρέπει πάντα να θυμάστε τα αποδεδειγμένα οφέλη της μετφορμίνης σε αυτή την κατηγορία ασθενών. Σε αντίθεση με τα παράγωγα σουλφονυλουρίας, την ινσουλίνη και τις θειαζολιδινεδιόνες, η μετφορμίνη έχει ένα μοναδικό αποτέλεσμα - μπορεί να μειώσει το σωματικό βάρος.
Η θεραπεία με το φάρμακο ξεκινά με 500-850 mg που λαμβάνονται κατά τη διάρκεια του δείπνου ή τη νύχτα. Στη συνέχεια, η δόση του φαρμάκου αυξάνεται σταδιακά κατά 500-850 mg κάθε 7-14 ημέρες. Η μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι 2550-3000 mg/ημέρα. σε λειτουργία 2-3 δεξιώσεων. Η τελική αντιυπεργλυκαιμική δράση της μετφορμίνης αναπτύσσεται σταδιακά, συνήθως 3-4 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Ορισμένοι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 δεν μπορούν να ανεχθούν τη μετφορμίνη λόγω των παρενεργειών του φαρμάκου (διάρροια, μετεωρισμός, κοιλιακή δυσφορία). Αυτές οι επιδράσεις φαίνεται να οφείλονται στη συσσώρευση του φαρμάκου στον εντερικό βλεννογόνο και σε τοπική αύξηση της παραγωγής γαλακτικού οξέος. Για την αποφυγή τέτοιων φαινομένων, είναι απαραίτητη μια σταδιακή τιτλοποίηση της δόσης του φαρμάκου και σε ορισμένες περιπτώσεις, μια προσωρινή μείωση της δόσης στην προηγούμενη.
Ο κίνδυνος ανάπτυξης υπογλυκαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μετφορμίνη πρακτικά απουσιάζει, καθώς το φάρμακο δεν διεγείρει την παραγωγή ινσουλίνης από τα β-κύτταρα. Ο ιδανικός ασθενής για την έναρξη θεραπείας με μετφορμίνη είναι ένας υπέρβαρος ή παχύσαρκος ασθενής με διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογική νεφρική λειτουργία (συγκέντρωση κρεατινίνης αίματος<132 ммоль/л у мужчин и <123 ммоль/л у женщин).
Αντενδείξεις για τη χρήση της μετφορμίνης είναι η μειωμένη νεφρική λειτουργία (μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης κάτω από 50 ml/min ή αύξηση της κρεατινίνης στο αίμα πάνω από 1,5 mmol/l), ηπατική ανεπάρκεια, υποξικές καταστάσεις οποιασδήποτε αιτιολογίας, καθώς και κατάχρηση αλκοόλ . Θα πρέπει να αποφύγετε τη συνταγογράφηση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας. Η προσωρινή απόσυρση των διγουανιδίων ενδείκνυται 1-2 ημέρες πριν από τις μελέτες αντίθεσης ακτίνων Χ λόγω του κινδύνου ανάπτυξης οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και 5-7 ημέρες πριν από προγραμματισμένες επεμβάσεις με γενική αναισθησία (αυξημένη υποξία).
Η μετφορμίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ηλικιωμένους, λιποβαρείς ασθενείς των οποίων οι συγκεντρώσεις κρεατινίνης είναι παραπλανητικά χαμηλές και των οποίων η πτώση δεν αντανακλά πραγματική μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης.
Η αποτυχία επίτευξης του επιπέδου στόχου της μεταγευματικής γλυκαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μετφορμίνη υποδηλώνει σημαντική έκπτωση της λειτουργικής δραστηριότητας των β-κυττάρων και σχετική ανεπάρκεια ινσουλίνης. Σε αυτές τις περιπτώσεις είναι απαραίτητη η χρήση συνδυασμού μετφορμίνης και αντιδιαβητικού φαρμάκου με διαφορετικό μηχανισμό δράσης.
Στη θεραπεία συνδυασμού, η μετφορμίνη συνταγογραφείται με σουλφονυλουρίες, μεγλιτινίδες, θειαζολιδινεδιόνες και ινσουλίνη, γεγονός που αυξάνει τη συνολική θεραπευτική αποτελεσματικότητα και βελτιώνει σημαντικά τον γλυκαιμικό έλεγχο. Σε αυτή την περίπτωση, τα φάρμακα συνήθως συνταγογραφούνται σε μικρότερες ημερήσιες δόσεις.
Στην κλινική πράξη, ο συνδυασμός μετφορμίνης και ινσουλίνης είναι ένα αποτελεσματικό θεραπευτικό σχήμα, καθώς η ευαισθησία στην ινσουλίνη βελτιώνεται σημαντικά χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο αύξησης βάρους. Επιπλέον, η προσθήκη μετφορμίνης στην ινσουλινοθεραπεία συνοδεύεται από μείωση της ημερήσιας δόσης ινσουλίνης κατά 17-30% και κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Η μετφορμίνη συνδυάζεται με σκευάσματα ινσουλίνης βραχείας (πολύ βραχείας) και μέσης δράσης, καθώς και με έτοιμα μείγματα ινσουλίνης.

Βιβλιογραφία
1. Arutyunov G.P. Σακχαρώδης διαβήτης και αθηροσκλήρωση. Ποια είναι η βέλτιστη στρατηγική για τον έλεγχο της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας; // Καρδιά. Τόμος 3, Νο. 1 (13), 2004, σελ. 36-40
2. Starostina E.G., Dreval A.V. Διγουανίδια στη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη. - Μ.: Ιατρική πράξη, 2000
3. Shubina A.T., Karpov Yu.A. Δυνατότητες πρόληψης καρδιαγγειακών επιπλοκών σε νεαρά άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. // RMZH.. - 2003 t 11, No. 19 p.1097-1101
4. Abraria C., Duckworth W., McCarren Μ. et al. Σχεδιασμός συνεργατικής μελέτης για τον γλυκαιμικό έλεγχο και τις επιπλοκές στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 Δοκιμή διαβήτη βετεράνων υποθέσεων // J Diabetes Complications. - 2003; 17: 314-322.
5. Cusi K, DeFronzo RA. Μετφορμίνη: ανασκόπηση των μεταβολικών της επιδράσεων. // Diabetes Rev 1998; 6: 89-131.
6. Davidson M.B., Peters A.L. Μια επισκόπηση της μετφορμίνης στη θεραπεία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 // Am. J Med -1997; 102:99-110.
7. Ερευνητική Ομάδα Προγράμματος Πρόληψης Διαβήτη. Μείωση της συχνότητας του διαβήτη τύπου 2 με παρέμβαση στον τρόπο ζωής ή μετφορμίνη. // N Engl J Med. - 2002; 346: 393-403.
8. Dunstan D.W., Zimmet P.Z., Welborn Τ.Α. et al. Ο αυξανόμενος επιπολασμός του διαβήτη και η μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη. Η Αυστραλιανή μελέτη διαβήτη, παχυσαρκίας και τρόπου ζωής. // Diabetes Care 2002; 25: 829-34.
9. Edelstein S.L., Knowler W.C., Bain R.P. et al. Πρόβλεψη της εξέλιξης από μειωμένη ανοχή γλυκόζης σε NIDDM: ανάλυση έξι προοπτικών μελετών. // Diabetes 1997; 46: 701-10.
10. Jones GC, Macklin JP, Alexander WD. Αντενδείξεις για τη χρήση της μετφορμίνης // Br Med J 2003; 326: 4-5.
11. Gregori F., Ambrosi F., Manfrini S. et al. Ανεπαρκώς ελεγχόμενοι ηλικιωμένοι ασθενείς με διαβήτη Τύπου 2: τα αποτελέσματα της αύξησης των δόσεων σουλφονυλουρίας ή της προσθήκης μετφορμίνης. //Διαβήτης. Med. -1999; 16(12): 1016-24.
12. Lalau JD, Vermersch A, Hary L, Andrejak M, Isnard F, Quichaud J. Διαβήτης τύπου 2 στους ηλικιωμένους: αξιολόγηση της μετφορμίνης. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1990; 28: 329-32.
13. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R., Metformin: An Update //Ann Intern Med 2002; 137: 25 -33
14. Klip A., Leiter L.A Κυτταρικός μηχανισμός δράσης της μετφορμίνης // Diabetes Care 1990; 13(6):696-704
15. Matthaei S., Hamann Α., Klein Η.Η., Benecke Η. et αϊ. Συσχέτιση της επίδρασης της μετφορμίνης στην αύξηση της διεγειρόμενης από την ινσουλίνη μεταφοράς γλυκόζης με την ενίσχυση της μετατόπισης των μεταφορέων γλυκόζης που προκαλείται από την ινσουλίνη από την ενδοκυτταρική δεξαμενή στη πλασματική μεμβράνη σε λιποκύτταρα αρουραίου // Διαβήτης. -1999; 40(7): 850-7
16. McFarlane S.I., Banerij Μ., Sowers J.R. Αντίσταση στην ινσουλίνη και καρδιαγγειακά νοσήματα. //J Clin Endocrinol Metab. - 2001; 86: 713-8
17. Musi N, Hirshman MF, Nygren J. Et all Η μετφορμίνη αυξάνει τη δραστηριότητα πρωτεϊνικής κινάσης ενεργοποιημένης από AMP σε σκελετικούς μύες ατόμων με διαβήτη τύπου 2.// Diabetes 2002; 51:2074-81
18. Nagi D.K., Yudkin J.S. Επιδράσεις της μετφορμίνης στην αντίσταση στην ινσουλίνη, παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου σε άτομα NIDDM. Μια μελέτη δύο εθνοτικών ομάδων // Φροντίδα του Διαβήτη. - 1993; 16 (4): 621-9.
19. Najeed S.A., Khan Ι.Α., Molnar J., Somberg J.C. Διαφορική γλυβουρίδη (γλιμπενκλαμίδη) και μετφορμίνη στη διασπορά QT ένα δυνητικό αποτέλεσμα διαύλου Κ+ ευαίσθητο στην τριφωσφορική αδενοσίνη. // Am J Cardiol.-2002; 90(10): 1103-6.
20. Panzram G. Θνησιμότητα και επιβίωση σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (μη ινσουλινοεξαρτώμενο). // Diabetologia.- 1987; 30: 123-31
21. Patane G., Piro S., Rabuazzo A.M., Anello Μ. et al. Η μετφορμίνη αποκαθιστά την έκκριση ινσουλίνης που μεταβάλλεται από τη χρόνια έκθεση σε ελεύθερα λιπαρά οξέα ή υψηλή γλυκόζη: άμεση επίδραση μετφορμίνης στα βήτα κύτταρα του παγκρέατος // Διαβήτης. -2001; 49(5): 735-740 17 ms
22. Oiknine R., Mooradian A.D. Φαρμακευτική θεραπεία του διαβήτη σε ηλικιωμένους // Biomed Pharmacother.-2003; 57(5-6):231-239.
23. Owen MR, Doran E, Halestrap AP. Στοιχεία ότι η μετφορμίνη ασκεί τα αντιδιαβητικά της αποτελέσματα μέσω της αναστολής του συμπλόκου Ι της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας. // Biochem J 2000; 348:607-14.
24. Rathmann W., Icks Α., Haastert Β. et al. Μη διαγνωσμένος σακχαρώδης διαβήτης σε ασθενή με προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου.// Z Kardiol 2002; 91: 620-5.
25. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A., Salpeter E.E. Κίνδυνος θανατηφόρου και μη θανατηφόρου γαλακτικής οξέωσης με τη χρήση μετφορμίνης στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. //Arch Intern Med 2003; 163(21):2594-602.
26. Taubert G., Winkelmann B.R., Schleiffer Τ. et al. Επιπολασμός, προγνωστικοί παράγοντες και συνέπειες μη αναγνωρισμένου σακχαρώδους διαβήτη σε 3266 ασθενείς που προγραμματίστηκαν για στεφανιογραφία.// Am Heart J 2003; 145: 285-91.
27. Ομάδα Προοπτικής Μελέτης Διαβήτη στο Ηνωμένο Βασίλειο (UKPDS). Επίδραση του εντατικού ελέγχου της γλυκόζης αίματος με μετφορμίνη σε επιπλοκές σε υπέρβαρους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (UKPDS 34). //Lancet 1998; 352:854-65.
28. Zimmet P.Z., Alberti K.G.M.M. Η μεταβαλλόμενη όψη της μακροαγγειακής νόσου στον μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη σε διαφορετικούς πολιτισμούς: μια επιδημία σε εξέλιξη. //Lancet 1997; 350 (suppl.1): S1-S4.

Μηχανισμός δράσης.Η μετφορμίνη ανήκει στην κατηγορία των φαρμακευτικών ουσιών των διγουανιδών. Ενεργοποιεί την ενεργοποιημένη από το ATP πρωτεϊνική κινάση, η οποία, με τη σειρά της, είναι ένα ενδοκυτταρικό σήμα για την κινητοποίηση των κυτταρικών ενεργειακών αποθεμάτων. Η επίδραση της μετφορμίνης στον μεταβολισμό των υδατανθράκων πραγματοποιείται κυρίως στο επίπεδο του ήπατος και οφείλεται κυρίως στην καταστολή της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ σε ΣΔ2. Μια μείωση κατά 75% στην παραγωγή γλυκόζης στο ήπαρ λόγω της δράσης της μετφορμίνης σχετίζεται με την καταστολή της γλυκονεογένεσης και κατά 25% με τη ρύθμιση της γλυκογονόλυσης. Παρά την κατασταλτική δράση της μετφορμίνης στην παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ, δεν χάνει την ικανότητα να παράγει γλυκόζη κατά τη διάρκεια της νηστείας (με άδειο στομάχι), γεγονός που αποκλείει την ανάπτυξη υπογλυκαιμίας κατά τη θεραπεία με μετφορμίνη. Βελτιώνει επίσης την ευαισθησία του μυϊκού ιστού στην ινσουλίνη, ειδικά σε υψηλές δόσεις. Η θεραπεία με μετφορμίνη δεν συνοδεύεται από αύξηση του σωματικού βάρους, μπορεί ακόμη και να μειωθεί. Η μετφορμίνη βελτιώνει ελαφρώς το λιπιδικό προφίλ και την πορεία της αρτηριακής υπέρτασης, γεγονός που πιθανώς εξηγεί τη μείωση της θνησιμότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αυτό το φάρμακο. Πρόσφατα, έχει επίσης αποδειχθεί η αντιογκογονική δράση της μετφορμίνης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που λαμβάνουν ινσουλίνη ή φάρμακα τύπου ινσουλίνης.

Φαρμακοκινητική. Η βιοδιαθεσιμότητα της μετφορμίνης φτάνει το 50-60%, και απορροφάται κυρίως στο λεπτό έντερο με χρόνο ημιζωής απορρόφησης 0,09-2,6 ώρες. Μετά τη λήψη μετφορμίνης σε δόση 500-1000 mg, η μέγιστη συγκέντρωσή της στο αίμα (Cmax) παρατηρείται μετά από 1-2 ώρες και είναι 1-2 mcg/ml. Οι μεταβολίτες της μετφορμίνης δεν σχηματίζονται στο σώμα. Έως και 90% της μετφορμίνης αποβάλλεται από τα νεφρά εντός 12 ωρών από τη χορήγηση, εν μέρει με διήθηση μέσω των σπειραμάτων, αλλά 3,5 φορές περισσότερο απεκκρίνεται μέσω των νεφρικών σωληναρίων. Κατανέμεται λίγο πολύ ομοιόμορφα στους ιστούς του σώματος σε συγκέντρωση ίση με τη συγκέντρωσή του στο πλάσμα. Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις μετφορμίνης βρίσκονται στους σιελογόνους αδένες και το εντερικό τοίχωμα και σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις στο ήπαρ και τα νεφρά.

Αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα.Ο συνδυασμός με σουλφοναμίδες δεν επηρεάζει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες και των δύο φαρμάκων.

Φάρμακα, δόσεις και θεραπευτικά σχήματα.Η μετφορμίνη είναι ένα υπογλυκαιμικό φάρμακο για τη θεραπεία ασθενών με ΣΔ2. Τυπικά, η δόση έναρξης της μετφορμίνης μη παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι 500-850 mg μία φορά την ημέρα και συνταγογραφείται με το μεγαλύτερο γεύμα. Στη συνέχεια, η απαιτούμενη δόση τιτλοποιείται αυξάνοντάς την κατά ένα δισκίο την εβδομάδα σε μέγιστο όριο 2500 mg/ημέρα. Το σύνηθες θεραπευτικό σχήμα είναι 850-1000 mg, 2 φορές την ημέρα, πρωί/βράδυ. Εάν ο ασθενής έχει συνταγογραφηθεί η μέγιστη ημερήσια δόση, είναι καλύτερα ανεκτή εάν διαιρεθεί σε τρεις δόσεις την ημέρα.
Η μετφορμίνη μακράς δράσης συνταγογραφείται σε αρχική δόση 500 mg μία φορά την ημέρα με το μεγαλύτερο γεύμα που λαμβάνεται. Η δόση τιτλοποιείται σε μια αποτελεσματική δόση αυξάνοντας κατά ένα δισκίο την εβδομάδα έως το μέγιστο των 2000 mg/ημέρα, που λαμβάνεται το βράδυ. Σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως συνταγογραφηθεί μετφορμίνη μη παρατεταμένης αποδέσμευσης μπορούν να συνταγογραφηθούν μετφορμίνη παρατεταμένης αποδέσμευσης στην ίδια δόση μία φορά την ημέρα, το βράδυ.
Δεδομένου ότι η μετφορμίνη είναι συνήθως καλά ανεκτή, στους περισσότερους ασθενείς η αποτελεσματική της δόση είναι συνήθως κοντά στη μέγιστη (2000-2500 mg), αν και η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 3000 mg, η οποία είναι ανεπιθύμητη να συνταγογραφηθεί λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών.
Παρά το γεγονός ότι η μετφορμίνη τοποθετείται επί του παρόντος ως φάρμακο για τη θεραπεία του εμφανούς ΣΔ2, η προληπτική της δράση έναντι του ΣΔ2 μελετάται επίσης σε κλινικά πειράματα. Συμπερασματικά, παρουσιάζουμε τα δεδομένα μας σχετικά με την αποτελεσματικότητα της πρόληψης του ΣΔ2 σε άτομα με πρώιμες διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων (NGN - 13 άτομα, IGT - 21 άτομα και IGN + IGT - 16 άτομα) με μετφορμίνη και ακαρβόζη (μάθημα θεραπείας - 6 μήνες). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ακαρβόζη ή μετφορμίνη, η γλυκαιμία ομαλοποιήθηκε στο -40% των εξετασθέντων και ο ΣΔ2 αναπτύχθηκε στο -20% των εξετασθέντων, ενώ χωρίς φάρμακα για τη μείωση της γλυκόζης σε ταμπλέτες, ομαλοποίηση της γλυκόζης παρατηρήθηκε στο -16% των εξετασθέντων και διαβήτης αναπτύχθηκε στο -26% των περιπτώσεων. Έτσι, η βραχυπρόθεσμη (6 μήνες) θεραπεία με μετφορμίνη ή ακαρβόζη για πρώιμες διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων ομαλοποιεί συχνότερα τον μεταβολισμό των υδατανθράκων παρά αποτρέπει την ανάπτυξη ΣΔ2. Αν και παρόμοια και αρκετά θετικά αποτελέσματα ελήφθησαν από άλλους ερευνητές, η θεραπεία πρώιμων διαταραχών του μεταβολισμού των υδατανθράκων με μετφορμίνη θεωρείται σήμερα αποκλειστικά ως πειραματική θεραπεία, δηλ. Δεν συνιστάται ακόμη για ευρεία κλινική πρακτική και ως εκ τούτου δεν περιλαμβάνεται στα πρότυπα θεραπείας του σακχαρώδους διαβήτη. Ωστόσο, η θεραπεία του προδιαβήτη με ακβόζη είναι αδειοδοτημένη, αλλά δεν έχει ακόμη βρει ευρεία χρήση
Δεδομένου ότι το φάρμακο χρειάζεται σχεδόν η συντριπτική πλειονότητα των ασθενών με ΣΔ2, που αποτελεί έως και το 5% του ρωσικού πληθυσμού, ο ανταγωνισμός μεταξύ των κατασκευαστών μετφορμίνης είναι πολύ υψηλός. Ο κατάλογος φαρμάκων Vidal περιέχει 12 φάρμακα μετφορμίνης που είναι καταχωρημένα στη Ρωσία.

(ενότητα direct4)

Παρενέργειες.Η γαλακτική οξέωση είναι μια πολύ σπάνια αλλά εξαιρετικά απειλητική για τη ζωή επιπλοκή (θνησιμότητα -50%) που μπορεί να αναπτυχθεί λόγω της τοξικής συσσώρευσης μετφορμίνης στον οργανισμό. Ωστόσο, η συχνότητά του μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν μετφορμίνη είναι πολύ χαμηλή και ανέρχεται σε -0,03 περιπτώσεις ανά 1000 ασθενείς/έτος, με θανατηφόρο έκβαση -0,015 ανά 1000 ασθενείς ανά έτος. Επιπλέον, στις περισσότερες περιπτώσεις, η γαλακτική οξέωση αναπτύχθηκε σε φόντο σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία αποτελεί αντένδειξη για θεραπεία με μετφορμίνη. Εάν η μετφορμίνη δεν συνταγογραφείται σε ασθενείς στους οποίους αντενδείκνυται, τότε η γαλακτική οξέωση δεν αναπτύσσεται συχνότερα από ό,τι σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν μετφορμίνη. Γαστρεντερικά συμπτώματα όπως ναυτία, έμετος, ανορεξία, φούσκωμα, αέρια και/ή διάρροια είναι αρκετά συχνά με τη μετφορμίνη. Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η συχνότητά τους είναι περίπου 30% υψηλότερη. Αυτά τα συμπτώματα συχνά υποχωρούν με τη συνέχιση της θεραπείας, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις απαιτείται μείωση της δόσης της μετφορμίνης και σπάνια διακοπή. Τα γαστρεντερικά συμπτώματα είναι λιγότερο έντονα εάν η δόση του φαρμάκου αυξάνεται σταδιακά και λαμβάνεται με τα γεύματα. Αλλά εάν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρή διάρροια και/ή εμετό, τότε η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.
Η εξασθενημένη γεύση, με τη μορφή μεταλλικής γεύσης ή άλλων παρόμοιων αισθήσεων, αναπτύσσεται σε περίπου 3% των ασθενών και συνήθως υποχωρεί αυθόρμητα μετά από κάποιο χρονικό διάστημα.
Ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 αναπτύσσεται σε περίπου 7% των ασθενών που λαμβάνουν μετφορμίνη. Ωστόσο, σπάνια αναπτύσσεται αναιμία, η οποία εξαλείφεται γρήγορα μετά τη διακοπή του φαρμάκου ή τη συνταγογράφηση πρόσθετης βιταμίνης Β12. Από αυτή την άποψη, συνιστάται στους ασθενείς με ΣΔ2 που λαμβάνουν μετφορμίνη να εξετάζονται ετησίως οι αιματολογικές παράμετροι. Σε άτομα με μειωμένη απορρόφηση της βιταμίνης Β 12, συνιστάται η επιπρόσθετη συνταγογράφηση της και η παρακολούθηση της αποτελεσματικότητάς της ελέγχοντας τη βιταμίνη Β 12 κάθε 2-3 χρόνια.
Υπογλυκαιμία παρατηρείται σπάνια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μετφορμίνη, μόνο σε περιπτώσεις συνδυασμένης θεραπείας με σουλφοναμίδες ή ινσουλίνη, καθώς και σε φόντο υπερβολικής σωματικής δραστηριότητας και σοβαρού περιορισμού θερμίδων.

Αντενδείξεις και περιορισμοί.Επί του παρόντος, η μετφορμίνη είναι το φάρμακο πρώτης επιλογής στη θεραπεία ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που συνοδεύεται από υπερβολικό σωματικό βάρος, εν μέρει επειδή όχι μόνο δεν προάγει περαιτέρω αύξηση βάρους, αλλά προκαλεί επίσης απώλεια βάρους σε έναν αριθμό ασθενών. Επιπλέον, η μετφορμίνη μειώνει μέτρια τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας στο πλάσμα. Μπορεί να συνδυαστεί με άλλες κατηγορίες φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μετφορμίνη, τα επίπεδα HbA1c μειώνονται κατά μέσο όρο 1,5%. Ωστόσο, είναι ελάχιστα ανεκτή από αρκετούς ασθενείς και έχει ένα αρκετά ευρύ φάσμα αντενδείξεων:

• οξεία και χρόνια οξέωση.
• παρατηρήθηκε προηγουμένως υπερευαισθησία στη μετφορμίνη.
• καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας 3 ή 4.
• νεφρική νόσο ή οξεία δυσλειτουργία της κάθαρσης κρεατινίνης λόγω καρδιαγγειακής κατάρρευσης.
• ηλικία > 80 ετών μέχρι να αποδειχθεί διατηρημένη νεφρική λειτουργία.

Δεδομένου ότι η μετφορμίνη απεκκρίνεται μέσω των νεφρών, ο κίνδυνος συσσώρευσής της αυξάνεται απότομα σε ασθενείς με κάποιου τύπου νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και ο κίνδυνος ανάπτυξης γαλακτικής οξέωσης. Ο χρόνος ημιζωής της μετφορμίνης μειώνεται ανάλογα με τη μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης. Για παράδειγμα, σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, μετά τη λήψη 850 mg μετφορμίνης, η κάθαρσή της είναι 552 ml/min. Σε ασθενείς με ήπια (60-91 ml/min), μέτρια (31-60 ml/min) και σοβαρή (10-30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, η κάθαρση της μετφορμίνης είναι 384, 108 και 130 ml/min, αντίστοιχα. Ταυτόχρονα, εάν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) είναι >60 ml/min/1,73 m2, η μετφορμίνη μπορεί να συνταγογραφηθεί στη μέγιστη δόση· εάν ο GFR είναι 30-59 ml/min/1,73 m2, δεν συνιστάται να υπερβαίνει το ήμισυ του μέγιστου και μόνο όταν SCF<30 мл/мин/1,73 м 2 лечение метформином противопоказано. У пожилых больных, получающих метформин, функция почек должна исследоваться регулярно, тем более что у пожилых клиренс метформина ниже, чем у молодых, а период полувыведения и максимум его концентрации больше.
Η μετφορμίνη δεν πρέπει να συνταγογραφείται σε ασθενείς ηλικίας άνω των 80 ετών έως ότου διαπιστωθεί η φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ειδικά επειδή οι ασθενείς σε αυτή την ηλικία έχουν ιδιαίτερη προδιάθεση στην ανάπτυξη γαλακτικής οξέωσης. Σε άτομα άνω των 80 ετών, ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης θα πρέπει να υπολογίζεται μόνο από τα αποτελέσματα μιας 24ωρης εξέτασης ούρων, γεγονός που μειώνει την πιθανότητα ψευδών αποτελεσμάτων.
Όταν χορηγούνται ραδιοσκιαγραφικά που περιέχουν ιώδιο, μπορεί να αναπτυχθεί απροσδόκητα οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Από την άποψη αυτή, πριν από τη διεξαγωγή αυτού του τύπου μελέτης, η θεραπεία με μετφορμίνη θα πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον για 48 ώρες και να συνεχίζεται μόνο μετά τον έλεγχο της κρεατινίνης του αίματος, εάν το επίπεδό της είναι φυσιολογικό.
Δεδομένου ότι η υποξία οποιασδήποτε φύσης αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης γαλακτικής οξέωσης και μετφορμίνης, δεν πρέπει να συνταγογραφείται σε ασθενείς με πιθανή απειλή καρδιαγγειακής κατάρρευσης, οξείας καρδιακής ανεπάρκειας, οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου, αναιμίας και άλλων καταστάσεων που προκαλούν υποξία. Για τον ίδιο λόγο, οι ασθενείς με επερχόμενη μείζονα χειρουργική επέμβαση θα πρέπει να διακόψουν τη μετφορμίνη 48 ώρες πριν από αυτήν και να συνεχίσουν τη θεραπεία μόνο υπό τον έλεγχο της κρεατινίνης του αίματος, η οποία θα πρέπει να είναι φυσιολογική.
Η μετφορμίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με εξαιρετική προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από αλκοολισμό, καθώς η υπερβολική κατανάλωση αλκοόλ προκαλεί οξέωση.
Δεδομένου ότι η διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη γαλακτικής οξέωσης, δεν συνιστάται η συνταγογράφηση της σε περίπτωση διαταραχής της ηπατικής λειτουργίας. Επιπλέον, δεν έχουν ληφθεί ακόμη φαρμακοκινητικά δεδομένα σχετικά με τη μετφορμίνη σε ηπατική ανεπάρκεια.

Περίπου το 25% των ασθενών με NIDDM υποβάλλονται σε θεραπεία με διγουανίδια, τα οποία είναι παράγωγα γουανιδίνης.

Τα διγουανίδια έχουν τους ακόλουθους υπογλυκαιμικούς μηχανισμούς:

• ενίσχυση της πρόσληψης γλυκόζης από τους σκελετικούς μύες.
• επιβραδύνει τον ρυθμό απορρόφησης γλυκόζης από το έντερο, γεγονός που βελτιώνει τη βιολογική επίδραση της ινσουλίνης.
• καταστέλλουν τη γλυκονεογένεση στο ήπαρ, η οποία μειώνει την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ, ειδικά τη νύχτα.
• αύξηση του αριθμού των υποδοχέων ινσουλίνης στους περιφερικούς ιστούς.
• ενίσχυση των μηχανισμών δράσης της ινσουλίνης μετά τον υποδοχέα.
• διεγείρουν τη λιπόλυση και αναστέλλουν τη λιπογένεση, προάγουν την απώλεια βάρους.
• ενίσχυση της αναερόβιας γλυκόλυσης.
• έχουν ανορεξιογόνο αποτέλεσμα.
• ενεργοποίηση ινωδόλυσης.
• μειώνουν την περιεκτικότητα σε χοληστερόλη και αθηρογόνες λιποπρωτεΐνες στο αίμα.

Τα διγουανίδια, όπως και τα παράγωγα της σουλφονυλουρίας, έχουν υπογλυκαιμική δράση μόνο με την παρουσία ενδογενούς ή εξωγενούς ινσουλίνης στον οργανισμό, ενισχύοντας την επίδρασή της.

Χρησιμοποιούνται δύο ομάδες παρασκευασμάτων διγουανιδίου (Πίνακας 30):

• διμεθυλοδιγουανίδια (γλυκοφάγος, μετφορμίνη, γλειφορμίνη, -διφορμίνη).
• διγουανίδια βουτυλίου (αδεβίτ, γλυβουτίδη, σιβίνη, βουφορμίνη).

Ενδείξεις για τη χρήση διγουανιδίων:

• NIDDM μέτριας βαρύτητας σε υπέρβαρους ασθενείς χωρίς τάση για κετοξέωση.
• NIDDM ήπιας σοβαρότητας σε ασθενείς με υπερβολικό σωματικό βάρος, εάν η θεραπεία με δίαιτα δεν εξαλείφει την υπερλιπιδαιμία και δεν οδηγεί σε ομαλοποίηση του σωματικού βάρους.
• δευτερογενής αντίσταση σε φάρμακα υπογλυκαιμικής σουλφονυλουρίας ή δυσανεξία σε αυτά τα φάρμακα. Σε αυτή την περίπτωση, τα διγουανίδια συνταγογραφούνται επιπλέον των βέλτιστων δόσεων σουλφοναμιδίων.

Τραπέζι 30. Χαρακτηριστικά των διγουανιδών

4.2.1. Ομάδα διγουαπίδης βουτυλίου

Glybutide (adebit) - 1-butylbiguanide hydrochloride, διαθέσιμο σε δισκία των 0,05 g. Η έναρξη δράσης του φαρμάκου είναι 1/2 - 1 ώρα μετά τη χορήγηση, η διάρκεια δράσης είναι 6-8 ώρες Η ημερήσια δόση χωρίζεται σε 2 -3 δόσεις. Για να αποφύγετε παρενέργειες, ξεκινήστε τη θεραπεία με 1 ταμπλέτα κατά τη διάρκεια του πρωινού και του βραδινού γεύματος. Για να ενισχυθεί το ανορεξιογόνο αποτέλεσμα, το φάρμακο μπορεί να συνταγογραφηθεί 30-40 λεπτά πριν από τα γεύματα. Υπό τον έλεγχο της γλυκαιμίας και της γλυκοζουρίας, η δόση της γλυβουτίδης αυξάνεται κατά 1 δισκίο κάθε 3-4 ημέρες. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 5-6 δισκία (0,25-03 g). Η αποτελεσματικότητα της γλυβουτίδης μπορεί να εκτιμηθεί αξιόπιστα μετά από 10-14 ημέρες θεραπείας. Μετά την επίτευξη υπογλυκαιμικού αποτελέσματος, η δόση του φαρμάκου μειώνεται σταδιακά και φτάνει σε δόση συντήρησης 0,1-0,15 g (δηλαδή 2-3 δισκία) την ημέρα.

Το Buformin-retard (silubin-retard) είναι ένα διγουανίδιο μακράς δράσης, διαθέσιμο σε δισκία των 0,17 g. Η έναρξη της δράσης είναι 2-3 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου, η διάρκεια δράσης είναι 14-16 ώρες, συνταγογραφείται ως ένα δισκίο 2 φορές την ημέρα (κατά τη διάρκεια του πρωινού και του δείπνου) με σταδιακή αύξηση της δόσης εάν δεν υπάρχει αποτέλεσμα έως 3 ταμπλέτες την ημέρα (1 1/2 δισκίο κατά τη διάρκεια του πρωινού και του βραδινού). Μετά την επίτευξη υπογλυκαιμικού αποτελέσματος, ο ασθενής μεταφέρεται σταδιακά σε δόσεις συντήρησης 1-2 δισκίων (0,17-034 g) την ημέρα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βουφορμίνη, παρατηρείται πολύ συχνά γαλακτική οξέωση, επομένως το φάρμακο δεν χρησιμοποιείται στις περισσότερες ευρωπαϊκές χώρες.

4.2.2. Ομάδα διμεθυλοδιγουανιδίου

Γλιφορμίνη (γλυκοφάγος, μετφορμίνη, διφορμίνη) - Υδροχλωρικό C-διμεθυλοδιγουανίδιο, διαθέσιμο σε δισκία των 0,25 g Έναρξη δράσης - 1 ώρα μετά τη λήψη του φαρμάκου, διάρκεια δράσης - περίπου 6-8 ώρες. Η θεραπεία ξεκινά με τη λήψη του πρώτου δισκίο κατά τη διάρκεια του πρωινού και του δείπνου, στη συνέχεια, υπό γλυκαιμικό έλεγχο, η δόση αυξάνεται σταδιακά σε 2-2V2 δισκία 2-3 φορές την ημέρα. Το πλήρες αποτέλεσμα μείωσης της γλυκόζης αναπτύσσεται μετά από 10-14 ημέρες, μετά από τις οποίες η δόση του φαρμάκου μειώνεται σταδιακά και μπορεί να αυξηθεί σε μια μεμονωμένη δόση συντήρησης, η οποία είναι 1-2 δισκία 2-3 φορές την ημέρα.

Το Diformin-retard είναι ένα παρασκεύασμα διφορμίνης μακράς δράσης, διαθέσιμο σε δισκία των 0,5 g. Η έναρξη δράσης του φαρμάκου είναι 2-3 ώρες μετά τη χορήγηση, η διάρκεια δράσης είναι περίπου 14-16 ώρες. Η θεραπεία ξεκινά συνήθως με λήψη 1 δισκίο το πρωί με τα γεύματα ή μετά το φαγητό. Εάν είναι απαραίτητο, αυξήστε τη δόση κατά 1 δισκίο κάθε 3-4 ημέρες. Η μέγιστη ημερήσια δόση για μικρό χρονικό διάστημα μπορεί να είναι 3-4 δισκία (1,5-2 g). Αφού επιτευχθεί ένα αποτέλεσμα μείωσης της γλυκόζης, η δόση μειώνεται σταδιακά σε μια μεμονωμένη δόση συντήρησης 0,5-1 g την ημέρα.

Επιβράδυνση της μετφορμίνης- ένα παρασκεύασμα μακράς δράσης υδροχλωρικής διμεθυλδιγουανίδης, διαθέσιμο σε δισκία των 0,85 g Συνταγογραφείται ως ένα δισκίο 1-2 φορές την ημέρα.

4.2.3. Συνδυαστική θεραπεία NIDDM με σουλφαπιλαμίδες και διγουαπίδες

Δεδομένου ότι τα παράγωγα σουλφονυλουρίας διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης και τα διγουανίδια ενισχύουν τη δράση της ινσουλίνης, και οι δύο αυτές ομάδες συνδυάζονται τέλεια και συμπληρώνουν τη γλυκοζουρική δράση η μία της άλλης.

Η συνδυαστική θεραπεία με σουλφοναμίδες και διγουανίδες ενδείκνυται σε περίπτωση απουσίας υπογλυκαιμικού αποτελέσματος από τη μονοθεραπεία με αυτά τα φάρμακα, καθώς και σε περιπτώσεις κακής ανεκτικότητας και εμφάνισης παρενεργειών κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ο συνδυασμός αυτών των φαρμάκων σας επιτρέπει να τα χρησιμοποιήσετε σε μικρότερη δόση και, ως εκ τούτου, να αποτρέψετε τις παρενέργειες ή να μειώσετε τη σοβαρότητά τους.

4.2.4. Παρενέργειες των διγουανιδίων

1. Δυσπεπτικά συμπτώματα: μεταλλική γεύση στο στόμα, ναυτία, κοιλιακό άλγος, μερικές φορές έμετος, διάρροια. Αυτά τα φαινόμενα μειώνονται σημαντικά μετά τη μείωση της δόσης του φαρμάκου· μερικές φορές είναι απαραίτητο να διακοπεί η διγουανίδη για αρκετές ημέρες, μετά από τις οποίες είναι συχνά δυνατή η παράταση της θεραπείας σε χαμηλότερη δόση.
2. Δερματικές αλλεργικές αντιδράσεις (σπάνια αναπτύσσονται).
3. Η υπογλυκαιμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διγουανίδες μπορεί να εμφανιστεί όταν συνταγογραφούνται μεγάλες δόσεις ή όταν το φάρμακο συνδυάζεται με σουλφοναμιδικούς υπογλυκαιμικούς παράγοντες.
4. Η ανάπτυξη κετοξέωσης (χωρίς έντονη υπεργλυκαιμία) οφείλεται σε έντονη λιπόλυση. Εάν αναπτυχθεί κετοξέωση, τα διγουανίδια θα πρέπει να διακοπούν, η ποσότητα των υδατανθράκων στη δίαιτα να αυξηθεί και να συνταγογραφηθεί θεραπεία με ινσουλίνη για αρκετές ημέρες. Μερικές φορές η κετοξέωση εξαφανίζεται μετά τη διακοπή των διγουανιδών.
5. Η ανάπτυξη γαλακτικής οξέωσης είναι η πιο σοβαρή επιπλοκή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διγουανίδες και σχετίζεται με αυξημένη αναερόβια γλυκόλυση. Θα πρέπει να τονιστεί ότι πιο συχνά η γαλακτική οξέωση αναπτύσσεται όταν συνταγογραφούνται μεγάλες δόσεις διγουανιδών, ειδικά όταν η θεραπεία με διγουανίδια πραγματοποιείται στο πλαίσιο ενός απότομου περιορισμού των υδατανθράκων στη διατροφή. Η πιθανότητα ανάπτυξης γαλακτικής οξέωσης αυξάνεται απότομα παρουσία συνοδών ασθενειών που εκδηλώνονται με υποξία (καρδιακή και πνευμονική ανεπάρκεια οποιασδήποτε προέλευσης, αλκοολισμός, σοβαρές μολυσματικές και φλεγμονώδεις διεργασίες), ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Εάν αναπτυχθεί γαλακτική οξέωση, τα διγουανίδια διακόπτονται αμέσως. Το φάρμακο της ομάδας διμεθυλοδιγουανιδίου, η μετφορμίνη και τα ανάλογα της, σχεδόν δεν προκαλούν τη συσσώρευση γαλακτικού οξέος.
6. Ανάπτυξη αναιμίας λόγω ανεπάρκειας Β 1 2 λόγω μειωμένης απορρόφησης της βιταμίνης Β 1 2 και του φολικού οξέος στο έντερο. Η ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 επιδεινώνει την πορεία της διαβητικής πολυνευροπάθειας.

4.2.5 . Αντενδείξεις για τη χρήση διγουανιδών

Αντενδείξεις για τη χρήση διγουανιδών είναι:

• κετοξέωση;
• κωματώδεις και προκομματικές καταστάσεις.
• εγκυμοσύνη;
• γαλουχιά;
• οξείες λοιμώξεις και παροξύνσεις χρόνιων μολυσματικών φλεγμονωδών ασθενειών οποιουδήποτε εντοπισμού.
• οξείες χειρουργικές ασθένειες και χειρουργικές επεμβάσεις·
• ασθένειες του ήπατος (οξεία και χρόνια ηπατίτιδα). σε διαβητική ηπατοστεάτωση με διατηρημένη λειτουργική ικανότητα, η θεραπεία με διγουανίδια είναι αποδεκτή.
• νεφρική νόσο με μειωμένη σπειραματική διήθηση.
• ασθένειες του καρδιαγγειακού συστήματος με την ανάπτυξη κυκλοφορικής ανεπάρκειας ή σοβαρής υποξίας.
• πνευμονικές παθήσεις με ανάπτυξη υποξαιμίας (χρόνια αποφρακτική βρογχίτιδα, βρογχικό άσθμα, εμφύσημα με σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια).

Θα πρέπει να θυμόμαστε ότι η τάση για γαλακτική οξέωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διγουανίδια επιδεινώνεται από σαλικυλικά, αντιισταμινικά, βαρβιτουρικά, φρουκτόζη και τετουράμ. Αυτά τα φάρμακα δεν συνιστάται να χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με διγουανίδες.

Οι υπογλυκαιμικές επιδράσεις των παραγώγων γουανιδίνης ήταν γνωστές πολύ πριν από την ανακάλυψη της ινσουλίνης. Τα πρώτα φάρμακα (συνθαλίνη Α και Β) αποδείχθηκαν αναποτελεσματικά, ενώ είχαν υψηλή τοξικότητα. Από τη δεκαετία του '60, τα φαινυλαιθυλ διγουανίδια (φαινφορμίνη, διμποτίνη) και τα βουτυλ διγουανίδια (δεβίτ, βουφορμίνη, σιλβίνη) έχουν εισέλθει στην κλινική πράξη. Το πιο ισχυρό φάρμακο ήταν η φαινφορμίνη. Λόγω της αυξημένης συχνότητας της αυτόματης γαλακτικής οξέωσης (64 περιπτώσεις ανά 1 εκατομμύριο ασθενείς ετησίως), από τα τέλη της δεκαετίας του '70, αυτά τα φάρμακα έχουν απαγορευτεί για χρήση.

Επί του παρόντος, η διμεθυλοδιγουανίδη μετφορμίνη χρησιμοποιείται ευρέως. Όταν χρησιμοποιείτε μετφορμίνη (Glucophage, Siofor), η γαλακτική οξέωση αναπτύσσεται εξαιρετικά σπάνια (όχι περισσότερες από 2,4 περιπτώσεις ανά 1 εκατομμύριο ασθενείς ετησίως και, προφανώς, μόνο εάν δεν παρατηρούνται γνωστές αντενδείξεις). Αυτό οφείλεται πιθανώς στο γεγονός ότι η μετφορμίνη συσσωρεύεται σε πολύ μικρότερο βαθμό, δεν συσσωρεύεται στους μύες, που είναι ο κύριος παραγωγός γαλακτικού οξέος στο σώμα, και έχει χρόνο ημιζωής στην κυκλοφορία του αίματος μόνο περίπου 3 ώρες. Σε περιπτώσεις ανάπτυξης γαλακτικής οξέωσης κατά τη λήψη της, κατά κανόνα, δεν μιλάμε για οξέωση που προκαλείται από μετφορμίνη, αλλά σχετιζόμενη με τη μετφορμίνη. Στην πράξη και κατά την περιγραφή των περιπτώσεων, αυτές οι έννοιες δεν διακρίνονταν πάντα. Η γαλακτική οξέωση ποικίλης σοβαρότητας μπορεί να αναπτυχθεί χωρίς τη λήψη φαρμάκων - στο πλαίσιο της καρδιακής, νεφρικής και ηπατικής ανεπάρκειας, καθώς και με υπερβολική ποσότητα αλκοόλ. Η θνησιμότητα στην πραγματική γαλακτική οξέωση που προκαλείται από διγουανίδιο είναι υψηλή και ανέρχεται στο 33% περίπου των περιπτώσεων.

Με τη σύνδεση με τα φωσφολιπίδια των κυτταρικών μεμβρανών και την αλλαγή του δυναμικού επιφανείας τους, η μετφορμίνη έχει μια ποικιλία μεταβολικών επιδράσεων. Δεδομένου ότι η μετφορμίνη δεν επηρεάζει άμεσα την έκκριση ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα, τα αποτελέσματά της αναφέρονται συνήθως ως αντιυπεργλυκαιμικά παρά ως υπογλυκαιμικά. Ο μηχανισμός δράσης της μετφορμίνης σχετίζεται κυρίως με την αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης από τους σκελετικούς μύες μειώνοντας την περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη, καθώς και με την καταστολή της ηπατικής γλυκονεογένεσης.

Έτσι, ο μηχανισμός δράσης της μετφορμίνης, σε αντίθεση με τις σουλφοναμίδες, δεν σχετίζεται με αύξηση της συγκέντρωσης της ινσουλίνης. Μια πιθανή αύξηση των επιπέδων γαλακτικού κατά τη χρήση διγουανιδίων σχετίζεται, πρώτον, με τη διέγερση της παραγωγής του στους μύες και, δεύτερον, με το γεγονός ότι το γαλακτικό και η αλανίνη είναι τα κύρια υποστρώματα της γλυκονεογένεσης που καταστέλλονται κατά τη λήψη μετφορμίνης. Σήμερα θα πρέπει να υποτεθεί ότι η μετφορμίνη, που συνταγογραφείται σύμφωνα με τις ενδείξεις και λαμβάνοντας υπόψη τις αντενδείξεις, δεν προκαλεί γαλακτική οξέωση.

Η βιοδιαθεσιμότητα της μετφορμίνης είναι 50-60%. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση. Ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα είναι από 1,5 έως 4,9 ώρες. Ο τόπος μέγιστης συσσώρευσης του φαρμάκου είναι το λεπτό έντερο. Μετά από 12 ώρες, το 90% του φαρμάκου βρίσκεται στα ούρα, δηλαδή ο μεταβολισμός του φαρμάκου είναι ελάχιστος. Σε περίπτωση υπερβολικής παραγωγής γαλακτικού (συνήθως 140 g/ημέρα) σε φόντο υποαιμάτωσης, ηπατικής ή/και νεφρικής (η κύρια οδός απέκκρισης του φαρμάκου) ανεπάρκειας και οξέωσης, η επιβράδυνση του ηπατικού μεταβολισμού του γαλακτικού από τη μετφορμίνη μπορεί να είναι σημαντική.

Η μετφορμίνη είναι το φάρμακο εκλογής σε παχύσαρκους ασθενείς, καθώς και σε περίπτωση απουσίας εμφανούς παχυσαρκίας, αλλά με αναλογία μέσης-ισχίου μεγαλύτερη από 1 στους άνδρες και πάνω από 0,85 στις γυναίκες. Η υπέρβαση των δεδομένων δεικτών WC/TB στις περισσότερες περιπτώσεις συνδυάζεται με σοβαρή αντίσταση στην ινσουλίνη και σπλαχνική παχυσαρκία. Σε αυτήν την κατάσταση, το καλύτερο αποτέλεσμα μπορεί να επιτευχθεί με τη βοήθεια της μετφορμίνης. Η θέση αυτή έχει αξιόπιστη κλινική και επιστημονική αιτιολόγηση.

Η μετφορμίνη διατίθεται σε διάφορες μορφές: glucophage και glucophagretard (Lipha) 500 και 850 mg ανά δισκίο, αντίστοιχα, Siofor (Berlin-Chemie) σε δισκία 500 και 850 mg, μετφορμίνη (Polf a) σε δισκία 500 mg και μετφορμίνη (BMS) -Myers-Squibb) σε δισκία των 500 και 850 mg.

Η θεραπεία με μετφορμίνη ξεκινά με μικρές δόσεις - 250-500 mg το πρωί κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά το πρωινό για να αποφευχθούν δυσπεπτικές αντιδράσεις. Το υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα εμφανίζεται συνήθως μετά από 2-3 ημέρες. Στη συνέχεια, εάν είναι απαραίτητο, η δόση αυξάνεται σε 500 mg 3 φορές την ημέρα ή 850 mg 2 φορές την ημέρα (πρωί και βράδυ). Η ευαισθησία στο φάρμακο και, ως εκ τούτου, η αποτελεσματική δόση ποικίλλει μεμονωμένα. Η μέγιστη ημερήσια δόση είναι 3 g (2 δισκία 3 φορές την ημέρα). Για να ξεπεραστεί η σοβαρή αντίσταση στην ινσουλίνη σε παχύσαρκους ασθενείς, μπορεί να χρειαστεί να συνταγογραφηθούν σουλφοναμίδες ή ακόμη και θεραπεία με ινσουλίνη μαζί με μετφορμίνη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, εάν αναπτυχθούν (περίπου 10% των περιπτώσεων), εμφανίζονται στην αρχή της θεραπείας και υποχωρούν αρκετά γρήγορα στους περισσότερους ασθενείς. Αυτά περιλαμβάνουν μετεωρισμό, ναυτία, δυσφορία στην επιγαστρική περιοχή, μειωμένη όρεξη και μεταλλική γεύση στο στόμα. Τα δυσπεπτικά συμπτώματα σχετίζονται κυρίως με βραδύτερη απορρόφηση της γλυκόζης στο έντερο, η οποία οδηγεί σε αυξημένες διαδικασίες ζύμωσης. Σε σπάνιες περιπτώσεις, με μακροχρόνια χρήση του φαρμάκου, μπορεί να αναπτυχθεί παραβίαση της εντερικής απορρόφησης της βιταμίνης Β12. Η δυσανεξία στη μετφορμίνη για τον ένα ή τον άλλο λόγο εμφανίζεται σε όχι περισσότερο από 5% των ασθενών.

Κατά τη λήψη μετφορμίνης, τα επίπεδα γαλακτικού οξέος παρακολουθούνται τουλάχιστον δύο φορές το χρόνο, αλλά αμέσως όταν εμφανιστούν παράπονα μυϊκού πόνου. Η μελέτη πραγματοποιείται με άδειο στομάχι, μετά από μισή ώρα ανάπαυσης. Τα φυσιολογικά επίπεδα γαλακτικού είναι 1,3-3 mmol/l.

I. Dedov, V. Fadeev

Για τον διαβήτη τύπου 2, χρησιμοποιούνται από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα.

Παράγωγα σουλφονυλουρίας (SUM) γλιβενκλαμίδη, τολβουταμίδη, καρβουταμίδη, χλωροπροπαμίδη, γλικλαζίδη, γλικιδόνηέχουν υπογλυκαιμική δράση λόγω παγκρεατικών και εξωπαγκρεατικών επιδράσεων.

Το παγκρεατικό αποτέλεσμα είναι να διεγείρει την απελευθέρωση ινσουλίνης από το βήτα κύτταρο και να ενισχύει τη σύνθεσή του, αποκαθιστώντας τον αριθμό και την ευαισθησία των υποδοχέων των βήτα κυττάρων στη γλυκόζη.

Το εξωπαγκρεατικό αποτέλεσμα είναι να διεγείρει τη μεταφορά γλυκόζης με τη μεσολάβηση της ινσουλίνης στους σκελετικούς μυς και τον λιπώδη ιστό, να ενεργοποιήσει τη σύνθεση γλυκογόνου και την ηπατική λιπογένεση, να διεγείρει τη γλυκόλυση και να καταστέλλει τη γλυκογένεση.

Φαρμακολογικές επιδράσεις του PSM: αύξηση της ινσουλίνης στο αίμα. το σωματικό βάρος αυξάνεται? η περιεκτικότητα σε γαλακτικό και χοληστερόλη του αίματος δεν αλλάζει.

Ενδείξεις για τη χρήση του PSM:

• NIDDM σε άτομα ηλικίας άνω των 40 ετών (ελλείψει κετοξέωσης) με διάρκεια νόσου όχι μεγαλύτερη από 5 χρόνια και απαίτηση σε ινσουλίνη 30–40 IU/ημέρα.
• σακχαρώδης διαβήτης σε ενήλικες, ανθεκτικός στην ινσουλίνη.
• έλλειψη αντιστάθμισης για τον μεταβολισμό των υδατανθράκων σε ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσμένο NIDDM στο πλαίσιο της διαιτοθεραπείας και της ορθολογικής σωματικής δραστηριότητας.

Τα PSM είναι αναποτελεσματικά σε ασθενείς με σημαντική ή πλήρη απώλεια μάζας βήτα κυττάρων παγκρεατικών νησίδων.

Αντενδείξεις για τη χρήση του PSM:

• IDDM, παγκρεατικός διαβήτης;
• εγκυμοσύνη και γαλουχία·
• κετοξέωση, πρώιμο κώμα, υπερωσμωτικό κώμα.
• αποζημίωση λόγω μολυσματικών ασθενειών.
• υπερευαισθησία στις σουλφοναμίδες.
• προδιάθεση για σοβαρή υπογλυκαιμία σε ασθενείς με σοβαρή παθολογία του ήπατος και των νεφρών.
• μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις.

Σχετικές αντενδείξεις είναι η εγκεφαλική αθηροσκλήρωση, η άνοια, ο αλκοολισμός.

Παρενέργειες του PSM:

• υπογλυκαιμία?
• αλλεργικές αντιδράσεις (εξάνθημα, ερύθημα, κνησμός).
• γαστρεντερικές διαταραχές (ανορεξία, ναυτία, πόνος).
• μη φυσιολογική σύνθεση αίματος (ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοπενία).
• υπονατριαιμία και κατακράτηση υγρών στο σώμα.
• ηπατοτοξικότητα (χοληστατικός ίκτερος).

Στην ιατρική πρακτική, χρησιμοποιούνται υπογλυκαιμικά φάρμακα σουλφονυλουρίας πρώτης και δεύτερης γενιάς. Τα φάρμακα της γενιάς Ι έχουν μεγάλο αριθμό παρενεργειών, ενώ τα σουλφοναμίδια γενιάς ΙΙ έχουν πιο έντονη υπογλυκαιμική δράση σε ελάχιστες δόσεις και προκαλούν λιγότερες επιπλοκές. Αυτό εξηγεί την κυρίαρχη χρήση αυτών των φαρμάκων στην κλινική πράξη.

Όλα τα φάρμακα σουλφονυλουρίας συνταγογραφούνται 30-40 λεπτά πριν από τα γεύματα.

Το καθοριστικό κριτήριο στην επιλογή δόσης για όλα τα από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα είναι το επίπεδο γλυκαιμίας, κυρίως με άδειο στομάχι και 2 ώρες μετά τα γεύματα.

Τα περισσότερα φάρμακα παραδοσιακά συνταγογραφούνται δύο φορές την ημέρα. Τα φάρμακα σουλφονυλουρίας παρουσιάζονται στον πίνακα. 7.10.

Πίνακας 7.10

Σουλφονυλουρίες

Βιγκουανίδες

Βιγκουανίδες – ουσίες που συμβάλλουν στη μείωση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα. Αυτά τα φάρμακα λαμβάνονται από το στόμα για τη θεραπεία του μη ινσουλινοεξαρτώμενου σακχαρώδους διαβήτη (τύπου II). Αναπτύσσονται με βάση τη γουανιδίνη, τη δραστική ουσία του φυτού της κατσίκας ( Galega officinalis).

Μηχανισμός δράσης διγουανιδών:

• αύξηση της χρήσης γλυκόζης μέσω αναερόβιας γλυκόλυσης.
• αναστολή της γλυκονεογένεσης και της γλυκογονόλυσης στο ήπαρ.
• μειωμένη απορρόφηση γλυκόζης στο γαστρεντερικό σωλήνα.
• αυξημένη κατανάλωση γλυκόζης σε μυϊκό και λιπώδη ιστό.
• ενίσχυση της δράσης της ινσουλίνης.
• αύξηση του αριθμού των υποδοχέων ινσουλίνης στην επιφάνεια των κυττάρων.
• αύξηση του αριθμού των θέσεων μεταφοράς γλυκόζης σε ευαίσθητους στην ινσουλίνη ιστούς.

Φαρμακολογικές επιδράσεις των διγουανιδίων:

• ομαλοποίηση ή μείωση των επιπέδων ινσουλίνης στο αίμα.
• μείωση του σωματικού βάρους (διαφορά από το PSM).
• αυξημένα επίπεδα γαλακτικού στο αίμα.
• μείωση της χοληστερόλης στο αίμα.

Ενδείξεις για διγουανίδια: παχυσαρκία σε ασθενείς με NIDDM. σακχαρώδης διαβήτης σε άτομα άνω των 40 ετών με διάρκεια νόσου όχι μεγαλύτερη από 5 χρόνια και απαίτηση ινσουλίνης 30–40 μονάδες/ημέρα. έλλειψη επίδρασης της μονοθεραπείας με παράγωγα σουλφονυλουρίας. την προοπτική συνδυασμένης θεραπείας με PSM.

μετφορμίνη– ένα παράγωγο διμεθυλοδιγουανιδίων – το ασφαλέστερο και πιο συχνά χρησιμοποιούμενο φάρμακο αυτής της ομάδας. Είναι το φάρμακο εκλογής για την παχυσαρκία. Μπορεί να συνδυαστεί με φάρμακα από την ομάδα της σουλφουρίας. Επιπλέον, ο συνδυασμός αυτών των φαρμάκων προκαλεί μείωση της βασικής γλυκαιμίας κατά 20-40%. Ένα τέτοιο έντονο αποτέλεσμα οφείλεται σε διαφορετικά σημεία εφαρμογής των φαρμάκων: η αύξηση της παραγωγής ινσουλίνης και η καταστολή της παραγωγής γλυκόζης από το ήπαρ από σουλφοναμίδες συνδυάζεται με μια αύξηση στην περιφερειακή, μεσολαβούμενη από την ινσουλίνη χρήση γλυκόζης. Για να αποτρέψετε τις παρενέργειες της μετφορμίνης, πρέπει να παίρνετε το φάρμακο κατά τη διάρκεια ή μετά τα γεύματα. Τα παρασκευάσματα διγουανιδίου παρουσιάζονται στον πίνακα. 7.11.

Πίνακας 7.11

Παρασκευάσματα διγουανιδίου

Για πιο έντονη αύξηση του σακχάρου στο αίμα, φάρμακα που συνδυάζουν μετφορμίνηΚαι γλιβενκλαμίδη(«Metglib®», «Bagomet Plus», «Glucovance», «Glibomet»).

Το μόνο φάρμακο στην ομάδα των αναστολέων της άλφα-γλυκοσιδάσης είναι ακαρβόζη(Glucobay, Bayer, Γερμανία). Το φάρμακο επιβραδύνει την απορρόφηση της γλυκόζης στο λεπτό έντερο, αποτρέποντας τη σημαντική αύξηση της γλυκαιμίας μετά τα γεύματα και την υπερινσουλιναιμία. Ενδείξεις για θεραπεία με ακαρβόζη για NIDDM:

• μη ικανοποιητικός γλυκαιμικός έλεγχος λόγω διατροφής.
• «αποτυχία» στο PSM σε ασθενείς με επαρκή επίπεδα έκκρισης ινσουλίνης.
• μη ικανοποιητικός έλεγχος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με μετφορμίνη.
• hypertrigl και ceridemia σε ασθενείς με καλό γλυκαιμικό έλεγχο σε δίαιτα.
• μείωση της δόσης ινσουλίνης σε ασθενείς που χρειάζονται ινσουλίνη.

Ένα σημαντικό θεραπευτικό αποτέλεσμα της ακαρβόζης είναι η μείωση

το επίπεδο των τριγλυκεριδίων στο αίμα, το οποίο αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης. Το πλεονέκτημα του φαρμάκου είναι η απουσία υπογλυκαιμικών αντιδράσεων, η οποία είναι ιδιαίτερα σημαντική σε ηλικιωμένους ασθενείς. Παρενέργειες της ακαρβόζης: φούσκωμα, διάρροια, αυξημένη δραστηριότητα τρανσαμινασών, μειωμένος σίδηρος ορού. Αντένδειξη: Παθήσεις αξονικής τομογραφίας γαστρεντερικού.

Πιογλιταζόνη("Amalvia", "Diab-norm®"), ροσιγλιταζόνη("Avandia") είναι υπογλυκαιμικοί παράγοντες από την ομάδα των θειαζολιδινεδιονών. Ενεργοποιούν τους πυρηνικούς υποδοχείς PPAR στο λίπος, τον μυϊκό ιστό και το ήπαρ, γεγονός που αυξάνει την κατανάλωση γλυκόζης και μειώνει την απελευθέρωσή της από το ήπαρ. Τα φάρμακα δεν διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης και χρησιμοποιούνται για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (σε μονοθεραπεία, σε συνδυασμό με παράγωγα σουλφονυλουρίας, μετφορμίνη ή ινσουλίνη με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο). Ο συνδυασμός μετφορμίνης και ροσιγλιταζόνης είναι γνωστός ως Avandamet.

Αναστολείς διπεπτιδυλικής πεπγιδάσης-4 (dpp-4) (γλιπτίνες): σιταγιπτίνη("Januvia") σαξαγλιπτίνη("Ongliza"), βιλνταγλιπτίνη("Galvus") - αύξηση του επιπέδου του πεπτιδίου-1 που μοιάζει με γλυκαγόνη. Αυτό αυξάνει την ευαισθησία των β-κυττάρων στη δράση της γλυκόζης και ενισχύει την έκκριση ινσουλίνης. Τα φάρμακα μειώνουν την έκκριση γλυκαγόνης και την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ, επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση και αυξάνουν το αίσθημα κορεσμού. Δεν επηρεάζουν το σωματικό βάρος, έχουν χαμηλό κίνδυνο υπογλυκαιμίας, αλλά η μακροχρόνια ασφάλεια δεν έχει μελετηθεί. Συνδυασμός μετφορμίνηΚαι σαξαγλιπτίνηγνωστό ως Comboglise Prolong®.

Εξενατίδη("Byeta") είναι ένας αγωνιστής του πεπτιδίου-1 που μοιάζει με γλυκαγόνο (GLP-1), ενός σημαντικού ρυθμιστή της ομοιόστασης της γλυκόζης. Μετά την πρόσληψη τροφής, το GLP-1 απελευθερώνεται στην κυκλοφορία του αίματος και αυξάνει την απόκριση των β-κυττάρων ενισχύοντας την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης. Τα μειονεκτήματα της εξενατίδης είναι η ανάγκη για καθημερινές ενέσεις, οι συχνές γαστρεντερικές παρενέργειες και το υψηλό κόστος του φαρμάκου. ΛιραγλουτίδηΤο (Victoza®), το πρώτο ανθρώπινο ανάλογο GLP-1 που χορηγείται μία φορά την ημέρα, προορίζεται για τη θεραπεία ασθενών με διαβήτη τύπου 2 ως συμπλήρωμα διατροφής και άσκησης. Το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί τόσο σε μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με από του στόματος υπογλυκαιμικά φάρμακα.

Εκπρόσωπος των μεγλιτινιδών ρεπαγλινίδη– από του στόματος υπογλυκαιμικός παράγοντας, διεγέρτης της έκκρισης ινσουλίνης. Αυτό είναι ένα παράγωγο του βενζοϊκού οξέος, το οποίο δεν είναι καθόλου παρόμοιο στη δομή με τα παράγωγα σουλφονυλουρίας. Ωστόσο, η ρεπαγλινίδη, όπως και οι σουλφονυλουρίες, διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης κλείνοντας τα εξαρτώμενα από το ΑΤΡ κανάλια καλίου στη μεμβράνη των β-κυττάρων.

Επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη: κετοξέωση, υπερωσμωτικό κώμα, προβλήματα όρασης, καρδιαγγειακές παθήσεις, νεφροπάθειες, βλάβες του δέρματος και των βλεννογόνων.

Κλινικά, το κετοοξινό κώμα χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα:

• απώλεια συνείδησης;
• Αναπνοή τύπου Kussmaul.
• έντονη οσμή ακετόνης.
• ξηρό δέρμα και βλεννογόνους.
• μειωμένος τόνος λείων μυών και βολβών, έλλειψη αντανακλαστικών.
• παλμός νήματος, σοβαρή αρτηριακή υπέρταση.
• προσδιορίζεται με ψηλάφηση ως πυκνό, διευρυμένο ήπαρ.

Οι βιοχημικές παράμετροι του αίματος είναι οι εξής: η περιεκτικότητα σε γλυκόζη είναι 19–33 mmol/l, κετονοσώματα - 17 mmol/l, γαλακτικά - 10 mmol/l, pH πλάσματος μικρότερο από 7,3.

Η βλάβη των περιφερικών νεύρων (νευροπάθεια) είναι η πιο συχνή επιπλοκή του διαβήτη και εμφανίζεται σε περισσότερο από το 75% των ατόμων με τη νόσο. Τυπικά, τα συμπτώματα της νευροπάθειας εμφανίζονται αρκετά χρόνια μετά την εμφάνιση του διαβήτη. Η βλάβη σε μικρές ίνες περιλαμβάνει μείωση ή απώλεια της ικανότητας προσδιορισμού της θερμοκρασίας, μυρμήγκιασμα στα άκρα, αίσθημα καύσου και πόνο, συνήθως χειρότερο τη νύχτα. Μούδιασμα και απώλεια ευαισθησίας, αίσθημα ψύχους και ψυχρότητας στα άκρα είναι πιθανά. Εμφανίζεται πρήξιμο στα πόδια, εμφανίζονται δερματικές αλλαγές - ξηρότητα, ξεφλούδισμα, ερυθρότητα του πελματιαίου τμήματος του ποδιού, αυξημένη υγρασία στα πόδια, κάλοι, ανοιχτές πληγές ή έλκη στα πόδια.

Η βλάβη σε μεγάλες ίνες μπορεί να περιλαμβάνει άτυπη, αυξημένη ευαισθησία του δέρματος, αδυναμία αίσθησης κίνησης στα δάχτυλα ή τα πόδια, απώλεια ισορροπίας, αλλαγές στις μικρές αρθρώσεις του ποδιού και των αρθρώσεων του αστραγάλου. Επιπλέον, με την περιφερική πολυνευροπάθεια, εμφανίζεται βλάβη στα κινητικά νεύρα, η οποία εκφράζεται σε μείωση της μυϊκής δύναμης στα χέρια και τα πόδια, παραμόρφωση των δακτύλων των χεριών ή των ποδιών.

Οι επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη απαιτούν, εκτός από φάρμακα που μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, τη συνταγογράφηση καρδιαγγειακών, νευροτρόπων φαρμάκων και φαρμάκων που ρυθμίζουν τις μεταβολικές διεργασίες.