Enerji homeostazisi, çeşitli substratları kullanarak dokuların enerji ihtiyacını sağlar. Çünkü Karbonhidratlar birçok doku için ana enerji kaynağıdır ve anaerobik dokular için tek kaynaktır; karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesi vücudun enerji homeostazisinin önemli bir bileşenidir.
Karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesi 3 seviyede gerçekleştirilir:
merkezi.
organlar arası.
hücresel (metabolik).
1. Karbonhidrat metabolizmasının merkezi düzenleme düzeyi
Merkezi düzenleme seviyesi, nöroendokrin sistemin katılımıyla gerçekleştirilir ve kandaki glikoz homeostazisini ve dokulardaki karbonhidrat metabolizmasının yoğunluğunu düzenler. Normal kan şekeri seviyelerini 3,3-5,5 mmol/l düzeyinde tutan ana hormonlar arasında insülin ve glukagon bulunur. Glikoz seviyeleri aynı zamanda adaptasyon hormonlarından da etkilenir - adrenalin, glukokortikoidler ve diğer hormonlar: tiroid, SDH, ACTH, vb.
2. Karbonhidrat metabolizmasının organlar arası düzenleme düzeyi
Glikoz-laktat döngüsü (Cori döngüsü) Glikoz-alanin döngüsü
Glikoz-laktat döngüsü oksijen varlığına ihtiyaç duymaz, her zaman çalışır ve şunları sağlar: 1) laktik asidozu önleyen anaerobik koşullar altında (iskelet kasları, kırmızı kan hücreleri) oluşan laktattan faydalanma; 2) glikoz sentezi (karaciğer).
Glikoz-alanin döngüsü Oruç sırasında kaslarda görev yapar. Glikoz eksikliği ile, proteinlerin parçalanması ve amino asitlerin aerobik koşullar altında katabolizması nedeniyle ATP sentezlenirken, glikoz-alanin döngüsü şunları sağlar: 1) nitrojenin kaslardan toksik olmayan bir biçimde uzaklaştırılması; 2) glikoz sentezi (karaciğer).
3. Karbonhidrat metabolizmasının hücresel (metabolik) düzenleme düzeyi
Karbonhidrat metabolizmasının metabolik düzeyde düzenlenmesi, metabolitlerin katılımıyla gerçekleştirilir ve hücre içindeki karbonhidratların homeostazisini korur. Substratların fazlalığı bunların kullanımını teşvik eder ve ürünler bunların oluşumunu engeller. Örneğin, aşırı glikoz glikojenezi, lipogenezi ve amino asit sentezini uyarırken, glikoz eksikliği glukoneogenezi uyarır. ATP eksikliği glikoz katabolizmasını uyarır, aşırılığı ise tam tersine onu engeller.
IV. Pedagoji Fakültesi. PFS ve GNG'nin yaş özellikleri, önemi.
DEVLET TIP AKADEMİSİ
Biyokimya Bölümü
onaylıyorum
KAFA departman prof., tıp bilimleri doktoru
Meshchaninov V.N.
_____''_______________2005
DERS No. 10
Konu: İnsülinin yapısı ve metabolizması, reseptörleri, glikoz taşınması.
İnsülinin etki mekanizması ve metabolik etkileri.
Fakülteler: tedavi edici ve önleyici, tıbbi ve önleyici, pediatrik. 2. kurs.
Pankreas hormonları
Pankreas vücutta iki önemli işlevi yerine getirir: ekzokrin ve endokrin. Ekzokrin işlevi pankreasın asiner kısmı tarafından gerçekleştirilir; pankreas suyunu sentezler ve salgılar. Endokrin işlevi, vücuttaki birçok sürecin düzenlenmesinde rol oynayan peptit hormonlarını salgılayan pankreasın adacık aparatındaki hücreler tarafından gerçekleştirilir. 1-2 milyon Langerhans adacığı, pankreas kütlesinin %1-2'sini oluşturur. .
Pankreasın adacık kısmında farklı hormonlar salgılayan 4 tip hücre vardır: A- (veya α-) hücreleri (%25) glukagon salgılar, B- (veya β-) hücreleri (%70) - insülin, D - (veya δ- ) hücreleri (<5%) - соматостатин, F-клетки (следовые количества) секретируют панкреатический полипептид. Глюкагон и инсулин в основном влияют на углеводный обмен, соматостатин локально регулирует секрецию инсулина и глюкагона, панкреатический полипептид влияет на секрецию пищеварительных соков. Гормоны поджелудочной железы выделяются в панкреатическую вену, которая впадает в воротную. Это имеет большое значение т.к. печень является главной мишенью глюкагона и инсулина.
İnsülinin yapısı
İnsülin iki zincirden oluşan bir polipeptittir. A zinciri 21 amino asit kalıntısı içerir, B zinciri 30 amino asit kalıntısı içerir. İnsülinde 3 disülfit köprüsü vardır, 2'si A ve B zincirlerini bağlar, 1'i A zincirindeki 6 ve 11. kalıntıları bağlar.
İnsülin şu şekilde bulunabilir: monomer, dimer ve heksamer. İnsülinin hekzamerik yapısı, 6 alt birimin tamamının B zincirinin 10. pozisyonundaki His kalıntılarıyla bağlanan çinko iyonları tarafından stabilize edilir.
Bazı hayvanların insülinleri birincil yapı bakımından insan insülinine önemli benzerlikler gösterir. Sığır insülini insan insülininden 3 aminoasit farklılık gösterirken, domuz insülini sadece 1 aminoasit farklılık göstermektedir. ala yerine üç B zincirinin C ucunda).
A ve B zincirinin birçok pozisyonunda hormonun biyolojik aktivitesini etkilemeyen ikameler vardır. Disülfür bağlarının, B zincirinin C terminal bölgelerindeki hidrofobik amino asit kalıntılarının ve A zincirinin C ve N terminal kalıntılarının pozisyonlarında, ikameler çok nadirdir çünkü Bu alanlar insülinin aktif merkezinin oluşumunu sağlar.
İnsülin biyosentezi Ardışık proteolizin bir sonucu olarak aktif hormona dönüştürülen iki aktif olmayan öncül olan preproinsülin ve proinsülin oluşumunu içerir.
1. Preproinsülin (L-B-C-A, 110 amino asit) ER ribozomlarında sentezlenir; biyosentezi, büyüyen zinciri ER lümenine yönlendiren hidrofobik sinyal peptidi L'nin (24 amino asit) oluşumuyla başlar.
2. ER lümeninde preproinsülin, sinyal peptidinin endopeptidaz I tarafından bölünmesi üzerine proinsüline dönüştürülür. Proinsülin içindeki sisteinler 3 disülfit köprüsü oluşturacak şekilde oksitlenir, proinsülin "kompleks" hale gelir ve insülinin aktivitesinin %5'ine sahiptir.
3. "Karmaşık" proinsülin (B-C-A, 86 amino asit) Golgi aygıtına girer; burada endopeptidaz II'nin etkisi altında insülin (B-A, 51 amino asit) ve C-peptid (31 amino asit) oluşturmak üzere bölünür.
4. İnsülin ve C-peptid salgı granüllerine dahil edilir; burada insülin çinko ile birleşerek dimerler ve heksamerler oluşturur. Salgı granülünde insülin ve C-peptid içeriği %94, proinsülin, ara ürünler ve çinko - %6'dır.
5. Olgun granüller plazma zarıyla birleşir ve insülin ve C-peptid hücre dışı sıvıya ve ardından kana girer. Kanda insülin oligomerleri parçalanır. Günde 40-50 ünite kana salgılanır. insülin, pankreastaki toplam rezervin %20'sini oluşturur. İnsülin sekresyonu, mikrotübüler-villöz sistemin katılımıyla ortaya çıkan enerjiye bağlı bir süreçtir.
Langerhans adacıklarının β hücrelerinde insülin biyosentezinin şeması
ER - endoplazmik retikulum. 1 - bir sinyal peptidinin oluşumu; 2 - preproinsülin sentezi; 3 - sinyal peptidinin bölünmesi; 4 - proinsülinin Golgi aparatına taşınması; 5 - proinsülinin insülin ve C-peptide dönüştürülmesi ve insülin ve C-peptidin salgı granüllerine dahil edilmesi; 6 - insülin ve C-peptidin salgılanması.
İnsülin geni 11. kromozomda bulunur. Bu genin üç mutasyonu tanımlanmıştır; taşıyıcılarda düşük insülin aktivitesi vardır, hiperinsülinemi vardır ve insülin direnci yoktur.
İnsülin sentezi ve salgılanmasının düzenlenmesi
İnsülin sentezi glikoz ve insülin salgılanmasıyla indüklenir. Salgıyı baskılar yağ asidi.
İnsülin sekresyonu şu şekilde uyarılır: 1. glikoz (ana düzenleyici), amino asitler (özellikle leu ve arg); 2. Gastrointestinal hormonlar (β-adrenerjik agonistler, cAMP aracılığıyla): GUI , sekretin, kolesistokinin, gastrin, enteroglukagon; 3. uzun süreli yüksek konsantrasyonlarda büyüme hormonu, kortizol, östrojenler, progestinler, plasental laktojen, TSH, ACTH; 4. glukagon; 5. kanda K + veya Ca2+ artışı; 6. ilaçlar, sülfonilüre türevleri (glibenklamid).
Somatostatin etkisi altında insülin sekresyonu azalır. β hücreleri otonom sinir sisteminden de etkilenir. Parasempatik kısım (vagus sinirinin kolinerjik uçları) insülin salınımını uyarır. Sempatik kısım (a2-adrenerjik reseptörler aracılığıyla adrenalin) insülin salınımını baskılar.
İnsülin sekresyonu, ana rolün Ca2+ ve cAMP'ye ait olduğu çeşitli sistemlerin katılımıyla gerçekleşir.
Giriş Sa 2+ Sitoplazmaya geçiş çeşitli mekanizmalar tarafından kontrol edilir:
1). Kandaki glikoz konsantrasyonu 6-9 mmol/l'nin üzerine çıktığında, GLUT-1 ve GLUT-2'nin katılımıyla β hücrelerine girer ve glikokinaz tarafından fosforile edilir. Bu durumda hücredeki glikoz-6ph konsantrasyonu kandaki glikoz konsantrasyonuyla doğru orantılıdır. Glikoz-6ph ATP oluşturmak üzere oksitlenir. ATP ayrıca amino asitlerin ve yağ asitlerinin oksidasyonu sırasında da oluşur. Bir beta hücresinde ne kadar çok glikoz, amino asit ve yağ asidi varsa, onlardan o kadar fazla ATP oluşturulur. ATP, membrandaki ATP'ye bağlı potasyum kanallarını inhibe eder, potasyum sitoplazmada birikir ve hücre zarının depolarizasyonuna neden olur, bu da voltaja bağlı Ca2+ kanallarının açılmasını ve Ca2+'nin sitoplazmaya girişini uyarır.
2). İnositol trifosfat sistemini (TSH) aktive eden hormonlar, mitokondri ve ER'den Ca2+ salgılar.
kamp Gastrointestinal sistem hormonları, TSH, ACTH, glukagon ve Ca2+ -kalmodulin kompleksi tarafından aktive edilen AC'nin katılımıyla ATP'den oluşur.
cAMP ve Ca2+, alt birimlerin mikrotübüller (mikrotübüller) halinde polimerizasyonunu uyarır. cAMP'nin mikrotübüler sistem üzerindeki etkisine PC A mikrotübüler proteinlerin fosforilasyonu aracılık eder. Mikrotübüller kasılıp gevşeyebilir, granülleri plazma zarına doğru hareket ettirerek ekzositoza olanak tanır.
Glukoz stimülasyonuna yanıt olarak insülin salgılanması, birinci salgılama aşaması (1 dakika sonra başlar, 5-10 dakika sürer) ve ikinci aşama (25-25 dakikaya kadar sürer) olarak adlandırılan hızlı, erken insülin salınımı aşamasından oluşan iki fazlı bir reaksiyondur. 30 dakika) .
İnsülin taşınması.İnsülin suda çözünür ve plazmada taşıyıcı protein içermez. Kan plazmasındaki insülinin T1/2'si 3-10 dakika, C-peptid - yaklaşık 30 dakika, proinsülin 20-23 dakikadır.
İnsülin yıkımı hedef dokularda insüline bağımlı proteinaz ve glutatyon-insülin transhidrojenazın etkisi altında oluşur: esas olarak karaciğerde (karaciğerden 1 geçişte insülinin yaklaşık% 50'si yok edilir), daha az ölçüde böbreklerde ve plasentada.
Canlı bir organizmanın ana enerji kaynakları - karbonhidratlar ve yağlar - yüksek miktarda potansiyel enerjiye sahiptir ve bu, enzimatik katabolik dönüşümler kullanılarak hücrelerde kolayca çıkarılabilir. Karbonhidrat ve yağ metabolizması ürünlerinin yanı sıra glikoliz ürünlerinin biyolojik oksidasyonu sırasında açığa çıkan enerji, büyük ölçüde sentezlenen ATP'nin fosfat bağlarının kimyasal enerjisine dönüştürülür. ATP'de biriken makroerjik bağların kimyasal enerjisi, çeşitli hücresel çalışmalara harcanır - elektrokimyasal gradyanların oluşturulması ve sürdürülmesi, kas kasılması, salgı ve bazı taşıma işlemleri, protein biyosentezi, yağ asitleri vb. “Yakıt” işlevine ek olarak, karbonhidratlar ve yağlar, proteinlerle birlikte, hücrenin ana yapılarında yer alan önemli yapı ve plastik malzeme tedarikçilerinin rolünü oynar - nükleik asitler, basit proteinler, glikoproteinler, bir dizi lipit, vesaire. Karbonhidratların ve yağların parçalanması nedeniyle sentezlenen ATP, hücrelere sadece iş için gerekli enerjiyi sağlamakla kalmaz, aynı zamanda cAMP oluşumunun kaynağıdır ve aynı zamanda birçok enzimin aktivitesinin ve yapısal proteinlerin durumunun düzenlenmesinde rol oynar. fosforilasyonunun sağlanması.
Hücreler tarafından doğrudan kullanılan karbonhidrat ve lipit substratları, monosakkaritler (temel olarak glikoz) ve esterleşmemiş yağ asitleri (NEFA) ile bazı dokulardaki keton cisimleridir. Onların kaynakları Gıda Ürünleri bağırsaktan emilir, organlarda karbonhidrat glikojen formunda ve nötr yağlar, lipitler ve ayrıca karbonhidrat olmayan öncüller, esas olarak amino asitler ve gliserol formunda karbonhidratlar (glukoneogenez) oluşturur. Omurgalılardaki depolama organları arasında karaciğer ve yağ (adipotik) doku bulunur ve glukoneogenez organları karaciğer ve böbrekleri içerir. Böceklerde depolama organı yağ gövdesidir. Ek olarak, çalışan bir hücrede depolanan veya üretilen bazı rezervler veya diğer ürünler, glikoz ve NEFA kaynağı olabilir. Karbonhidrat ve yağ metabolizmasının farklı yolları ve aşamaları, çok sayıda karşılıklı etkiyle birbirine bağlıdır. Bu metabolik süreçlerin yönü ve yoğunluğu bir dizi dış ve iç faktöre bağlıdır. Bunlar arasında özellikle tüketilen gıdanın miktarı ve kalitesi, vücuda giriş ritmi, kas ve sinir aktivitesi düzeyi vb. yer alır.
Hayvan organizması, karmaşık bir dizi koordinasyon mekanizmasının yardımıyla beslenme rejiminin doğasına, sinir veya kas yüküne uyum sağlar. Böylece, çeşitli karbonhidrat ve lipit metabolizması reaksiyonlarının seyrinin kontrolü, hücresel düzeyde karşılık gelen substratların ve enzimlerin konsantrasyonlarının yanı sıra belirli bir reaksiyonun ürünlerinin birikim derecesi ile gerçekleştirilir. Bu kontrol mekanizmaları kendi kendini düzenleme mekanizmalarına aittir ve hem tek hücreli hem de çok hücreli organizmalarda uygulanır. İkincisinde, karbonhidratların ve yağların kullanımının düzenlenmesi, hücreler arası etkileşimler düzeyinde gerçekleşebilir. Özellikle, her iki metabolizma türü de karşılıklı olarak kontrol edilir: Kaslardaki NEFA, glikozun parçalanmasını engellerken, yağ dokusundaki glikoz parçalanma ürünleri, NEFA oluşumunu engeller. En yüksek düzeyde organize olmuş hayvanlarda, tüm organizmanın metabolik süreçlerinin kontrolünde büyük önem taşıyan endokrin sistemin evrim sürecinde ortaya çıkmasıyla belirlenen, interstisyel metabolizmayı düzenleyen özel bir hücreler arası mekanizma ortaya çıkar.
Omurgalılarda yağ ve karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynayan hormonlar arasında merkezi yer aşağıdakiler tarafından işgal edilir: hormonlar gastrointestinal sistem gıdaların sindirimini ve sindirim ürünlerinin kana emilimini kontrol etmek; insülin ve glukagon, karbonhidratların ve lipitlerin interstisyel metabolizmasının spesifik düzenleyicileridir; STH ve işlevsel olarak ilişkili "somatomedinler" ve SIF, glukortikoidler, ACTH ve adrenalin, spesifik olmayan adaptasyonun faktörleridir. Bu hormonların birçoğunun aynı zamanda protein metabolizmasının düzenlenmesinde de doğrudan rol oynadığı unutulmamalıdır (bkz. Bölüm 9). Bu hormonların salgılanma hızı ve etkilerinin dokuya uygulanması birbiriyle ilişkilidir.
Meyve suyu salgısının nörohumoral aşamasında salgılanan gastrointestinal sistemin hormonal faktörlerinin işleyişi üzerinde spesifik olarak duramayız. Bunların ana etkileri insanların ve hayvanların genel fizyolojisinden iyi bilinmektedir ve ayrıca Bölüm'de bunlardan oldukça ayrıntılı olarak bahsedilmiştir. 3. Karbonhidratların ve yağların interstisyel metabolizmasının endokrin düzenlenmesi üzerinde daha ayrıntılı olarak duralım.
Hormonlar ve interstisyel karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesi. Omurgalıların vücudundaki karbonhidrat metabolizması dengesinin ayrılmaz bir göstergesi, kandaki glikoz konsantrasyonudur. Bu gösterge stabildir ve memelilerde yaklaşık %100 mg'dır (5 mmol/l). Normal sapmaları genellikle ±%30'u aşmaz. Kandaki glikoz seviyesi, bir yandan monosakkaritlerin esas olarak bağırsaklardan, karaciğerden ve böbreklerden kana akışına, diğer yandan da çalışma ve depolama dokularına çıkışına bağlıdır (Şekil 2). .
Karaciğer ve böbreklerden glikoz akışı, karaciğerdeki glikojen fosforilaz ve glikojen sentetaz reaksiyonlarının aktivitelerinin oranı, glikoz parçalanmasının yoğunluğunun oranı ve karaciğerde ve kısmen böbrekte glukoneogenezin yoğunluğu ile belirlenir. Glikozun kana girişi doğrudan fosforilaz reaksiyonu ve glukoneogenez süreçlerinin seviyeleri ile ilişkilidir. Glikozun kandan dokulara çıkışı doğrudan kas, yağ ve lenfoid hücrelere taşınma hızına bağlıdır; zarları glikozun bunlara nüfuz etmesine karşı bir bariyer oluşturur (karaciğer, beyin ve böbrek hücreleri monosakkaritlere karşı kolaylıkla geçirgendir); glikozun metabolik kullanımı, membranların glikoza karşı geçirgenliğine ve glikozun parçalanmasıyla ilgili anahtar enzimlerin aktivitesine bağlıdır; karaciğer hücrelerinde glikozun glikojene dönüşümü (Levin ve diğerleri, 1955; Newsholme ve Randle, 1964; Foa, 1972). Glikozun taşınması ve metabolizmasıyla ilgili tüm bu süreçler, doğrudan bir dizi hormonal faktör tarafından kontrol edilir.
İncir. 2. Kandaki glikozun dinamik dengesini korumanın yolları Kas ve yağ hücrelerinin zarları, glikoz taşınmasına karşı bir “bariyer”e sahiptir; Gl-b-f - glikoz-b-fosfat.
Karbonhidrat metabolizmasının hormonal düzenleyicileri, metabolizmanın genel yönü ve glisemi seviyesi üzerindeki etkilerine göre şartlı olarak iki türe ayrılabilir. Birinci tip hormonlar, glikozun dokular tarafından kullanımını ve glikojen formunda depolanmasını uyarır, ancak glukoneogenezi inhibe eder ve bu nedenle kandaki glikoz konsantrasyonunda bir azalmaya neden olur. Bu tür etkinin hormonu insülindir. İkinci tip hormonlar glikojen ve glukoneojenezin parçalanmasını uyarır ve dolayısıyla kan şekerinde artışa neden olur. Bu tip hormonlar arasında glukagon (ayrıca sekretin ve VIP) ve adrenalin bulunur. Üçüncü tip hormonlar karaciğerde glukoneogenezi uyarır, çeşitli hücreler tarafından glikoz kullanımını engeller ve hepatositler tarafından glikojen oluşumunu arttırsalar da, ilk iki etkinin baskın olması nedeniyle kural olarak aynı zamanda artarlar. kandaki glikoz seviyesi. Bu tip hormonlar arasında glukokortikoidler ve büyüme hormonu - “somatomedinler” bulunur. Aynı zamanda, glukoneogenez, glikojen sentezi ve glikoliz süreçleri üzerinde tek yönlü bir etkiye sahip olan glikokortikoidler ve büyüme hormonu - "somatomedinler", kas ve yağ dokusu hücrelerinin zarlarının glikoza geçirgenliği üzerinde farklı etkilere sahiptir.
Kandaki glikoz konsantrasyonu üzerindeki etki yönü açısından, insülin hipoglisemik bir hormondur ("dinlenme ve doyma" hormonu), ikinci ve üçüncü tip hormonlar ise hiperglisemiktir ("stres ve açlık hormonları") (Şek. 3).
Şekil 3. Karbonhidrat homeostazisinin hormonal düzenlenmesi: Düz oklar etkinin uyarıldığını, noktalı oklar inhibisyonu gösterir.
İnsülin, karbonhidratların emilimi ve depolanması için kullanılan bir hormon olarak adlandırılabilir. Dokularda glikoz kullanımının artmasının nedenlerinden biri glikolizin uyarılmasıdır. Muhtemelen glikolizin anahtar enzimleri olan heksokinazın, özellikle de bilinen dört izoformundan biri olan heksokinaz P ve glukokinazın aktivasyonu seviyesinde gerçekleştirilir (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Görünüşe göre, glikoz-6-fosfat dehidrojenaz reaksiyonu aşamasında pentoz fosfat yolunun hızlanması, glikoz katabolizmasının insülin tarafından uyarılmasında da belirli bir rol oynamaktadır (Leites ve Lapteva, 1967). İnsülinin etkisi altında diyetle hiperglisemi sırasında karaciğer tarafından glikoz alımının uyarılmasında, en önemli rolün, glikozu yüksek konsantrasyonlarda seçici olarak fosforile eden spesifik karaciğer enzimi glukokinazın hormonal indüksiyonu tarafından oynandığına inanılmaktadır.
Kas ve yağ hücreleri tarafından glikoz kullanımının uyarılmasının ana nedeni, öncelikle hücre zarlarının monosakkaritlere karşı geçirgenliğinde seçici bir artıştır (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). Bu şekilde hekzokinaz reaksiyonu ve pentoz fosfat yolu için substrat konsantrasyonunda bir artış elde edilir.
İskelet kaslarında ve miyokardda insülinin etkisi altında artan glikoliz, ATP birikiminde ve kas hücrelerinin performansının sağlanmasında önemli rol oynar. Karaciğerde artan glikoliz, piruvatın doku solunum sistemine katılımını arttırmaktan çok, polihidrik yağ asitlerinin ve dolayısıyla trigliseritlerin oluşumunun öncüleri olarak asetil-CoA ve malonil-CoA'nın birikmesi açısından önemlidir. Newsholme, Start, 1973). Glikoliz sırasında oluşan gliserofosfat da nötr yağ sentezine dahil edilir. Ek olarak, karaciğerde ve özellikle yağ dokusunda, glukozdan lipogenez düzeyini arttırmak için, glukoz-β-fosfat dehidrojenaz reaksiyonunun hormon uyarımı önemli bir rol oynar ve bu da metabolizma için gerekli olan indirgeyici bir kofaktör olan NADPH'nin oluşumuna yol açar. yağ asitleri ve gliserofosfatın biyosentezi. Ayrıca memelilerde emilen glikozun yalnızca %3-5'i hepatik glikojene dönüştürülür ve %30'dan fazlası yağ olarak depo organlarında birikir.
Dolayısıyla insülinin karaciğerde ve özellikle yağ dokusunda glikoliz ve pentoz fosfat yolu üzerine etki etmesinin ana yönü trigliserit oluşumunu sağlamaktır. Memelilerde ve kuşlarda adipositlerde ve alt omurgalılarda hepatositlerde glikoz, depolanan trigliseritlerin ana kaynaklarından biridir. Bu durumlarda, karbonhidrat kullanımının hormonal uyarılmasının fizyolojik anlamı, büyük ölçüde lipit birikiminin uyarılmasına indirgenir. Aynı zamanda insülin, yalnızca karaciğerde değil, aynı zamanda kaslarda, böbreklerde ve muhtemelen yağ dokusunda da glikojenin (karbonhidratların depolanmış formu) sentezini doğrudan etkiler.
Adrenalin, karbonhidrat metabolizması üzerindeki etkisi bakımından glukagona yakındır, çünkü etkilerinin aracılık mekanizması adenilat siklaz kompleksidir (Robison ve diğerleri, 1971). Adrenalin, glukagon gibi glikojenin parçalanmasını ve glukoneogenez süreçlerini artırır. Fizyolojik konsantrasyonlarda, glukagon ağırlıklı olarak karaciğer ve yağ dokusu tarafından, adrenalin ise kaslar (öncelikle miyokard) ve yağ dokusu tarafından alınır. Bu nedenle, büyük ölçüde glukagon ve daha az ölçüde adrenalin, glukoneogenetik süreçlerin gecikmiş uyarılmasıyla karakterize edilir. Bununla birlikte, adrenalin için, glikojenolizde glukagondan çok daha büyük bir artış tipiktir ve görünüşe göre bunun sonucunda kaslarda glikoliz ve solunum meydana gelir. Mekanizmalar açısından değil, kas hücrelerindeki glikolitik süreçler üzerindeki genel etki açısından adrenalin, glukagonun değil, kısmen insülinin sinerjistidir. Görünüşe göre insülin ve glukagon büyük ölçüde beslenme hormonları, adrenalin ise bir stres hormonudur.
Günümüzde hormonların lipit metabolizması üzerindeki etkisinin altında yatan bir takım biyokimyasal mekanizmalar kurulmuştur.
Katekolaminlerin kan dolaşımına salınımındaki artışın eşlik ettiği uzun süreli olumsuz duygusal stresin gözle görülür kilo kaybına neden olabileceği bilinmektedir. Yağ dokusunun sempatik sinir sisteminin lifleri tarafından bol miktarda innerve edildiğini hatırlamak yerinde olur; bu liflerin uyarılmasına norepinefrinin doğrudan yağ dokusuna salınması eşlik eder. Adrenalin ve norepinefrin, yağ dokusunda lipoliz hızını arttırır; bunun sonucunda yağ asitlerinin yağ depolarından mobilizasyonu artar ve kan plazmasındaki esterleşmemiş yağ asitlerinin içeriği artar. Belirtildiği gibi, doku lipazları (trigliserit lipaz), biri fosforile edilmiş ve katalitik olarak aktif, diğeri fosforile edilmemiş ve aktif olmayan iki birbirine dönüşebilir formda mevcuttur. Adrenalin, adenilat siklaz yoluyla cAMP sentezini uyarır. Buna karşılık cAMP, lipazın fosforilasyonunu destekleyen ilgili protein kinazı aktive eder; Aktif formunun oluşumu. Glukagonun lipolitik sistem üzerindeki etkisinin katekolaminlerin etkisine benzer olduğu unutulmamalıdır.
Ön hipofiz bezinin, özellikle de somatotropik hormonun salgılanmasının lipid metabolizmasını etkilediğine şüphe yoktur. Bezin hipofonksiyonu vücutta yağ birikmesine yol açar ve hipofiz bezinde obezite meydana gelir. Aksine, artan GH üretimi lipolizi uyarır ve kan plazmasındaki yağ asitlerinin içeriği artar. GH lipolizinin uyarılmasının mRNA sentezi inhibitörleri tarafından bloke edildiği kanıtlanmıştır. Ayrıca GH'nin lipoliz üzerindeki etkisinin, yaklaşık 1 saat süren bir gecikme fazının varlığıyla karakterize olduğu, adrenalinin ise lipolizi neredeyse anında uyardığı bilinmektedir. Yani bu iki tip hormonun lipoliz üzerindeki birincil etkisinin farklı şekillerde ortaya çıktığını varsayabiliriz. Adrenalin, adenilat siklazın aktivitesini uyarır ve büyüme hormonu bu enzimin sentezini indükler. GH'nin adenilat siklaz sentezini seçici olarak arttırdığı spesifik mekanizma hala bilinmemektedir.
İnsülin, lipoliz ve yağ asitlerinin mobilizasyonu üzerinde adrenalin ve glukagonun zıt etkisine sahiptir. Son zamanlarda insülinin yağ dokusunda fosfodiesteraz aktivitesini uyardığı gösterilmiştir. Fosfodiesteraz, dokularda sabit bir cAMP seviyesinin korunmasında önemli bir rol oynar, bu nedenle insülin seviyelerindeki bir artış, fosfodiesteraz aktivitesini arttırmalıdır, bu da hücredeki cAMP konsantrasyonunun azalmasına ve dolayısıyla oluşumuna yol açar. lipazın aktif bir formudur.
Kuşkusuz tiroksin ve seks hormonları başta olmak üzere diğer hormonlar da lipid metabolizmasını etkilemektedir. Örneğin gonadların alınmasının (kastrasyonun) hayvanlarda aşırı yağ birikmesine neden olduğu bilinmektedir. Ancak elimizdeki bilgiler, lipit metabolizması üzerindeki etkilerinin spesifik mekanizması hakkında kesin olarak konuşmak için henüz bir temel sağlamıyor.
Tiroid hormonları tiroksin (T3) protein sentezini artırır; Aksine, yüksek T3 konsantrasyonları protein sentezini bastırır; büyüme hormonu, insülin, testosteron, östrojen, özellikle kas ve lenfoid dokularda proteinlerin parçalanmasını artırır, ancak karaciğerde protein sentezini uyarır.
Su-tuz metabolizmasının düzenlenmesi nörohormonal bir yol aracılığıyla gerçekleşir. Kanın ozmotik konsantrasyonu değiştiğinde, bilgilerin merkeze, sinir sistemine ve ondan hipofiz bezinin arka lobuna iletildiği özel hassas oluşumlar (ozmoreseptörler) uyarılır. Kanın ozmotik konsantrasyonunun artmasıyla birlikte antidiüretik hormonun salınımı artar, bu da idrarla su atılımını azaltır; Vücutta suyun fazla olmasıyla bu hormonun salgısı azalır ve böbreklerden salgısı artar. Vücut sıvılarının hacminin sabitliği, reseptörleri büyük damarların, kalp boşluklarının vb. kan beslemesindeki değişikliklere yanıt veren özel bir düzenleme sistemi ile sağlanır; Sonuç olarak, böbreklerin vücuttan su ve sodyum tuzlarının atılımını değiştirdiği etkisi altında hormonların salgılanması refleks olarak uyarılır. Su metabolizmasını düzenleyen en önemli hormonlar vazopressin ve glukokortikoidler, sodyum - aldosteron ve anjiyotensin, kalsiyum - paratiroid hormonu ve kalsitonindir.
Protein-peptit doğası. Disülfid bağlarıyla birbirine bağlanan 2 PPC'den oluşur.
Langerhans (pankreas) adacıklarının β hücrelerinde sentezlenir. Aktif olmayan bir öncü olarak sentezlendi. Kısmi proteoliz ile aktive edilir.
Spesifik insülin reseptörleri yoluyla etki eder: fosforilasyon veya defosforilasyon yoluyla enzim aktivitesini değiştirebilir ve/veya yeni enzim proteinlerinin transkripsiyonunu ve sentezini indükleyebilir.
Metabolizma üzerindeki etkisi
Karbonhidrat:
ü Ana etki- glukagonla birlikte normal kan şekeri seviyelerini korur (arteriyel kan - 3,5-5,5 mmol/l, venöz kan - 6,5).
ü Glikojen sentezi (glikojen sentaz), glikoliz (glukokinaz, FFK, piruvat kinaz), PPP (glikoz-6P dehidrojenaz) düzenleyici enzimlerini aktive eder.
Lipid:
ü Yağların birikmesini uyarır (LP-lipaz sentezini arttırır)
ü Karaciğerde ve yağ dokusunda yağ sentezini uyarır
ü Yağ dokusunda karbonhidratlardan yağların sentezini teşvik eder (GLUT-4'ü aktive eder)
ü Yağ asitlerinin (asetil-CoA karboksilaz) sentezini aktive eder
ü Kolesterol sentezini (HMG redüktaz) aktive eder.
Protein:
ü Protein sentezini uyarır (anabolik etki)
ü Amino asitlerin hücrelere taşınmasını artırır
ü DNA ve RNA sentezini güçlendirir.
Glikoz sentezini uyarır.
Yaşla birlikte Ca 2+ konsantrasyonu azalır ve insülin sekresyonu bozulur.
Kandaki yarılanma ömrü 3-5 dakikadır.
Eylemden sonra insülinazın etkisi altında karaciğerde yok edilir (insülin zincirlerini parçalar).
İnsülin eksikliği ile diyabet ortaya çıkar.
Diyabet - Kısmi veya tam insülin eksikliği ile ilişkili bir hastalık.
| Şeker hastalığı tip 1 | Şeker hastalığı tip 2 |
| IDDM (insüline bağımlı diyabet) Pankreas hücrelerinde insülin sentezinin ve salgılanmasının tamamen yokluğu. Nedenleri: · Otoimmün hücre hasarı (bez hücrelerine karşı antikor üretimi) · Viral enfeksiyonlar (çiçek hastalığı, kızamıkçık, kızamık) sonucu hücre ölümü. Tüm diyabet hastalarının %10-30'unu oluşturur. Esas olarak çocuklarda ve ergenlerde kendini gösterir. Hızla gelişir. | NIDDM (insüline bağımlı olmayan diyabet) Sentezin kısmi bozulması ve insülin salgılanması(bazen hormon normal miktarlarda üretilir) Nedenleri: · Aktivasyon bozukluğu · İnsülinden hücrelere sinyal iletiminde bozukluk (reseptör bozukluğu) · GLUT-4 sentezi eksikliği · Genetik yatkınlık · Obezite · Kötü beslenme (çok fazla karbonhidrat) · Hareketsiz yaşam tarzı · Uzun süreli stres durumları (adrenalin insülin sentezini engeller). Yavaş gelişir. |
Biyokimyasal belirtiler şeker hastalığı
1) Hiperglisemi - insüline bağımlı dokular (yağ, kaslar) tarafından glikoz tüketimi bozulur. Yüksek glikoz konsantrasyonlarında bile bu dokular enerji açlığı durumundadır.
2) Glukozüri - kan konsantrasyonu >8,9 mmol/l olduğunda idrarda patolojik bir bileşen olarak glukoz görülür.
3) Ketonemi - glikoz insüline bağımlı dokulara girmez, daha sonra içlerinde β-oksidasyon aktive edilir (yağ asitleri ana enerji kaynağı haline gelir). Sonuç olarak, TCA döngüsünde kullanılacak zamanı olmayan ve keton cisimlerinin (aseton, asetoasetat, β-hidroksibutirat) sentezine giden çok sayıda asetil-CoA oluşur.
4) Ketonüri - idrarda keton cisimciklerinin ortaya çıkması.
5) Azotemi - insülin eksikliği ile proteinlerin ve amino asitlerin katabolizması artar (deaminasyon), çok fazla NH3 oluşur.
6) Azoturia - üre, çoğu idrarla atılan amonyaktan oluşur.
7) Poliüri - idrarda glikoz atılımı su atılımında artışa yol açar (diabetes Mellitus için - 5-6 l/gün).
8) Polidepsi - artan susuzluk.
Diyabetin komplikasyonları:
· Daha sonra
C: Akut komplikasyonlar koma (metabolik bozukluklar, bilinç kaybı) şeklinde kendini gösterir.
Temeline göre koma türleri asidoz Ve dehidrasyon kumaşlar:
I - keto-asidotik koma - keton cisimciklerinin ve asidozun artan sentezi;
II - laktik asidotik koma - dolaşım bozuklukları, hipoksiye neden olan hemoglobin fonksiyonunda azalma. Sonuç olarak, glikoz katabolizması “anaerobik” glikolize, laktata doğru kayar. Çok fazla laktik asit oluşur, asidoz oluşur;
III - hiperosmolar koma - hiperglisemiye bağlı olarak kanın ozmotik basıncı artar ve hücrelerden damar yatağına su aktarılır, dehidrasyon meydana gelir. Sonuç olarak su-elektrolit metabolizması bozulur. Sonuç olarak, periferik kan akışında (beyin ve böbrekler) ve hipokside azalma olur.
B: Geç komplikasyonlar:
asıl nedeni hiperglisemidir.
Bunun sonucunda proteinlerin enzimatik olmayan (kendiliğinden) glikozilasyonu meydana gelir ve işlevleri bozulur. Çeşitli "yollar" bu şekilde ortaya çıkar (anjiyo-, nöro-, nöro-, retino-).
Örneğin, hemoglobinin glikozilasyonunun bir sonucu olarak, glikosile edilmiş (“glise edilmiş”) hemoglobin oluşur - HbA 1 c.
HbA 1c'nin normal konsantrasyonu %5'tir. Şeker hastalığı için -% 50'ye kadar.
Oksijene olan ilgisi azalır → hipoksi.
Lenste glikoz kristaline bağlanarak moleküllerin toplanmasını artırır. Sonuç olarak, merceğin bulanıklaşması meydana gelir ve bu da katarakta yol açar.
Diyabette kollajen sentezi bozulur: glikozilasyon nedeniyle bazal membranların (örneğin kan damarları) işlevi bozulur, bu nedenle damar geçirgenliği ve kan akışı bozulur (alt ekstremitelerde). Bu da diyabetik ayak sendromuna ve kangrene yol açar.
LDL'nin B100 apoproteinlerine glikozun eklenmesi yapılarını değiştirir; makrofajlar tarafından yabancı olarak yakalanırlar ve hasarlı damar endoteline nüfuz ederek ateroskleroz riskini artırırlar.
Diyabet tedavisi:
· Diyet terapisi,
insülin tedavisi (bir amino asit bakımından insan insülininden farklı olan domuz insülini enjeksiyonları),
· glikoz düşürücü ilaçlar almak:
o sülfonilüre türevleri - pankreasta insülin sentezini uyarır (manninil),
o biguanidler - bağırsakta glikoz emilimini yavaşlatır, glikozun doku alımını artırır (GLUT-4'ü aktive eder).
Glukagon
39 amino asit kalıntısından oluşur.
Langerhans (pankreas) adacıklarının α hücrelerinde sentezlenir. Membran yüzeyindeki cAMP reseptörleri aracılığıyla etki eder.
Hiperglisemik faktör (kan şekeri seviyesini arttırır).
Metabolizma üzerindeki etkisi:
Karbonhidrat:
glikojenin (glikojen fosforilaz) parçalanmasını uyarır,
· glukoneogenezi (fruktoz-1,6-bifosfataz) uyarır;
Lipid: yağ dokusundan yağların mobilizasyonunu arttırır (fosforilasyon yoluyla TAG lipazı aktive eder),
· Yağ asitlerinin (CAT-I) β-oksidasyonunu arttırır,
· Mitokondride keton cisimciklerinin sentezini indükler.
Adrenalin
Tirozin türevi. Katekolamin.
Adrenal medullada sentezlenir, merkezi sinir sisteminin etkisi altında sentezlenir ve salgılanır.
CAMP yoluyla etki eder, reseptörler membranın yüzeyinde bulunur (a- ve β-adrenerjik).
Stres hormonu.
Kandaki glikoz konsantrasyonunu arttırır çünkü karaciğerde glikojen fosforilazı aktive eder.
İÇİNDE acil durumlar Kaslar için glikoz oluşumu ile kas dokusundaki glikojenin mobilizasyonunu aktive eder.
İnsülin sekresyonunu inhibe eder.
Kortizol
Kolesterolden pregnenolon ve progesteron yoluyla hidroksilasyon yoluyla sentezlenir. Adrenal kortekste sentezlenir.
Sitoplazmadaki reseptörler.
Metabolizma üzerindeki etkisi:
· Glukoneogenezi uyarır (PVK-karboksilaz, PEP-karboksilaz). Yüksek konsantrasyonlarda glikojenin parçalanmasını arttırır, bu da kan şekeri seviyelerinin artmasına neden olur.
· Ekstremitelerde yağ sentezini engeller, lipolizi, yani vücudun diğer bölgelerindeki yağların sentezini uyarır.
· Periferik dokularda (kaslarda) proteinlerin biyosentezini engeller, amino asitlere katabolizmasını uyarır (glukoneogenez için). Karaciğerde glukoneogenez enzim proteinlerinin sentezini uyarır.
Lenfoid dokunun içe dönmesine, lenfositlerin ölümüne neden olur.
Kortizol türevleri bir anti-inflamatuar fonksiyona sahiptir (fosfolipaz A2'yi inhibe eder, bu da prostaglandinlerin - inflamasyon aracılarının seviyesinde bir azalmaya yol açar).
Hiperkortisizm.
· ACTH salgısının artması (tümör nedeniyle) - Itsenko-Cushing hastalığı;
· adrenal bezlerin tümörü - Itsenko-Cushing sendromu.
Glukoneojenezin aktivasyonu, glikojenin parçalanması sonucunda kandaki glikoz konsantrasyonu artar. Steroid diyabeti ortaya çıkar (ince uzuvlar, büyük göbek, ay şeklindeki yüz).
Tiroid hormonları
T3 ve T4, tiroid bezinin foliküllerinde tirozin amino asidinden üretilir.
Onlar için reseptörler çekirdekte, belki de sitoplazmada bulunur.
Sentez, iyotun yiyecek ve su ile sağlanmasına bağlıdır. Normal sentezi korumak için günde yaklaşık 150 mcg iyot gereklidir (hamile kadınlar - 200 mcg).
Sentez mekanizması
1. Tiroglobulin folikül hücrelerinde sentezlenir (115 tirozin kalıntısı içerir).
2. Daha sonra folikül boşluğuna girer.
3. Burada iyonize iyot, tiroid peroksidazın etkisi altında tirozin halkasının üçüncü veya üçüncü ve beşinci pozisyonlarına dahil edilir (I - → I +). Moniyodotirozin (MIT) ve diiyodotirozin (DIT) oluşur.
4. Sonra yoğunlaşırlar:
MIT + DIT = T3 (triiyodotirozin)
DIT + DIT = T4 (tetraiyodotirozin)
Tiroglobulin bileşimindeki T3 ve T4'ün aktivitesi yoktur ve uyarı ortaya çıkana kadar foliküllerde mevcut olabilir. Uyarıcı - TSH.
5. TSH'nin etkisi altında, T3 ve T4'ü tiroglobulinden ayıran enzimler (proteazlar) aktive edilir.
6. T3 ve T4 kana girer. Orada taşıyıcı proteinlere bağlanırlar:
Tiroksin bağlayıcı globulin (ana)
· tiroksin bağlayıcı prealbumin.
T 3 en büyük aktiviteye sahiptir çünkü reseptörlere olan afinitesi T4'ünkinden 10 kat daha fazladır.
Eylem T 3, T 4
1) Hücrelere etki eder:
§ Enerji metabolizmasını artırır (gonadlar ve beyin hücreleri hariç)
§ Hücrelerin oksijen tüketimini arttırır
§ CPE bileşenlerinin sentezini uyarır
§ mitokondri sayısını artırır
§ yüksek konsantrasyonlarda - oksidatif fosforilasyonun ayırıcısı.
2) Bazal metabolizmayı artırır.
Tiroid hormonlarının eksikliği ile yenidoğanlarda kretinizm ortaya çıkar ve yetişkinlerde hipotiroidizm ve miksödem (mukoödem) ortaya çıkar. GAG sentezi artar ve hiyalüronik asit suyu tutan.
Ayrıca aşağıdakilerle de karşılaşabilirsiniz: Otoimmün tiroidit. Endemik guatr. Graves hastalığı.
KONU 10
KARACİĞER
En büyük bez. Birçok işlevi gerçekleştirir:
ü glikojen ve glukoneojenezin sentezi ve parçalanması nedeniyle normal kan şekeri konsantrasyonlarının korunması
ü koruyucu - kan pıhtılaşma faktörlerinin sentezi (I, II, V, VII, IX, X)
ü lipid metabolizmasını etkiler: Safra asitlerinin, keton cisimciklerinin, HDL'nin, fosfolipitlerin, %85 kolesterolün sentezi
ü protein metabolizmasını etkiler: ornitin döngüsü, biyojen aminlerin nötralizasyonu
ü hormon metabolizmasına katılır
ü detoksifikasyon işlevini yerine getirir (nötralizasyon).
Aşağıdakiler nötrleştirmeye tabidir:
ksenobiyotikler
endojen toksik maddeler.
Ksenobiyotikler - vücutta enerjik ve plastik bir işlev görmeyen maddeler:
· hayati nesneler (ulaşım, sanayi, tarım)
· zehirli maddeler parfümler, boyalar ve vernikler
· tıbbi maddeler.
Nötralizasyon 2 aşamada gerçekleşebilir:
1 - Bir madde hidrofobik ise, ilk aşamada hidrofilik (suda çözünür) hale gelir
2 - konjugasyon - hidrofilik toksik maddelerin diğer bazılarla kombinasyonu → nötralizasyon.
Eğer ilk aşamada toksik madde hidrofilik hale gelmiş ve nötralize edilmişse (ikinci aşama oluşmaz), nötralizasyon ilk aşama ile sınırlı olabilir.
Toksik maddenin hidrofilik olması durumunda nötralizasyon yalnızca ikinci aşamada gerçekleşir (yalnızca konjugasyon meydana gelir).
Nötralizasyonun 1. aşaması: hidrofobik → hidrofilik
Şu şekilde ilerleyebilir:
· oksidasyon
· iyileşmek
hidroliz (bölünme)
· hidroksilasyon - çoğunlukla (toksik bir maddede OH gruplarının oluşumu).
Mikrozomal CPE söz konusudur. (Mitokondriyal CPE bir enerji fonksiyonudur, mikrozomal ise plastik bir fonksiyondur).
Mikrozomlar pürüzsüz ER parçalarıdır.
Aşağıdaki enzimler mikrozomal CPE'de işlev görebilir:
Monooksijenazlar - yalnızca bir oksijen atomu kullanır
· dioksijenazlar – iki oksijen atomu kullanırlar = oksijen molekülü.
Mikrozomal monooksijenaz CPE
Ana bileşen sitokrom P450'dir. İki bağlanma merkezine sahiptir: biri oksijen atomu için, ikincisi hidrofobik madde için.
Sitokrom P450 aşağıdaki özelliklere sahiptir:
· 
geniş substrat spesifikliği (birçok toksik maddeyi nötralize eder - barbitüratlar, ilaçlar, alkol vb.);
· uyarılabilirlik = zehirli maddeleri tüketirken artan sentez (hayatı boyunca zehirlenmemek için küçük dozlarda zehir alan “Kral Mithridates'in etkisi”).
P450'nin bir oksijen atomunu bağlayıp onu hidrofobik bir maddeye yerleştirmesi için aktive edilmesi gerekir.
P450 elektronlar tarafından etkinleştirilir, dolayısıyla CPE kısadır.
Bileşenler:
NADPH+H + - PPP'den koenzim
· NADPH'ye bağımlı P450 redüktaz enzimi - ara taşıyıcı; 2 koenzim FAD ve FMN'ye sahiptir - H + ve e - akışını paylaşır.
Bertaraf mekanizması
(bağırsaklarda triptofanın çürümesi sırasında oluşan indol örneğini kullanarak).
 |
1. İki hidrojen atomu (2e - ve 2H + formunda) NADPH'ye bağımlı P450 redüktaza hareket eder: önce FAD'a, sonra FMN'ye.
2. Ondan 2H + bir oksijen atomunun indirgenmesine gider.
3. 2e - P450'ye katılırlar, onu aktive ederler (P450*) ve protonlarla birlikte H2O'nun indirgenmesine giderler.
4. Aktive edilmiş P450, bir aktif bölgeye ikinci bir oksijen atomunu, diğerine ise hidrofobik bir maddeyi bağlar.
5. P450*, bir OH grubu oluşturmak için hidrofobik bir maddeye oksijen katar.
Hidrofilik fakat yine de toksik bir madde oluşur.
1. aşamadan sonra bazı maddeler daha da toksik hale gelebilir (parasetamol, karaciğer hücrelerini etkileyen toksik bir maddeye dönüşebilir).
Aşama 2: konjugasyon
Hidrofilik toksik + Diğer madde = Eşleşmiş, toksik olmayan, safrayla atılır
Transferaz enzimleri rol oynar (sınıf II).
| Toksik bir maddeyle birleşen bir madde | Birleşen maddenin bağışçısı | Enzim |
 Glukuronik asit (glikoz türevi) |  UDP-glukuronat | UDP-glukuronil transferaz |
| Sülfürik asit | FAFS  3"-fosfoadenozin-5"-fosfosülfat | Sülfo-transferaz |
| Glutatyon | Glu-Cis-Gly (toksik oksijen formlarının nötralizasyonu) | Glutatyon transferaz |
| Asetil grupları | Asetil-CoA | Asetil transferaz |
| Metil grupları | SAM (biyojen amin) | Metil transferaz |
| Glisin | Glisin | Glisin transferaz |
Bu maddelerin eklenmesi sonucunda toksik maddeler nötralize edilir.
Örneğin, indol nötralizasyonunun 2. aşaması.
 |
Bilirubinin nötralizasyonu
Kandaki normal bilirubin konsantrasyonu 8-20 µmol/l'dir.
Bu, hemoglobinin parçalanması sırasında oluşan kırmızı-kahverengi bir pigmenttir.
Direkt ve indirekt bilirubin vardır.
Hiperbilirubinemi - bilirubin konsantrasyonundaki artış aşağıdakilere neden olabilir:
kırmızı kan hücrelerinin hemolizinde artış
karaciğer fonksiyon bozukluğu
· safra çıkışının ihlali.
Hem, hemoglobinin protez grubudur. Kırmızı kan hücreleri ölür ve 20 gün sonra yok edilir. Salınan hemoglobin yok edilir (dalakta, karaciğerde, kırmızı kemik iliğinde).
1. Hem oksijenazın etkisi altında, hem'in 1. ve 2. halkaları arasındaki bağ yok edilir. Yeşil pigment verdoglobin oluşur.
2. Demir kendiliğinden ondan ayrılır (transferrin ile birlikte karaciğere gider, orada depolanır ve yeniden kullanılır) ve protein kısmı (yeniden kullanılan amino asitlere bölünür). Sarı pigment biliverdin oluşur.
3. Biliverdin, biliverdin redüktaz (PPP'den koenzim NADPH + H +) ile indirgenir.
4. Kırmızı-kahverengi bilirubin oluşur. Toksiktir, çözünmezdir, dolaylıdır (NPBil). Kana karışır, albumin (taşıyıcı protein) ile birleşerek karaciğere gider.
5. Karaciğer onu ligandin (L) ve Z proteini (Z) proteinlerinin yardımıyla yakalar. Kusurları kalıtsal sarılığa neden olur - Gilbert sendromu (Ϯ).
6. Karaciğerde dolaylı bilirubin, UDP-glukuroniltransferazın etkisi altında 2 molekül glukuronik asit ile konjuge edilir. Direkt, nötralize, çözünür bilirubin (PrBil) oluşur.
UDP-glukuronil transferazdaki bir kusur Crigler-Najjar sendromuna (kalıtsal sarılık Ϯ) neden olur.
7. Nötralize bilirubin bağırsaklara girer.
8. Mikroflora enzimlerinin etkisi altında orada renksiz stercobilinojene dönüştürülür.
9. %95'i dışkıyla atılır ve burada havada oksitlenir. kahverengi renk ve stercobilin olarak adlandırılır.
%10,5'i hemoroidal ven yoluyla böbreklere girer ve idrarla atılır. Havada oksitlenir, elde edilir sarı ve ürobilinojen denir.
Bilirubinin nötralizasyonu
Sarılık
Kandaki bilirubin konsantrasyonu 30 mmol/l'nin üzerinde olduğunda mukoza zarlarında birikebilir ve onlara sarı bir renk verebilir.
Sarılık tanısı kan, idrar ve dışkı ile konur.
Sebeplere bağlı olarak sarılık oluşur:
1. Suprahepatik = hemolitik.
Bunun nedeni, kırmızı kan hücrelerinin hemolizinin artmasıdır (uyumsuz bir kan grubunun transfüzyonu veya PPP glikoz-6P dehidrojenaz enzimindeki bir kusur nedeniyle).
Sonuç olarak, karaciğer normal şekilde çalışır, ancak fazla miktarda nötralize etmek için zamanı yoktur. dolaylı bilirubin. Bu nedenle teşhis resmi aşağıdaki gibidir:
2. Karaciğer
Nedeni karaciğer hasarı, fonksiyon bozukluğu, hücre tahribatıdır (siroz, hepatit, kronik alkolizm).
Sonuç olarak karaciğer fonksiyonu bozulur ve indirekt bilirubini daha az nötralize eder. Ve çünkü karaciğer hücreleri yok edilir, ardından nötralize edilmiş (direkt) bilirubin kana girer.
3. Subhepatik
Bunun nedeni safra çıkışının (kolelitiazis) ihlalidir.
Bu nedenle her şey kandadır.
4. Yenidoğanların fizyolojik sarılığı
İlk 2 haftada ortaya çıkabilir.
· Hemoglobin parçalanmasında artış (HbF'nin yerini HbA aldığından);
· UDP-glukuroniltransferaz enziminin aktivitesinin olmaması.
Ne yapalım:
· UDP-glukuroniltransferaz enziminin sentezinin bir indükleyicisi olan fenobarbitalin eklenmesi;
· mavi-yeşil ışıkla ışınlayın (dalga boyu 620 nm). Bu koşullar altında bilirubin toksik olmayan bir fotoizomere dönüştürülür ve atılır.
KONU 11
HEMOSTAZ
Hemostaz - süreçleri içeren bir sistem:
travmatik damar yaralanmasından sonra kanamanın durdurulması;
· Kanın sıvı halde tutulması;
· Kan pıhtılarının çözülmesine yardımcı olan bileşenler içerir.
Hemostaz 3 aşamada gerçekleşir:
1) trombosit = birincil hemostaz (3-5 dakika) - kan damarlarının daralması, beyaz kan pıhtısı oluşumuyla sonlanması;
2) hemokoagülasyon = ikincil hemostaz (10-30 dakika). 3 aşama içerir:
a) prokoagülan - protrombokinazın aktivasyonu ve protrombinin trombine dönüştürülmesi;
b) pıhtılaşma - gevşek bir fibrin pıhtısının oluşumu;
c) geri çekilme - yoğun kırmızı fibrin trombüsü oluşumu.
3) fibrinoliz - damardaki mikrosirkülasyonu yeniden sağlamak için kırmızı fibrin trombüsünün çözülmesi.
Kan pıhtısının damar hasarı bölgesine yayılmasını sınırlamayı amaçlayan bir antikoagülan kan sistemi vardır.
1. Birincil hemostaz
Yalnızca trombositler yapışma ve toplanma yeteneğine sahiptir.
Yapışma- yaranın kenarlarına yapışması. Toplama- yaranın etrafında kalabalıklaşma.
Trombositlerin aktive edilmesi gerekir.
Trombosit aktivasyonu dır-dir:
· şekillerinin lamelden yıldız şekline değişmesi;
· Kan pıhtılaşmasının meydana geleceği trombojenik alanların (negatif yüklü membran fosfolipitleri) membranlarında görünümü.
Normalde kan pıhtılaşmaz çünkü... trombositler yıldız şeklinde değil plaka şeklindedir ve topaklanma yeteneğine sahip değildir.
Kan damarları, trombosit agregasyonunu ve kan damarlarının daralmasını engelleyen prostasiklinler (arakidonik asit türevleri) üretir.
Aktivasyon için birincil ve ikincil aktivasyon indükleyicileri vardır:
1) Birincil -
von Willebrand faktörü
kolajen
· trombin;
2) İkincil - trombinin (aktivasyonun birincil indükleyicisi) etkisi altında üretilir.
Trombosit aktivasyonunun mekanizması
1. Kan damarları trombositler ve endotel tarafından hasar gördüğünde, von Willebrand faktörü Trombosit reseptörleri ve hasarlı damarların kolajeni ile etkileşime giren (vWF), aralarında köprüler oluşturarak yapışmayı (yara kenarlarına yapışmayı) teşvik eder.
Von Willebrand faktörünün etkisi altında, trombositlerde fosfolipaz C (PLS) aktive edilir ve bu, hücre içi depolardan Ca2+ atılımını uyaran IP 3 oluşumunu uyarır. Ca2+ kalmodulin'e bağlanır ve bu kompleks, fosforilasyon yoluyla kasılma proteini trombostenin'i aktive eden miyokinazı aktive eder. Trombositlerin şeklini daraltır ve lamelden yıldız haline değiştirir, bu da birbirlerine yapışmalarını kolaylaştırır, yani. toplama.
Kollajen(kan damarları hasar gördüğünde ortaya çıkar) trombosit reseptörleri ile etkileşime girer, membran fosfolipidlerinden araşidonik asidi (20:4) ayıran fosfolipaz A2'yi aktive eder. Siklooksijenazın (COX) etkisi altında, vazokonstriksiyona ve trombosit agregasyonuna neden olan tromboksanlara dönüştürülür (agregasyon hala tersine çevrilebilir, çünkü yaranın kenarlarına basıldığında kanama yeniden sağlanır).
2. IP3 yoluyla kalsiyumu depodan serbest bırakan trombinin etkisi altında geri dönüşü olmayan toplanma meydana gelir. Kalsiyum, kasılma proteini pleckstrini fosforilasyon yoluyla aktive eden protein kinaz C'yi (PkC) aktive eder. Salgı granüllerini daraltabilir ve onlardan trombosit aktivasyonunun ikincil indükleyicilerini serbest bırakabilir. Etkileri altında, beyaz trombosit trombüs oluşumu ile vazokonstriksiyon ve geri dönüşü olmayan agregasyon meydana gelir. Kanama durur.
Trombosit aktivasyonunun ikincil indükleyicileri:
· ADP, Ca2+ - agregasyonu artırır,
tromboglobulin - heparin ve prostasiklinlerin sentezini azaltır,
Serotonin - kan damarlarını daraltır,
Fibronektin - trombositleri damar kollajenine bağlar,
trombospondin - toplanma,
· von Willebrand faktörü – toplanma ve yapışma.
Ek olarak, trombositler aktive edildiğinde yüzeylerinde negatif yüklü membran fosfolipidleri belirir - faktör No. 3. Bu alanlar trombojeniktir, çünkü üzerlerinde kan pıhtılaşması meydana gelecektir.
Damar çapı 100 mikronun altında ise trombosit hemostazı ile kanın pıhtılaşması sona erer.
Kanı "incelten" ilaçların etkisi, birincil hemostazın inhibisyonuna dayanır (tromboz, aspirin - COX'i inhibe eder → agregasyon inhibe edilir → trombüs oluşumu azalır).
Bunun tersi etki ise, agregasyonu artıran, kan damarlarını daraltan ve dolayısıyla kanamayı daha hızlı durduran kolajen hemostatik pansumanlardır.
Daha büyük bir damar hasar görürse, 2. aşama meydana gelir - hemokoagülasyon.
Trombokinaz aktive edilerek protrombini trombine dönüştürür. Bu, sinyalin güçlendirilmesinin bir sonucu olarak kademeli bir mekanizmadır.
Onlar da buna katılıyorlar 13 kan pıhtılaşma faktörü. Aktif olmayan bir formdadırlar, ancak kan damarları hasar gördüğünde kısmi proteoliz ile aktive edilirler ve sayılarına “a” eklenerek aktive edilirler.
|
Enzimler faktörler II, VII, IX, X, XI, XII'dir.
Kan pıhtılaşma faktörlerini içeren diğer tüm reaksiyonlar devam eder trombosit membranlarında veya hasarlı damarların endotel hücrelerinde.
Membran kompleksleri 4 bileşen içerir (üzerlerinde kan pıhtılaşması oluşur):
1. negatif yüklü membran fosfolipidlerinin kendileri;
2. Ca2+ - onun aracılığıyla enzimler membran fosfolipidlerine bağlanacaktır;
3. enzim (VII, IX, X, XI, XII faktörleri) - kısmi proteoliz ile aktive edilir, negatif yüklü karboksil gruplarıyla kalsiyum iyonları yoluyla zarlara bağlanır;
Tüm enzimlerin glutamik asitte ek bir negatif yükü (karboksil grubu) vardır. Karaciğerde K vitamininin katılımıyla γ-karboksiglutamik asitler (GCGA'lar) oluşur. Antivitaminler K (dikumarol ve warfarin), glutamik asidin karboksilasyonunu ve dolayısıyla kanın pıhtılaşmasını önler.
Glutamik asidin karboksilasyonu
Sonuç olarak membran kompleksleri aktive olur.
4. aktivatör proteini - enzimin etkisini 500-1000 kat artırır.
2a - Prokoagülan aşaması
İlk aşamada trombokinazı aktive etmek gerekir. Bu reaksiyon trombosit membranlarında meydana gelir.
Trombokinaz aktivasyonu
Trombokinaz bir faktörler kompleksidir:
3. enzim (Xa faktörü);
4. aktivatör protein (Va faktörü).
Etkinleştirme iki şekilde gerçekleşir:
1 - prokoagülan (harici) - 5-10 saniye; başlatıcı - faktör III (doku);
2 - temas (dahili) - 10-12 dk; Faktör XII hasarlı bir damarın kolajeni ile temas ettiğinde aktive olur. Daha az yaygın. Anormal duvarlarda (ateroskleroz ile birlikte) iltihaplanmanın yakınında meydana gelir.
1- Dış yol - kaskad (trombin üretimi artar).
İlk membran başlatıcı kompleks, hasarlı vasküler endotel hücrelerinin membranlarında görülür:
1. 
negatif yüklü membran fosfolipitleri;
3. enzim (VII faktörü);
4. aktivatör protein (faktör III).
Faktör III, faktör VII'yi çok hızlı bir şekilde aktive eder.
VIIa, tenaz membran kompleksinin oluşumunu başlatır.
Tenaz membran kompleksi:
1. negatif yüklü membran fosfolipitleri;
3. enzim (IX faktörü);
4. aktivatör protein (VIII faktörü).
Bu komplekste faktör IXa, trombokaz'ı (faktör X) aktive eder.
X faktörü dönüşümü katalize eder küçük protrombinin trombine oranı.
Trombin, negatif geri besleme ilkesine göre, yukarıdaki komplekslerde faktör V, VII, VIII'in aktivasyonuna neden olur ve bu, trombokinaz aktivasyonunda kademeli bir artışa katkıda bulunur.
Sonuç olarak, faktör X'in etkisi altında çok sayıda trombin oluşur.
2 - Dahili yol.
Faktör XII, kollajen ile temas ettiğinde aktive olur ve ICH ile birlikte prekallikreini kallikreine dönüştürebilen bir membran kompleksi oluşur. Kallikrein, negatif geri besleme prensibine göre faktör XII'yi aktive eder.
Prokoagülan aşamanın genel şeması:
Sonuç olarak, protrombin kısmi proteoliz ile aktive edilir ve trombine dönüştürülür:
2b - Pıhtılaşma
Trombin aracılığıyla fibrinojenin fibrine dönüşümü.
Fibrinojen 6 ppt'den (2A, 2B ve 2γ) oluşur.
 |
Negatif yüklü A ve B'nin bölünmesi, fibrin monomerinin oluşumunu, konformasyonunda bir değişikliği ve diğer monomerlerle etkileşim alanlarının açılmasını teşvik eder.
Agregasyonlarının bir sonucu olarak fibrin polimeri oluşur.
Fibrin pıhtısı gevşektir; yapısında serum ve trombosit bulunur.
Faktör XIII'ün etkisi altında, bireysel monomerler arasında kovalent bağlar oluşur.
2c - Geri çekilme
Kasılma proteini trombostenin'in etkisi altında fibrin polimeri kasılır ve serum sıkılır. Kırmızı fibrin trombüsü oluşur. yaranın kenarlarını sıkılaştırarak bağ dokusuyla iyileşmesini kolaylaştırır.
3. Fibrinoliz
Kırmızı fibrin trombüsünün imhası.
Bir kan pıhtısı oluştuğunda karaciğerde plazminojen sentezlenir ve aktivatörleriyle birlikte kan pıhtısına bağlanır.
Plazminojen aktivatörleri:
· TPA (ana) - doku plazminojen aktivatörü - endotel tarafından sentezlenir;
· ürokinaz - idrarda ve dokularda fibroblastlar ve makrofajlar tarafından sentezlenir;
· Streptokinaz, streptokokların bir enzimidir.
Plazminin (aktive edilmiş plazminojen) etkisi altında, fibrin iplikleri kana giren küçük parçalara (PPC) bölünür. Sonuç olarak pıhtı çözülür.
İlgili bilgi.
10852 0
Canlı bir organizmanın ana enerji kaynakları - karbonhidratlar ve yağlar - yüksek miktarda potansiyel enerjiye sahiptir ve bu, enzimatik katabolik dönüşümler kullanılarak hücrelerde kolayca çıkarılabilir. Karbonhidrat ve yağ metabolizması ürünlerinin yanı sıra glikoliz ürünlerinin biyolojik oksidasyonu sırasında açığa çıkan enerji, büyük ölçüde sentezlenen ATP'nin fosfat bağlarının kimyasal enerjisine dönüştürülür.
ATP'de biriken makroerjik bağların kimyasal enerjisi, çeşitli hücresel çalışmalara harcanır - elektrokimyasal gradyanların oluşturulması ve sürdürülmesi, kas kasılması, salgı ve bazı taşıma işlemleri, protein biyosentezi, yağ asitleri vb. “Yakıt” işlevine ek olarak, karbonhidratlar ve yağlar, proteinlerle birlikte, hücrenin ana yapılarında yer alan önemli yapı ve plastik malzeme tedarikçilerinin rolünü oynar - nükleik asitler, basit proteinler, glikoproteinler, bir dizi lipit, vesaire.
Karbonhidratların ve yağların parçalanması nedeniyle sentezlenen ATP, hücrelere sadece iş için gerekli enerjiyi sağlamakla kalmaz, aynı zamanda cAMP oluşumunun kaynağıdır ve aynı zamanda birçok enzimin aktivitesinin ve yapısal proteinlerin durumunun düzenlenmesinde rol oynar. fosforilasyonunun sağlanması.
Hücreler tarafından doğrudan kullanılan karbonhidrat ve lipit substratları, monosakkaritler (temel olarak glikoz) ve esterleşmemiş yağ asitleri (NEFA) ile bazı dokulardaki keton cisimleridir. Kaynakları, bağırsaktan emilen, karbonhidrat glikojen ve nötr yağlar formundaki lipitler formunda organlarda biriken gıda ürünleri ve ayrıca karbonhidratları (glukoneogenez) oluşturan karbonhidrat olmayan öncüller, esas olarak amino asitler ve gliseroldür.
Omurgalılardaki depolama organları arasında karaciğer ve yağ (adipotik) doku bulunur ve glukoneogenez organları karaciğer ve böbrekleri içerir. Böceklerde depolama organı yağ gövdesidir. Ek olarak, çalışan bir hücrede depolanan veya üretilen bazı rezervler veya diğer ürünler, glikoz ve NEFA kaynağı olabilir. Karbonhidrat ve yağ metabolizmasının farklı yolları ve aşamaları, çok sayıda karşılıklı etkiyle birbirine bağlıdır. Bu metabolik süreçlerin yönü ve yoğunluğu bir dizi dış ve iç faktöre bağlıdır. Bunlar arasında özellikle tüketilen gıdanın miktarı ve kalitesi, vücuda giriş ritmi, kas ve sinir aktivitesi düzeyi vb. yer alır.
Hayvan organizması, karmaşık bir dizi koordinasyon mekanizmasının yardımıyla beslenme rejiminin doğasına, sinir veya kas yüküne uyum sağlar. Böylece, çeşitli karbonhidrat ve lipit metabolizması reaksiyonlarının seyrinin kontrolü, hücresel düzeyde karşılık gelen substratların ve enzimlerin konsantrasyonlarının yanı sıra belirli bir reaksiyonun ürünlerinin birikim derecesi ile gerçekleştirilir. Bu kontrol mekanizmaları kendi kendini düzenleme mekanizmalarına aittir ve hem tek hücreli hem de çok hücreli organizmalarda uygulanır.
İkincisinde, karbonhidratların ve yağların kullanımının düzenlenmesi, hücreler arası etkileşimler düzeyinde gerçekleşebilir. Özellikle, her iki metabolizma türü de karşılıklı olarak kontrol edilir: Kaslardaki NEFA, glikozun parçalanmasını engellerken, yağ dokusundaki glikoz parçalanma ürünleri, NEFA oluşumunu engeller. En yüksek düzeyde organize olmuş hayvanlarda, tüm organizmanın metabolik süreçlerinin kontrolünde büyük önem taşıyan endokrin sistemin evrim sürecinde ortaya çıkmasıyla belirlenen, interstisyel metabolizmayı düzenleyen özel bir hücreler arası mekanizma ortaya çıkar.
Omurgalılarda yağ ve karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesinde rol oynayan hormonlar arasında merkezi yer aşağıdakiler tarafından işgal edilir: yiyeceklerin sindirimini ve sindirim ürünlerinin kana emilmesini kontrol eden gastrointestinal sistem hormonları; insülin ve glukagon, karbonhidratların ve lipitlerin interstisyel metabolizmasının spesifik düzenleyicileridir; STH ve işlevsel olarak ilişkili "somatomedinler" ve SIF, glukokortikoidler, ACTH ve adrenalin, spesifik olmayan adaptasyonun faktörleridir. Bu hormonların birçoğunun aynı zamanda protein metabolizmasının düzenlenmesinde de doğrudan rol oynadığı unutulmamalıdır (bkz. Bölüm 9). Bu hormonların salgılanma hızı ve etkilerinin dokuya uygulanması birbiriyle ilişkilidir.
Meyve suyu salgısının nörohumoral aşamasında salgılanan gastrointestinal sistemin hormonal faktörlerinin işleyişi üzerinde spesifik olarak duramayız. Bunların ana etkileri insanların ve hayvanların genel fizyolojisinden iyi bilinmektedir ve ayrıca Bölüm'de bunlardan oldukça ayrıntılı olarak bahsedilmiştir. 3. Karbonhidratların ve yağların interstisyel metabolizmasının endokrin düzenlenmesi üzerinde daha ayrıntılı olarak duralım.
Hormonlar ve interstisyel karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesi. Omurgalıların vücudundaki karbonhidrat metabolizması dengesinin ayrılmaz bir göstergesi, kandaki glikoz konsantrasyonudur. Bu gösterge stabildir ve memelilerde yaklaşık %100 mg'dır (5 mmol/l). Normal sapmaları genellikle ±%30'u aşmaz. Kandaki glikoz seviyesi, bir yandan monosakkaritlerin esas olarak bağırsaklardan, karaciğerden ve böbreklerden kana akışına, diğer yandan da çalışma ve depolama dokularına çıkışına bağlıdır (Şekil 95). .
Pirinç. 95. Kandaki dinamik glikoz dengesini korumanın yolları
Kas ve adiloz hücrelerinin zarları glikoz taşınmasına karşı bir “bariyer”e sahiptir; Gl-6-ph - glikoz-6-fosfat
Karaciğer ve böbreklerden glikoz akışı, karaciğerdeki glikojen fosforilaz ve glikojen sentetaz reaksiyonlarının aktivitelerinin oranı, glikoz parçalanmasının yoğunluğunun oranı ve karaciğerde ve kısmen böbrekte glukoneogenezin yoğunluğu ile belirlenir. Glikozun kana girişi doğrudan fosforilaz reaksiyonu ve glukoneogenez süreçlerinin seviyeleri ile ilişkilidir.
Glikozun kandan dokulara çıkışı doğrudan kas, yağ ve lenfoid hücrelere taşınma hızına bağlıdır; zarları glikozun bunlara nüfuz etmesine karşı bir bariyer oluşturur (karaciğer, beyin ve böbrek hücreleri monosakkaritlere karşı kolaylıkla geçirgendir); glikozun metabolik kullanımı, membranların glikoza karşı geçirgenliğine ve glikozun parçalanmasıyla ilgili anahtar enzimlerin aktivitesine bağlıdır; karaciğer hücrelerinde glikozun glikojene dönüşümü (Levin ve diğerleri, 1955; Newsholme ve Randle, 1964; Foa, 1972).
Glikozun taşınması ve metabolizmasıyla ilgili tüm bu süreçler, doğrudan bir dizi hormonal faktör tarafından kontrol edilir.
Karbonhidrat metabolizmasının hormonal düzenleyicileri, metabolizmanın genel yönü ve glisemi seviyesi üzerindeki etkilerine göre şartlı olarak iki türe ayrılabilir. Birinci tip hormonlar, glikozun dokular tarafından kullanımını ve glikojen formunda depolanmasını uyarır, ancak glukoneogenezi inhibe eder ve bu nedenle kandaki glikoz konsantrasyonunda bir azalmaya neden olur.
Bu tür etkinin hormonu insülindir. İkinci tip hormonlar glikojen ve glukoneojenezin parçalanmasını uyarır ve dolayısıyla kan şekerinde artışa neden olur. Bu tip hormonlar arasında glukagon (ayrıca sekretin ve VIP) ve adrenalin bulunur. Üçüncü tip hormonlar karaciğerde glukoneogenezi uyarır, çeşitli hücreler tarafından glikoz kullanımını engeller ve hepatositler tarafından glikojen oluşumunu arttırsalar da, ilk iki etkinin baskın olması nedeniyle kural olarak aynı zamanda artarlar. kandaki glikoz seviyesi. Bu tip hormonlar arasında glukokortikoidler ve büyüme hormonu - “somatomedinler” bulunur. Aynı zamanda, glukoneogenez, glikojen sentezi ve glikoliz süreçleri üzerinde tek yönlü bir etkiye sahip olan glikokortikoidler ve büyüme hormonu - "somatomedinler", kas ve yağ dokusu hücrelerinin zarlarının glikoza geçirgenliği üzerinde farklı etkilere sahiptir.
Kandaki glikoz konsantrasyonu üzerindeki etki yönü açısından, insülin hipoglisemik bir hormondur ("dinlenme ve doyma" hormonu), ikinci ve üçüncü tip hormonlar ise hiperglisemiktir ("stres ve açlık hormonları") (Şek. 96).
Şekil 96. Karbonhidrat homeostazisinin hormonal düzenlenmesi:
katı oklar etkinin uyarıldığını, noktalı oklar inhibisyonu gösterir
İnsülin, karbonhidratların emilimi ve depolanması için kullanılan bir hormon olarak adlandırılabilir. Dokularda glikoz kullanımının artmasının nedenlerinden biri glikolizin uyarılmasıdır. Muhtemelen, glikolizin anahtar enzimleri olan heksokinazın, özellikle de bilinen dört izoformundan biri olan heksokinaz II ve glukokinazın aktivasyonu seviyesinde gerçekleştirilir (Weber, 1966; Ilyin, 1966, 1968). Görünüşe göre, glikoz-6-fosfat dehidrojenaz reaksiyonu aşamasında pentoz fosfat yolunun hızlanması, glikoz katabolizmasının insülin tarafından uyarılmasında da belirli bir rol oynamaktadır (Leites ve Lapteva, 1967). İnsülinin etkisi altında diyetle hiperglisemi sırasında karaciğer tarafından glikoz alımının uyarılmasında, en önemli rolün, glikozu yüksek konsantrasyonlarda seçici olarak fosforile eden spesifik karaciğer enzimi glukokinazın hormonal indüksiyonu tarafından oynandığına inanılmaktadır.
Kas ve yağ hücreleri tarafından glikoz kullanımının uyarılmasının ana nedeni, öncelikle hücre zarlarının monosakkaritlere karşı geçirgenliğinde seçici bir artıştır (Lunsgaard, 1939; Levin, 1950). Bu şekilde hekzokinaz reaksiyonu ve pentoz fosfat yolu için substrat konsantrasyonunda bir artış elde edilir.
İskelet kaslarında ve miyokardda insülinin etkisi altında artan glikoliz, ATP birikiminde ve kas hücrelerinin performansının sağlanmasında önemli rol oynar. Karaciğerde artan glikoliz, piruvatın doku solunum sistemine dahil edilmesinin artmasından çok, polihidrik yağ asitlerinin ve dolayısıyla trigliseritlerin oluşumunun öncüleri olarak asetil-CoA ve malonil-CoA'nın birikmesi açısından önemlidir. Newsholme, Start, 1973).
Glikoliz sırasında oluşan gliserofosfat da nötr yağ sentezine dahil edilir. Ek olarak, karaciğerde ve özellikle yağ dokusunda, glukozdan lipogenez düzeyini arttırmak için, glukoz-6-fosfat dehidrojenaz reaksiyonunun hormon uyarımı önemli bir rol oynar ve bu da, glukoz-6-fosfat dehidrojenaz reaksiyonunun, metabolizma için gerekli bir indirgeyici kofaktör olan NADPH'nin oluşumuna yol açar. yağ asitleri ve gliserofosfatın biyosentezi. Ayrıca memelilerde emilen glikozun yalnızca %3-5'i hepatik glikojene dönüştürülür ve %30'dan fazlası yağ olarak depo organlarında birikir.
Dolayısıyla insülinin karaciğerde ve özellikle yağ dokusunda glikoliz ve pentoz fosfat yolu üzerine etki etmesinin ana yönü trigliserit oluşumunu sağlamaktır. Memelilerde ve kuşlarda adipositlerde ve alt omurgalılarda hepatositlerde glikoz, depolanan trigliseritlerin ana kaynaklarından biridir. Bu durumlarda, karbonhidrat kullanımının hormonal uyarılmasının fizyolojik anlamı, büyük ölçüde lipit birikiminin uyarılmasına indirgenir. Aynı zamanda insülin, yalnızca karaciğerde değil, aynı zamanda kaslarda, böbreklerde ve muhtemelen yağ dokusunda da glikojenin (karbonhidratların depolanmış formu) sentezini doğrudan etkiler.
Hormon, glikojen sentezi üzerinde uyarıcı bir etkiye sahiptir ve glikojen sentetazın aktivitesini arttırır (aktif olmayan D formunun aktif I-formu) ve glikojen fosforilazın inhibe edilmesi (düşük aktif 6-formun L-formuna geçişi) ve dolayısıyla hücrelerde glikojenolizin inhibe edilmesi (Şekil 97). İnsülinin karaciğerdeki bu enzimler üzerindeki her iki etkisine de, görünüşe göre, membran proteinazın aktivasyonu, glikopeptitlerin birikmesi ve cAMP fosfodiesterazın aktivasyonu aracılık etmektedir.
Şekil 97. Glikoliz, glukoneogenez ve glikojen sentezinin ana aşamaları (Ilyin, 1965'e göre modifikasyonlarla)
İnsülinin karbonhidrat metabolizması üzerindeki etkisinin bir diğer önemli yönü karaciğerdeki glukoneogenez işlemlerinin engellenmesidir (Krebs, 1964; Ilyin, 1965; Ixton ve diğerleri, 1971). Hormon tarafından glukoneojenezin inhibisyonu, fosfoenolpiruvat karboksikinaz ve fruktoz-16-bifosfataz anahtar enzimlerinin sentezinin azaltılması düzeyinde meydana gelir. Bu etkilere aynı zamanda glikopeptitlerin (hormon aracıları) oluşum hızındaki artış da aracılık eder (Şekil 98).
Glikoz herhangi bir fizyolojik durumda ana beslenme kaynağıdır sinir hücreleri. İnsülin sekresyonunun artmasıyla birlikte, görünüşe göre glikolizin uyarılması nedeniyle sinir dokusunun glikoz tüketiminde hafif bir artış olur. Bununla birlikte, kandaki hormonun yüksek konsantrasyonları hipoglisemiye neden olur, beyinde karbonhidrat açlığı meydana gelir ve fonksiyonlarının inhibisyonu meydana gelir.
Çok yüksek dozlarda insülin uygulanmasından sonra beyin merkezlerinin derin inhibisyonu, önce nöbetlerin gelişmesine, ardından bilinç kaybına ve kan basıncında düşüşe yol açabilir. Kan şekeri konsantrasyonunun %45-50 mg'ın altına düşmesiyle ortaya çıkan bu duruma insülin (hipoglisemik) şok adı verilir. İnsüline verilen konvülsif ve şok tepkisi, insülin preparatlarının biyolojik standardizasyonu için kullanılır (Smith, 1950; Stewart, 1960).
24691 0
Bir hayvan vücudundaki karbonhidrat metabolizması seviyesinin ayrılmaz göstergesi kandaki glikoz konsantrasyonu ise, o zaman yağ metabolizmasının yoğunluğunun benzer bir göstergesi de NEFA konsantrasyonudur. Dinlenme halinde ortalama 500-600 µmol/100 ml plazmadır. Bu parametre bir yandan yağ dokusu ve karaciğerdeki lipoliz ve liposentez oranlarına, diğer yandan kaslarda ve diğer dokularda enerji kaynağı olarak serbest yağ asitlerinin tüketimine oranına bağlıdır.
Karbonhidratlar vücutta trigliseritlerden daha kolay ve eşit şekilde kullanılır ve harekete geçirilir. Bu nedenle kan şekeri seviyeleri NEFA konsantrasyonlarına göre daha stabildir. Kandaki glikoz konsantrasyonu ±%30 oranında dalgalanırsa, bazı durumlarda (açlık, yoğun kas egzersizi, şiddetli stres) serbest yağ asitlerinin konsantrasyonu %500'e kadar artabilir (Newsholme, Start, 1973).
Kandaki NEFA seviyesindeki bu kadar önemli bir artış, lipoliz reaksiyonlarının oranlarının, NEFA kullanım reaksiyonlarının oranlarını keskin bir şekilde aşmasıyla açıklanmaktadır. NEFA'lar bazı dokularda glikoz veya diğer monosakkaritlerden daha yavaş kullanılsa da, işleyen dokularda oksidasyona oldukça kolay erişilirler ve bu nedenle bazı fizyolojik durumlarda birçok hücre türü için en önemli ve hatta birincil enerji kaynaklarıdırlar. özellikle glikoz eksikliği olduğunda iskelet kasları.
Miyokardda NEFA'lar her koşulda ana yakıt ürünleridir. Monosakkaritlerden farklı olarak, yağ asitlerinin tüm dokulardaki tüketim oranı, kandaki konsantrasyonlarına bağlıdır ve hücre zarlarının bunlara karşı geçirgenliğine bağlı değildir (Eaton ve Steinberg, 1961).
Lipoliz ve liposentez düzenleyicileri esas olarak karbonhidrat metabolizmasının düzenlenmesinde rol alan aynı hormonlardır. Aynı zamanda hiperglisemiyi uyaran hormonlar da hiperlipasidemiktir, hipoglisemik etkiye sahip olan insülin ise hiperlipasidemi gelişimini engeller. Ayrıca hiperlipasidemik etkiye sahip olan ACTH, lipotropin ve MSH omurgalılarda yağ metabolizmasının düzenlenmesinde bir miktar rol alır (Şekil 99).
Pirinç. 99. Lipoliz ve liposentezin çok hormonlu düzenlenmesi:
İnsülin, lipogenezin tek hormonal uyarıcısı ve lipolizin inhibitörüdür. Yağ dokusunda ve karaciğerde liposentezin hormon tarafından uyarılması, artan glikoz emilimi ve kullanımına bağlı olarak ortaya çıkar (yukarıya bakın). Lipolizin inhibisyonu, görünüşe göre, cAMP fosfodiesterazın insülin tarafından aktivasyonu, siklik nükleotid konsantrasyonunda bir azalma, düşük aktif lipazın fosforilasyon oranında bir azalma ve enzimin aktif formunun konsantrasyonunda bir azalmanın bir sonucu olarak meydana gelir. - lipaz a (Corbin ve diğerleri, 1970). Ek olarak, insülinin etkisi altında yağ dokusunda lipolizin inhibisyonu, hormonla güçlendirilmiş glikoliz ürünleri tarafından trigliserit hidrolizinin inhibisyonundan kaynaklanmaktadır.
Glukagon, adrenalin, büyüme hormonu (fetuslarda da CSM), glukokortikoidler, ACTH ve ilgili hormonlar yağ dokusunda ve karaciğerde lipolizin uyarıcılarıdır. Glukagon ve adrenalin hiperlipasidemik etkilerini adenilat siklazı aktive ederek ve cAMP'ye bağımlı PC yoluyla lipazın aktifleştirilmiş lipaz a'ya dönüşümünü artıran cAMP oluşumunu artırarak gösterir (Rouison ve diğerleri, 1971). Görünüşe göre ACTH, lipotropin ve MSH, GH (veya onun lipolitik parçası) ve glukokortikoidler lipoliz üzerinde benzer şekilde etki gösterir ve CSM ayrıca lipolizi arttırır, muhtemelen transkripsiyon ve translasyon düzeyinde protein enzimlerinin sentezini uyarır (Fane, Sinerstein, 1970).
Glukagon ve adrenalinin etkisi altında kandaki NEFA düzeyinin artmasının latent süresi 10-20 dakika, büyüme hormonu ve kortikosteroidlerin etkisi altında ise 1 saat veya daha fazladır. ACTH'nin lipid metabolizması üzerinde karmaşık etkileri olduğu unutulmamalıdır. Adipoz doku üzerinde doğrudan ve adrenal korteks tarafından glukokortikoid üretiminin uyarılması yoluyla etki eder, ayrıca insülin sekresyonunu uyaran bir a-MSH ve sractor prohormonudur (Beloff-Chain ve diğerleri, 1976). T3 ve T4'ün de lipolitik etkileri vardır.
Açlık veya stres koşulları altında yağ dokusunda ve karaciğerde lipolizin hormonal olarak uyarılması ve ardından gelen hiperlipasidemi, yalnızca NEFA oksidasyonunun artmasına neden olmakla kalmaz, aynı zamanda kaslarda ve muhtemelen diğer dokularda karbonhidrat kullanımının inhibisyonuna da yol açar. Böylece glikoz, yağ asitleri yerine tercihen karbonhidratları kullanan beyin için "depolanır". Ayrıca yağ dokusunda lipolizin hormonlar tarafından önemli ölçüde uyarılması, karaciğerde yağ asitlerinden keton cisimciklerinin oluşumunu artırır. İkincisi ve öncelikle asetoasetik ve hidroksibütirik asitler, beyinde solunum için substrat görevi görebilir (Hawkins ve diğerleri, 1971).
Lipid metabolizmasının bir başka tamamlayıcı göstergesi, kolesterolü ve diğer lipitleri karaciğerden diğer dokulara ve karaciğerden diğer dokulara taşıyan çeşitli yoğunluklardaki lipoproteinlerdir (LP). Düşük yoğunluklu ilaçlar aterojeniktir (ateroskleroza neden olur), yüksek yoğunluklu ilaçlar ise anti-aterojeniktir. Karaciğerde kolesterol biyosentezi ve çeşitli ilaçların metabolizması T3, glukokortikoidler ve seks hormonları tarafından düzenlenir. Aynı zamanda T3 ve östrojenler vasküler ateroskleroz gelişimini engeller.
İnterstisyel metabolizmayı düzenleyen hormonların adaptif rolü ve endokrin patolojisi hakkında kısa bilgi.
Karbonhidrat ve yağ metabolizmasını düzenleyen bir hormon kompleksinin salgılanma düzeyi, vücudun enerji kaynaklarına olan ihtiyacına bağlıdır. Oruç sırasında, kas ve sinir stresinin yanı sıra diğer stres türleri sırasında, karbonhidrat ve yağ kullanımına olan ihtiyaç arttığında, sağlıklı bir vücutta, mobilizasyonu ve yeniden dağıtımı artıran hormonların salgılanma oranında bir artış olur. besin maddelerinin rezerv formlarını tüketir ve hiperglisemi ve hiperlipasidemiye neden olur (Şekil 100).
Aynı zamanda insülin salgılanması da engellenir (Hussey, 1963; Foa, 1964, 1972). Ve tersine, yemek yemek öncelikle karaciğerde ve kaslarda glikojenin, yağ dokusunda ve karaciğerde trigliseritlerin ve ayrıca çeşitli dokularda protein sentezini destekleyen insülinin salgılanmasını uyarır.
Şekil 100. İnterstisyel karbonhidrat ve lipit metabolizmasının düzenlenmesinde ve kendi kendine düzenlenmesinde hormonların katılımı:
katı oklar stimülasyonu, aralıklı oklar inhibisyonu gösterir
İnsülin sekresyonunu uyaran sinyaller, kana emilen glikoz, yağ asitleri ve amino asit konsantrasyonlarında bir artışın yanı sıra gastrointestinal hormonların - sekretin ve pankreozimin - salgılanmasında bir artıştır. Aynı zamanda “mobilizasyon” hormonlarının salgılanması da engellenir. Ancak gıda alımı aşamalarında kanda küçük konsantrasyonlarda bile bulunan GH, glikoz ve amino asitlerin kas ve yağ dokusuna, adrenalinin ise kas dokusuna girişini teşvik eder. Aynı zamanda, açlık ve stres sırasında düşük insülin konsantrasyonları, glikozun kaslara girişini uyararak hiperglisemik hormonların kas dokusu üzerindeki etkilerini kolaylaştırır.
İnsülin, glukagon, adrenalin ve interstisyel karbonhidrat metabolizmasının adaptif öz-regülasyonunda yer alan diğer hormonların salgılanmasını modüle eden ana sinyallerden biri, daha önce belirtildiği gibi, kandaki glikoz seviyesidir.
Kan glukoz konsantrasyonundaki bir artış, bir geri bildirim mekanizması yoluyla insülin salgılanmasını uyarır ve glukagon ve diğer hiperglisemik hormonların salgılanmasını engeller (Foa, 1964, 1972; Randle ve Hayles, 1972). Glikozun pankreasın a ve β hücrelerinin yanı sıra kromaffin hücrelerinin salgılama aktivitesi üzerindeki etkilerinin büyük ölçüde heksozun glandüler hücre zarlarının spesifik reseptörleri ile doğrudan etkileşiminin bir sonucu olduğu gösterilmiştir.
Aynı zamanda glikozun diğer hormonların salgılanması üzerindeki etkisi de hipotalamus ve/veya beyindeki hipotalamus seviyesinde gerçekleşir. Glikoza benzer şekilde, yağ asitleri de görünüşe göre pankreas ve adrenal medulla üzerinde etki gösterebilir, ancak beyin üzerinde etki göstermez ve yağ metabolizmasının kendi kendini düzenlemesini sağlar. Yukarıdaki hormonların salgılanmasının kendi kendini düzenleme faktörlerinin yanı sıra, ikincisi birçok iç ve dış stres ajanından etkilenebilir.
İnsanlarda karbonhidrat ve yağ metabolizmasındaki ciddi bozukluklar, ciddi endokrin hastalığı- diyabet. Diyabetin doğal komplikasyonlarından biri, hastalarda ateroskleroz ve diğer damar bozukluklarının gelişmesi için ön koşulları oluşturan küçük ve büyük damarların hasar görmesidir. Böylece diyabet, kalp ve damar hastalıklarına yakalanan kişilerin sayısının artmasına katkıda bulunuyor.
Diyabet gelişiminin öncelikle mutlak insülin eksikliği ile ilişkili olduğu varsayılmıştır. Şu anda, diyabetin patogenezinin, insülinin ve muhtemelen doku üzerindeki bir dizi başka hormonun düzenleyici etkisinin kombine ihlaline dayandığına, bunun da vücutta mutlak veya göreceli bir insülin eksikliğine yol açtığına ve mutlak bir insülin eksikliğine yol açtığına inanılmaktadır. veya glukagon veya diğer "diyabetojenik" hormonların göreceli fazlalığı (Unter, 1975).
Hormonların etkisindeki bir dengesizlik buna göre kalıcı hipergliseminin (kan şekeri konsantrasyonu% 130 mg'ın üzerinde), glikozüri ve poliürinin gelişmesine yol açar. Son iki semptom hastalığa adını verir - diyabet veya diyabet. Karbonhidrat yüklemesi koşulları altında (glikoz tolerans testi), hastalarda glisemik eğri değişir: ağızdan 50 g glikoz aldıktan sonra hastalarda hiperglisemi, normla karşılaştırıldığında zamanla uzar ve daha büyük değerlere ulaşır.
Diyabette karbonhidratların bozulmuş kullanımı ve depolanmasıyla birlikte, karşılık gelen yağ metabolizması bozuklukları ortaya çıkar: lipoliz artışı, lipogenezin inhibisyonu, kandaki NEFA içeriğinin artması, karaciğerde oksidasyonun artması, keton cisimlerinin birikmesi. Keton cisimciklerinin oluşumunun artması (ketozis), hastalığın gelişiminde önemli rol oynayan kan pH - asidozunun azalmasına yol açar (Renold ve ark. 1961).
Ketoasidoz muhtemelen vasküler lezyonların (mikro ve makroanjiyopatiler) gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır. Ayrıca ketoasidoz, diyabetin en ciddi komplikasyonlarından biri olan diyabetik komanın temelini oluşturur. Kan şekerinin çok yüksek olması durumunda (%800-1200 mg) başka bir tür koma gelişebilir. İdrarda önemli miktarda su kaybı ve normal pH'ı (hiperosmolar koma) korurken kanın ozmotik basıncındaki artış nedeniyle oluşur.
Su-tuz dengesindeki bozuklukların eşlik ettiği uzun süreli ve çeşitli karbonhidrat, yağ ve protein metabolizması bozukluklarının bir sonucu olarak, hastalarda çeşitli mikro ve makroanjiyopatiler gelişir ve bu da retina (retinopati), böbrek (nefropati) hastalıklarına neden olur. , sinir sistemi (nöropati), trofik ülserler ciltte, genel ateroskleroz, zihinsel bozukluklar.
Diabetes Mellitus'un polipatogenetik bir hastalık olduğu tespit edilmiştir. Başlangıçta şunlardan kaynaklanabilir: insülin sekresyonunun primer eksikliği ve diyabetojenik hormonların aşırı sekresyonu (insüline duyarlı veya juvenil diyabet formları); Hedef dokuların insüline duyarlılığı keskin bir şekilde azaldı (insüline dirençli formlar veya "yaşlıların diyabeti, obez"). Diyabetli hastaların% 15-20'sini oluşturan hastalığın ilk formunun patogenezinde kalıtsal bir faktör ve adacık aparatının proteinlerine karşı otoantikorların oluşumu belirli bir rol oynayabilir. Hastalığın ikinci formunun gelişmesinde (diyabet hastalarının %80'inden fazlası), karbonhidratlı gıdaların aşırı alımı, obezite ve hareketsiz yaşam tarzı önemlidir.
Diyabeti telafi etmek için replasman tedavisi olarak çeşitli insülin preparatları kullanılır; Düşük karbonhidratlı (bazen az yağlı) diyet ve glikoz düşürücü ilaçlar sentetik ilaçlar- sülfonilüre ve biguanid. Buna göre insülin, hastalığın yalnızca insüline duyarlı formlarında etkilidir. Ek olarak, insülin ve glukagonla yüklenmiş, kan dolaşımına bağlandığında kandaki glikoz konsantrasyonuna bağlı olarak hormonları enjekte edebilen kompakt bir elektronik-mekanik cihaz olan "yapay pankreas" oluşturma girişimleri de sürüyor.
Diyabet belirtileri ayrıca, öncelikle pankreasın endokrin fonksiyonları veya insülin ve glukagonun etkisi (çeşitli hiperkortizolizm formları, akromegali) ile ilgili olmayan bir dizi başka hastalıkla da ortaya çıkabilir.
V.B. Rosen