Introdução

O problema do envelhecimento do corpo e do prolongamento da vida humana é um dos temas mais importantes de interesse para quase todas as civilizações humanas. O estudo dos mecanismos de envelhecimento do corpo humano continua a ser um problema extremamente premente na atualidade. Destaquemos apenas um indicador demográfico: no início do século XXI, nos países desenvolvidos, a proporção da população que atingiu a idade de 65 anos ou mais era de 10-14%. De acordo com as previsões disponíveis, este número duplicará em 20 anos. O envelhecimento populacional coloca muitos problemas ainda não resolvidos para a medicina moderna, incluindo a tarefa de prolongar a vida em estado de envelhecimento ativo por um período significativo de tempo. É impossível resolver esta enorme tarefa sem ter uma ideia dos mecanismos de envelhecimento do corpo. Focaremos apenas na discussão dos mecanismos de envelhecimento celular, e daqueles que são determinados geneticamente, ou seja, inerentes ao corpo humano desde o nascimento até a morte.

Limite de Hayflick

Em 1961, o citologista americano Leonard Hayflick, juntamente com outro cientista P. Moorhead, conduziram experimentos sobre o cultivo de fibroblastos de embriões humanos. Esses pesquisadores colocaram células individuais em meio nutriente (antes da incubação, o tecido foi tratado com tripsina, devido à qual o tecido se dissociou em células individuais). Além disso, L. Hayflick e P. Moorhead usaram uma solução de aminoácidos, sais e alguns outros componentes de baixo peso molecular como meio nutriente.

Na cultura de tecidos, os fibroblastos começaram a se dividir e, quando a camada celular atingiu determinado tamanho, foi dividida ao meio, novamente tratada com tripsina e transferida para um novo vaso. Essas passagens continuaram até a divisão celular parar. Este fenômeno ocorreu regularmente após 50 divisões. As células que pararam de se dividir morreram depois de algum tempo. Os experimentos de L. Hayflick e P. Moorhead foram repetidos muitas vezes em vários laboratórios em muitos países ao redor do mundo. Em todos os casos, o resultado foi o mesmo: as células em divisão (não apenas os fibroblastos, mas também outras células somáticas) pararam de se dividir após 50-60 subculturas. O número crítico de divisões de células somáticas é chamado de “limite de Hayflick”. Curiosamente, para células somáticas de diferentes espécies de vertebrados, o limite de Hayflick revelou-se diferente e correlacionado com o tempo de vida destes organismos.

Como ir além do limite de Hayflick ou todas as formas de prolongar a vida

Texto: Nadezhda Markina

ATÉ AGORA, AS PESSOAS REDONDAS FAZEM MELHOR VERMES NEMATODES. OS CIENTISTAS AUMENTARAM SUA VIDA DEZ VEZES.

Os estudos demográficos mostram de forma convincente que a esperança de vida de uma pessoa depende principalmente de factores sociais - o nível de vida e o estado da medicina no país onde vive. No Japão, por exemplo, a esperança média de vida nos últimos 20 anos aumentou para 82,15 anos, e no Reino da Suazilândia também aumentou - para 32,3. Portanto, é difícil calcular a “vida útil” biológica de uma pessoa, especialmente porque

A maioria dos idosos morre de doenças e não de velhice. A maioria, mas não todos. No século 19, os cientistas descobriram uma lei que leva os nomes de Gompertz e Makeham e descreve a dependência da mortalidade em relação à idade. Inicialmente, à medida que a idade aumenta, a mortalidade aumenta exponencialmente. Parece claro que morrem mais pessoas de 70 anos do que de 60 anos, e morrem mais pessoas de 80 anos do que de 70 anos. Mas há um mistério na curva que descreve a lei: depois dos 90 anos, ela atinge um patamar. Isto significa que se uma pessoa cruzou

(Uma menina nascida hoje pode viver em média 71 anos. No início do século 21, esse número era de 68 anos. Os homens ainda vivem menos que as mulheres - em média 5 anos. Taxas de duração mais altas vida no Japão: 86 anos para mulheres e 79 anos para homens.)

Essa idade, então a probabilidade de morte - aos 90, aos 100 ou mais anos para ele é aproximadamente a mesma. Os cientistas não conseguem explicar este fenômeno dos centenários. Muito provavelmente, os sortudos que conseguiram evitar as doenças da velhice chegam ao platô. Também se pode presumir que o processo de envelhecimento parece parar nesta idade avançada. No entanto, o envelhecimento coloca ainda mais desafios aos investigadores. mistérios do que longevidade. Isto é evidenciado principalmente pelo grande número de teorias sobre o envelhecimento.

O envelhecimento é... ...um programa

Este postulado fundamenta a teoria um dos principais especialistas em envelhecimento na Rússia, Vladimir Skulachev. Ele introduziu o conceito de “fenoptose” - a morte programada de um organismo, por analogia com a apoptose, a morte programada de uma célula. Ao que parece, por que precisamos de um programa para a morte? Porque é benéfico para a população e para a espécie. Segundo Skulachev, na natureza existe uma “lei da biologia do samurai”, que diz: “É melhor morrer do que cometer um erro”. Isso significa que um organismo não é mais necessário. Mas como o envelhecimento é um programa, acredita Vladimir Skulachev, significa “pode ser cancelado”. Para apoiar sua teoria, ele dá exemplos de organismos que não envelhecem na natureza, nos quais a morte ocorre sem envelhecer.

Outros cientistas são defensores da evolução As teorias tradicionais do envelhecimento enfatizam que o corpo faz uma escolha entre reparação e reprodução. Reparar células e tecidos requer muita energia - é mais barato multiplicar-se mais rapidamente.

...acúmulo de danos

Como com a idade o corpo começa a funciona pior, o que significa que algo está estragando nele. A questão é o que exatamente. Alguns especialistas acreditam que o mais importante é que as proteínas se estraguem. Por exemplo, nas moléculas de colágeno, que representam cerca de um terço de todas as proteínas estruturais do corpo, formam-se “pontes” transversais entre os longos fios espirais, que costuram os fios, fazendo com que os tecidos percam a elasticidade. No nível celular, as mitocôndrias se deterioram

– subestações de energia celular. Isso pode levar a célula a seguir o caminho da morte programada. Telômeros são seções de DNA nas extremidades dos cromossomos. Eles consistem em uma série de sequências de nucleotídeos repetidas, e em todos os vertebrados essas repetições têm a mesma estrutura (TTA YGG). Os telômeros encurtam a cada divisão celular e, portanto, servem como um contador numérico. divisão celular. O contador funciona porque a enzima DNA polimerase, que duplica o DNA quando uma célula se divide, não consegue ler a informação do seu final, então cada

a próxima cópia do DNA fica mais curta que a anterior. De acordo com David Sinclair, de Harvard, as proteínas sirtuínas desempenham um papel fundamental nos mecanismos de regulação genética. Estas são enzimas envolvidas no processo de empacotamento da molécula de DNA em um invólucro protéico no núcleo da célula na forma de cromatina. Nesta forma, os genes estão inativos. Para que a informação genética seja contada a partir deles, eles devem ser descompactados. As sirtuínas impedem a descompactação de genes que não deveriam funcionar em um determinado lugar e em um determinado momento. Os Sirtuins desempenham o papel de guardas: garantem que os genes silenciosos permaneçam silenciosos e não tentam aparecer onde não são necessários. Mas, além da regulação, também estão envolvidos na reparação de DNA danificado. Combinar duas posições - controlador de tráfego e reparador - não é benéfico para a gaiola. Com a idade, os danos no DNA se acumulam, as sirtuínas ficam sobrecarregadas com reparos e não conseguem mais lidar com a regulação genética. À medida que o corpo envelhece, ocorrem mais danos no DNA e as sirtuínas precisam cada vez mais correr para serem reparadas. Se um controlador de trânsito sai constantemente do seu posto para consertar carros em vez de regular o trânsito, isso não terminará bem. Regulação genética está desmoronando. Os genes que são descompactados sem supervisão não podem mais se acumular e ficar silenciosos.

Tartarugas gigantes (Megalochelys gigantea).

Eles vivem até 150 anos, mantêm a capacidade

à reprodução. Eles morrem porque

a casca fica muito pesada.

Salmão do Atlântico (Salmo salar).

Normalmente o envelhecimento é acelerado “de acordo com o programa”

eu" - imediatamente após a desova e sua decomposição

os restos restantes atraem crustáceos, que

Servem de alimento para o salmão frito.

Ele "se sacrifica".

Albatrozes Errantes (Diomedea

exulanos). Eles vivem em média 50 anos, não

À medida que envelhecem, põem ovos. E então

morrer, de repente, por algum motivo desconhecido

razão.

Durante o trabalho das mitocôndrias, compostos mortais são formados nelas - formulários ativos nitrogênio e oxigênio. Estes são radicais livres com um elétron desemparelhado. Eles são muito reativos e atacam indiscriminadamente a primeira molécula que encontram, seja ela DNA ou não-DNA. local. É claro que, após tal violência, as moléculas tornam-se inadequadas e não funcionam corretamente.

...danos aos genes

Finalmente, o dano genético aparece na velhice. Depois que um organismo para de se reproduzir, ele acumula mutações prejudiciais. Não há mais risco de transmiti-los aos descendentes, o que significa que você pode “estragar” o quanto quiser. Mutações prejudiciais podem levar à interrupção da síntese de proteínas e ao câncer, por exemplo. Muitas pessoas também consideram os ainda misteriosos fatores genéticos do envelhecimento. Os elementos biônicos são sequências curtas que se movem ao longo da molécula de DNA e afetam o funcionamento dos genes. Há mais deles com a idade. Existem mutações que causam diretamente Envelhecimento prematuro– progéria ou, inversamente, “juventude eterna” .... regulação

Cerca de dez anos atrás, cientistas americanos descobriram por que a levedura envelhece - seu mecanismo de regulação genética falha. Um novo estudo mostrou que nos mamíferos tudo é exatamente igual. Esta razão é universal, dizem os cientistas. Isso significa que as causas do envelhecimento podem não ser genéticas, mas sim epigenéticas, ou seja, próximas aos genes.

...danos à “embalagem” do DNA

No núcleo da célula, a molécula de DNA está enrolada em torno de proteínas histonas. Estas proteínas podem ser modificadas, o que determina a densidade de empacotamento. Com a idade, a cromatina do núcleo fica mais frouxa, o que faz com que genes desnecessários e prejudiciais comecem a funcionar. A embalagem é apertada - os genes não funcionam, a embalagem

solto - os genes funcionam.

...oxidação por radicais livres

Uma das teorias mais populares sobre o envelhecimento é a teoria dos radicais livres. Seu autor, Danchen Harman, sugeriu em 1956: envelhecemos porque nossas moléculas estão expostas à ação de um poderoso sistema de defesa antioxidante emitido pelas mitocôndrias. Mas com a idade enfraquece, razão pela qual os danos causados ​​pelos radicais livres tornam-se mais numerosos.

As raízes da abordagem evolucionista do envelhecimento estão no trabalho de um biólogo alemão

Augusto Weissmann.

Ele foi o primeiro a sugerir que o envelhecimento ocorre de acordo com a evolução

um programa que remove indivíduos velhos e desnecessários da população.

Weissmann acreditava que a chave para isso era a capacidade limitada das células

para divisão.

Eles morrem após aproximadamente 50 divisões e apresentam sinais de envelhecimento à medida que se aproximam desse limite.

Este limite foi encontrado em culturas de todas as células totalmente diferenciadas de humanos e de outros organismos multicelulares. O número máximo de divisões varia dependendo do tipo de célula e varia ainda mais dependendo do organismo. Para a maioria das células humanas, o limite de Hayflick é de 52 divisões.

O limite de Hayflick está associado a uma redução no tamanho dos telômeros, seções de DNA nas extremidades dos cromossomos. Se uma célula não tiver telomerase ativa, como acontece com a grande maioria das células somáticas, o tamanho dos telômeros diminui a cada divisão celular porque a DNA polimerase é incapaz de replicar as extremidades da molécula de DNA. Porém, como resultado desse fenômeno, os telômeros devem encurtar muito lentamente - vários (3-6) nucleotídeos por ciclo celular, ou seja, para o número de divisões correspondente ao limite de Hayflick, eles encurtarão apenas 150-300 nucleotídeos. Atualmente, foi proposta uma teoria epigenética do envelhecimento, que explica a erosão dos telômeros principalmente pela atividade de recombinases celulares ativadas em resposta a danos no DNA causados ​​​​principalmente pela desrepressão de elementos móveis do genoma relacionada à idade. Quando, após um certo número de divisões, os telômeros desaparecem completamente, a célula congela em um determinado estágio ciclo de célula ou lança um programa de apoptose - fenômeno de destruição celular suave descoberto na segunda metade do século 20, que se manifesta na diminuição do tamanho das células e na minimização da quantidade de substância que entra no espaço intercelular após sua destruição.

Notas

Veja também

Fundação Wikimedia. 2010.

Veja o que é o “limite Hayflick” em outros dicionários:

O limite de Hayflick é o limite da divisão celular somática, em homenagem ao seu descobridor Leonard Hayflick. Em 1965, Hayflick observou como as células humanas que se dividem em cultura celular morrem após aproximadamente ... Wikipedia

O limite de Hayflick é o limite da divisão celular somática, em homenagem ao seu descobridor Leonard Hayflick. Em 1965, Hayflick observou como as células humanas que se dividem em cultura celular morrem após aproximadamente ... Wikipedia

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Divisão celular HeLa sob um microscópio eletrônico Linha HeLa de células "imortais" usadas em pesquisa científica. Havia um chão... Wikipedia

Os humanos têm uma vida útil invulgarmente longa em comparação com a maior parte da vida na Terra, especialmente mamíferos de tamanho semelhante. Embora muitas teorias tenham sido propostas sobre por que isso acontece, ainda há algum debate em andamento sobre o que determina a expectativa de vida de várias espécies.

A pessoa mais velha da história – até onde sabemos hoje – foi uma francesa de 122 anos chamada Jeanne, que morreu em 1997. No entanto, as pessoas que vivem 100 anos ou mais já não são incomuns hoje em dia.

Pensamos que isto é bastante comum hoje em dia, mas é importante lembrar que há apenas dois séculos, a esperança de vida humana era muito menor. É amplamente aceito que a expectativa de vida global em 1900 era de apenas 31 anos. Graças ao rápido desenvolvimento do conhecimento médico no século XX, bem como à globalização desse conhecimento em grandes áreas do mundo, a esperança de vida em todo o mundo aumentou para aproximadamente 72 anos em 2014.

Isto significa que durante as centenas de milhares de anos em que evoluiu como espécie, provavelmente teve uma vida útil não superior a 25-30 anos. Você pode comparar isso com a expectativa de vida dos chimpanzés, que duram em média 40-50 anos na natureza, e 50-60 anos em cativeiro, ou gorilas, que vivem cerca de 40 anos.

Considerando o quão intimamente estamos relacionados com os grandes símios – partilhando cerca de 99% da mesma esperança de vida que os chimpanzés e gorilas – a nossa esperança de vida moderna é bastante impressionante.

Embora a esperança média de vida em todo o mundo tenha aumentado constantemente ao longo do último século, questiona-se se existe um limite para a vida humana ou se os avanços constantes na medicina aumentarão a esperança média de vida de 72 para 100 anos.

Por que os humanos vivem tanto tempo em comparação com a maioria das outras espécies?
Como mencionado acima, o mecanismo exato para determinar a expectativa de vida de uma criatura é calorosamente debatido, mas alguns dos mais fortes candidatos a uma explicação incluem o gasto total de energia e um limite superior para o número de ciclos de divisão celular.

Consumo de energia
Em comparação com a maioria das outras espécies, os humanos e os macacos demoram muito para atingir a maturidade. Por exemplo, os antílopes recém-nascidos podem correr 90 minutos após o nascimento, enquanto os humanos muitas vezes não andam até completarem 1 ano de idade.

Algumas espécies de musaranhos, mamíferos como os humanos, vivem menos de um ano e muitas vezes morrem semanas após dar à luz a sua única prole. Por outro lado, as pessoas não atingem a puberdade pelo menos durante a primeira década, e a idade média das mulheres que dão à luz o seu primeiro filho em países de todo o mundo varia entre os 18 e os 31 anos.

Tudo isto sugere que outras espécies se desenvolvem, amadurecem e se reproduzem muito mais rapidamente e, portanto, requerem um consumo de energia muito maior, porque o seu gasto energético é muito maior. Os mencionados musaranhos comem quase todo o seu peso corporal em insetos todos os dias porque seu metabolismo é incrivelmente rápido e seu coração bate mais de 600 vezes por minuto!

Ou seja, outras espécies desenvolvem-se e reproduzem-se mais rapidamente, atingindo a maturidade dentro de 1-2 anos e reproduzindo-se tão frequentemente quanto possível durante o seu período reprodutivo viável.

Os humanos e outros primatas são exactamente o oposto disto, e as suas taxas metabólicas são relativamente mais baixas – cerca de metade das de outros mamíferos. A respiração celular e o consumo de energia levam a um esgotamento mais rápido do corpo e de seus sistemas, e mais nível baixo metabolismo pode prolongar a vida por décadas.

Divisões celulares
Outra explicação potencial é um limite embutido no número de vezes que uma população de células pode se dividir antes de se tornar senescente, ou seja, incapaz de se dividir ainda mais.

Esse limite é chamado de limite de Hayflick e, para células humanas, é de aproximadamente 52 ciclos de divisão. Este limite de expiração da divisão celular parece sugerir um ponto de corte natural para a vida humana e é válido para outros animais.

Espécies com expectativa de vida notoriamente curta, como ratos (2-3 anos), têm um limite de Hayflick de 15 divisões, enquanto animais com expectativa de vida ainda mais longa que os humanos têm um limite de Hayflick mais alto (por exemplo, tartarugas marinhas, com uma expectativa de vida de mais de dois séculos) têm um limite Hayflick de aproximadamente 110.

À medida que as células envelhecem, os seus telómeros, os trechos de ADN nas extremidades dos cromossomas, diminuem de comprimento, tornando impossível que as células continuem a dividir-se com precisão. os humanos mostram sinais de envelhecimento à medida que se aproximam desse limite e morrem após aproximadamente 52 divisões.

Numa série de outras espécies simples, foi descoberto um gene que limita efectivamente a esperança de vida, activando outros genes que controlam tudo, desde a transcrição e produção de proteínas até aos factores desencadeadores da reprodução. Descobriu-se que quando este único gene sofre mutação em certas minhocas, a sua esperança de vida pode duplicar.

Limite de Hayflick. A célula média se divide cerca de 50 a 70 vezes antes de morrer. À medida que uma célula se divide, os telômeros no final do cromossomo tornam-se menores.
© CC BY-SA 4.0, Azmistowski17

Este gene parece ser um precursor precoce do gene que controla a produção de insulina em humanos, que também pode funcionar como um mecanismo de controle para inibir e ativar outros genes. Estas descobertas são entusiasmantes porque podem sugerir o modelo genético subjacente à vida de um organismo. Para os investigadores que procuram a “fonte da juventude” ou a “imortalidade”, estas fronteiras de investigação são especialmente interessantes.

Exceções à regra
Embora os humanos tenham potencial para viver um século ou mais, não somos de forma alguma o organismo com vida mais longa do planeta. Sabe-se que as tartarugas gigantes encontradas nas Ilhas Galápagos vivem há mais de 150 anos, enquanto o espécime mais antigo do tubarão da Groenlândia tem mais de 400 anos. Quanto aos invertebrados, existem algumas espécies de moluscos que geralmente podem viver mais de cinco séculos!

Sim, é bastante notável que a esperança de vida humana tenha mais do que duplicado em apenas um século, mas com base no que sabemos até agora, existe um limite médio para o tempo que podemos viver, a menos que encontremos uma forma de prolongar geneticamente a vida.

À medida que as células e os tecidos envelhecem e acumulam mais erros no seu código genético, o corpo começa a entrar em colapso, as doenças tornam-se mais prováveis ​​e a capacidade de cura torna-se mais difícil. Precisamos encarar isso com calma, pois como todos sabemos a vida é maravilhosa e imprevisível, por isso é melhor viver enquanto temos oportunidade!

God Hayflick observou como as células humanas que se dividem em cultura celular morrem após cerca de 50 divisões e mostram sinais de envelhecimento à medida que se aproximam desse limite.

Este limite foi encontrado em culturas de todas as células totalmente diferenciadas de humanos e de outros organismos multicelulares. O número máximo de divisões celulares varia dependendo do seu tipo e varia ainda mais dependendo do organismo ao qual a célula pertence. Para a maioria das células humanas, o limite de Hayflick é de 52 divisões.

O limite de Hayflick está associado a uma redução no tamanho dos telômeros, seções de DNA nas extremidades dos cromossomos. Como se sabe, a molécula de DNA é capaz de se replicar antes de cada divisão celular. Ao mesmo tempo, os telômeros em suas extremidades são encurtados após cada divisão celular. Os telômeros encurtam muito lentamente - alguns (3-6) nucleotídeos por ciclo celular, ou seja, para o número de divisões correspondentes ao limite de Hayflick, eles encurtarão apenas 150-300 nucleotídeos. Assim, quanto mais curta for a “cauda telomérica” do DNA, mais divisões ele sofreu, o que significa que mais velha é a célula.

Existe uma enzima na célula chamada telomerase, cuja atividade pode garantir o alongamento dos telômeros, o que também prolonga a vida da célula. As células nas quais a telomerase funciona (células sexuais, células cancerígenas) são imortais. Nas células comuns (somáticas), das quais o corpo consiste principalmente, a telomerase “não funciona”, então os telômeros são encurtados a cada divisão celular, o que acaba levando à sua morte dentro do limite de Hayflick, porque outra enzima é a DNA polimerase - incapaz de replicar as extremidades de uma molécula de DNA.

Atualmente, foi proposta uma teoria epigenética do envelhecimento, que explica a erosão dos telômeros principalmente pela atividade de recombinases celulares ativadas em resposta a danos no DNA causados ​​​​principalmente pela depressão de elementos móveis do genoma relacionada à idade. Quando, após um certo número de divisões, os telômeros desaparecem completamente, a célula congela em determinado estágio do ciclo celular ou inicia um programa de apoptose - fenômeno de destruição celular gradual descoberto na segunda metade do século 20, manifestado em um diminuição do tamanho das células e minimização da quantidade de substância que entra no espaço intercelular após sua destruição.

Princípio experimental

Fundamentalmente, o experimento realizado por Leonard Hayflick em colaboração com Paul Moorhead foi bastante simples: partes iguais de fibroblastos normais masculinos e femininos foram misturadas, diferindo no número de divisões celulares completadas (masculino - 40 divisões, feminino - 10 divisões) de modo que os fibroblastos poderão ser distinguidos uns dos outros no futuro. Paralelamente, foi colocado um controle com fibroblastos masculinos de 40 dias. Quando a população de controle não misturada de células masculinas parou de se dividir, a cultura experimental mista continha apenas células femininas, porque todas as células masculinas já haviam morrido. Com base nisso, Hayflick concluiu que as células normais têm uma capacidade limitada de divisão, ao contrário células cancerosas que são imortais. Assim, levantou-se a hipótese de que o chamado “relógio mitótico” está localizado dentro de cada célula, com base nas seguintes observações:

1. Os fibroblastos fetais humanos normais em cultura são capazes de duplicar a população apenas um número limitado de vezes;
2. As células que foram tratadas criogenicamente “lembram” quantas vezes se dividiram antes de serem congeladas.

Significado biológico do fenômeno

Atualmente, o ponto de vista dominante associa o limite de Hayflick à manifestação de um mecanismo de supressão da formação tumoral que surgiu em organismos multicelulares. Em outras palavras, mecanismos supressores de tumor, como senescência replicativa e apoptose, são sem dúvida úteis na ontogênese inicial e na idade adulta, mas causam indiretamente o envelhecimento - limitam a expectativa de vida como resultado do acúmulo de células senescentes disfuncionais ou da morte excessiva de células funcionais.

Veja também

Notas

1. Hayflick L., Moorhead P.S. // Exp. Célula Res., 1961, v. 253, pág. 585-621.
2. Galitsky V.A. (2009). “Natureza epigenética do envelhecimento” (PDF). Citologia. 51 : 388-397.
3. L. Hayflick, PS Moorhead. O cultivo em série de cepas de células diplóides humanas // Pesquisa Celular Experimental. - 01-12-1961. -T.25. - pp. -ISSN0014-4827.
4. JW Shay, WE Wright. Hayflick, seu limite e envelhecimento celular // Nature Reviews. Biologia Celular Molecular. - 01/10/2000. - T. 1, questão. 1. - páginas 72–76. -