Do wyceny: Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformina jest jedynym biguanidem szeroki zasięg działanie, zalecane przez IDF jako lek pierwszego rzutu //Rak piersi. 2006. Nr 27. S. 1991

Cukrzyca typu 2 (DM 2), na którą cierpi 85-90% ogółu chorych na DM, jest poważnym problemem medycznym i społecznym XXI wieku. Medyczne i społeczne znaczenie cukrzycy typu 2 wynika przede wszystkim z jej poważnych powikłań naczyniowych i neurologicznych, które prowadzą do wczesnej niepełnosprawności i wysokiej śmiertelności, skrócenia czasu trwania i pogorszenia jakości życia. Częstość występowania tej choroby na całym świecie stale rośnie. Według prognoz epidemiologicznych liczba chorych na cukrzycę typu 2 wzrośnie ze 150 mln (2000 r.) do 225 mln w 2010 r. i do 300 mln do 2025 r. Dane te dotyczą jedynie przypadków zdiagnozowanej cukrzycy typu 2, przy czym znaczna część przypadków pozostaje przez długi czas nierozpoznana i nieleczona.

Skala problemu jest tym większa, że ​​obok oficjalnie zarejestrowanych przypadków cukrzycy typu 2, znaczna część populacji jest nierozpoznana i ma nieprawidłową tolerancję glukozy (IGT) lub nieprawidłową glikemię na czczo, ale u tych chorych występują także wysokie ryzyko niekorzystne skutki kliniczne. Tak więc w jednym dużym badaniu z udziałem 3075 pacjentów 8% pacjentów miało wcześniej niezdiagnozowaną cukrzycę typu 2. Inne badania wykazały, że u 12% pacjentów po zawale mięśnia sercowego, a wśród osób oczekujących na angioplastykę wieńcową 17,9% pacjentów miało wcześniej nierozpoznaną cukrzycę. Obecnie na świecie cierpi na IGT ponad 300 milionów osób. Analiza epidemiologiczna wykazała, że ​​do 2025 roku liczba ta wzrośnie do 500 milionów osób. Każdego roku u około 1,5–7,3% osób z IGT rozwija się cukrzyca typu 2. Glikemia na czczo wynosząca 5,6 mmol/l lub więcej zwiększa ryzyko przejścia IGT do cukrzycy typu 2 3,3 razy. Należy na to szczególnie zwrócić uwagę największa liczba pacjenci z IGT lub cukrzycą typu 2 to osoby w wieku aktywnym, produkcyjnym.
Powszechnie wiadomo, że cukrzyca typu 2 jest przyczyną przedwczesnych zgonów i wczesnej niepełnosprawności w populacji krajów rozwiniętych. Prawdopodobieństwo niekorzystnego wyniku u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest tak samo wysokie, jak u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CHD) z kardiosklerozą pozawałową. Głównymi przyczynami zgonów i niepełnosprawności u chorych na cukrzycę typu 2 są choroby układu krążenia, natomiast powikłania choroby niedokrwiennej serca zajmują wiodącą pozycję wśród przyczyn zgonów. Cukrzyca typu 2 przyspiesza rozwój miażdżycy, która często występuje przed jej wystąpieniem objawy kliniczne i diagnostyka hiperglikemii. Zatem wśród pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych są 3 razy wyższe niż wśród osób w tym samym wieku, które nie chorują na cukrzycę. Wiadomo, że około 60-75% zgonów chorych na cukrzycę typu 2 jest spowodowane miażdżycą naczyń wieńcowych, 10-25% - miażdżycą mózgu i naczyń obwodowych. Ponadto cukrzyca typu 2 jest najważniejszą przyczyną utraty wzroku i rozwoju stadiów terminalnych niewydolność nerek, nieurazowe amputacje. Naczyniowe i powikłania neurologiczne Cukrzyca z reguły występuje już u większości pacjentów w momencie rozpoznania cukrzycy typu 2. Wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 częstość występowania choroby niedokrwiennej serca jest 2-4 razy większa niż ryzyko jej rozwoju ostry zawał serca mięśnia sercowego 6-10 razy, a udarów mózgu 4-7 razy częściej niż u osób bez cukrzycy. Wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego jest większy u kobiet chorych na cukrzycę niż u mężczyzn; kardioprotekcyjne działanie estrogenów u kobiet ze zdiagnozowaną cukrzycą typu 2 zostaje wyrównane.
Cukrzyca typu 2 charakteryzuje się postępującą dysfunkcją komórek beta trzustki, której towarzyszy rozwój insulinooporności. Kiedy ujawnia się cukrzyca typu 2, wydzielanie insuliny zmniejsza się średnio o 50%, a wrażliwość na insulinę o 70%. W cukrzycy typu 2 wydzielanie insuliny jest niewystarczające w związku ze wzrostem hiperglikemii. Największa dysproporcja pomiędzy wydzielaniem insuliny a zapotrzebowaniem na nią występuje po posiłku.
Kolejnym ważnym mechanizmem patofizjologicznym jest insulinooporność tkanek obwodowych: wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej. Pewne znaczenie w jej rozwoju mają defekty receptorów insuliny (zmniejszenie ich liczby i powinowactwa lub powinowactwa do insuliny) oraz patologia transporterów glukozy. Aby glukoza dostała się do komórki, warunkiem koniecznym jest prawidłowe funkcjonowanie układu transporterów glukozy. Insulinooporności wątroby towarzyszy zmniejszenie syntezy glikogenu, aktywacja glukoneogenezy i glikogenolizy. Fizjologiczną reakcją wątroby na hiperinsulinemię jest zmniejszenie wytwarzania glukozy. Przez długi czas insulinooporność jest kompensowana przez niefizjologiczną hiperinsulinemię. W następstwie tego mechanizm zostaje utracony, a wątroba nadmiernie wytwarza glukozę, co prowadzi do hiperglikemii na czczo. W cukrzycy typu 2 produkcja glukozy w wątrobie trwa pomimo obciążenia żywieniowego i, w połączeniu ze względnym niedoborem uwalniania insuliny, prowadzi również do hiperglikemii poposiłkowej. W związku z powyższym optymalizacja podejścia do diagnostyki i terapii chorych na cukrzycę typu 2 stanowi istotny problem współczesnej medycyny.
Podstawowym celem leczenia cukrzycy typu 2 jest osiągnięcie jej wyrównania w długim okresie czasu. W tym kontekście aktualna pozostaje kwestia kryteriów kompensacji cukrzycy typu 2. Zgodnie z zaleceniami Europejskiej Grupy ds. Polityki Diabetologicznej przyjmuje się następujące wskaźniki kompensacyjne dla cukrzycy typu 2 (tab. 1):
Leczenie
Tradycyjne podejście do leczenia cukrzycy typu 2 obejmuje dietę i ćwiczenia fizyczne, modyfikację zachowania, farmakoterapię, edukację pacjenta oraz zapobieganie i leczenie powikłań cukrzycy. Należy podkreślić, że w przypadku niepowodzenia terapii na którymkolwiek etapie progresji cukrzycy typu 2 należy szybko skorygować tę sytuację i wybrać najbardziej optymalną opcję. Na każdym etapie rozwoju choroby konieczna jest modyfikacja stylu życia: przestrzeganie zaleceń odpowiednie odżywianie, zmniejszenie i kontrolowanie masy ciała pacjenta, zwiększenie aktywności fizycznej, rzucenie palenia.
Współczesne zalecenia dietetyki w cukrzycy typu 2 obejmują następujące zasady: wartość energetyczna pożywienia utrzymująca masę ciała bliską ideału, a w przypadku nadwagi – niskokaloryczne odżywianie, wykluczenie z diety węglowodanów łatwo przyswajalnych, proporcja zawartość tłuszczu w codziennej diecie nie powinna przekraczać 30%, tłuszcze nasycone powinno stanowić nie więcej niż 1/3 spożywanych tłuszczów ogółem, ograniczenie spożycia cholesterolu (poniżej 300 mg dziennie), spożywanie pokarmów bogatych w błonnik pokarmowy, ograniczenie spożycia alkoholu (poniżej 30 g dziennie). Racjonalne podejście daje dobry efekt stres związany z ćwiczeniami, bezpieczne i skuteczne, z uwzględnieniem indywidualnych cech każdego pacjenta. Konieczne jest osiągnięcie utraty wagi w przypadku jej nadmiaru i zapobieganie dalszej kumulacji.
Kolejnym etapem leczenia cukrzycy typu 2, jeśli poprzedni jest nieskuteczny, jest terapia jednym z doustnych leków hipoglikemizujących. Biorąc pod uwagę heterogeniczność cukrzyca W przypadku typu 2 przy wyborze leku należy przede wszystkim określić, który mechanizm patogenetyczny u danego pacjenta dominuje: zaburzenia wydzielania insuliny czy insulinooporność.
W przyszłości, aby uzyskać kompensację cukrzycy, stosuje się kombinację leków hipoglikemizujących o różnych mechanizmach działania. W farmakoterapii cukrzycy typu 2 stosowane są następujące grupy: leki:
. Pochodne sulfonylomocznika
. Biguanidy
. Posiłkowe regulatory glikemii
. Tiazolidynodiony
. Inhibitory glukozydazy
. Insulina
Zgodnie z zaleceniami europejskiej grupy ds. opracowania taktyki leczenia chorych na cukrzycę typu 2 oraz Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej metformina znajduje się na pierwszym miejscu na liście leków doustnych zalecanych do stosowania u pacjentów z cukrzycą typu 2 i otyłością.
Biguanidy
Biguanidy są stosowane w praktyce klinicznej od około 50 lat. Od średniowiecza biguanidy pochodzenia roślinnego stosowano w leczeniu cukrzycy. Oryginalna substancja czynna biguanidów, guanidyna, została pierwotnie ekstrahowana z rośliny Galega officinalis (lilia francuska) i była z powodzeniem stosowana w celu zmniejszenia częstości oddawania moczu i leczenia ukąszeń węży.
Obecnie metformina jest jedynym biguanidem zalecanym w farmakoterapii chorych na cukrzycę typu 2. Mimo że metformina jest jedynym lekiem poprawiającym wrażliwość na insulinę, stosowanym od dawna, szczegółowe mechanizmy jej działania pozostają niejasne.
Pierwotne działanie przeciwhiperglikemiczne metforminy wynika ze zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę, a także wytwarzania wolnych Kwasy tłuszczowe(FFA), utlenianie tłuszczów i częściowo zwiększony obwodowy wychwyt glukozy.
Przeciwhiperglikemiczne działanie metforminy wynika z wpływu leku na wrażliwość na insulinę na poziomie wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej. Chociaż metformina wpływa głównie na wytwarzanie glukozy w wątrobie, to połączenie jej działania na poziomie wszystkich trzech tkanek wydaje się odpowiadać za korzystny profil farmakologiczny leku. Szereg badań kontrolowanych placebo wykazało, że pod wpływem metforminy wychwyt glukozy zależny od insuliny zwiększa się o 20-30%.
Metformina działa przeciwhiperglikemicznie, ograniczając głównie wytwarzanie glukozy przez wątrobę, które u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest 2-3-krotnie zwiększone. Jedno z niedawnych badań wykazało, że u pacjentów z cukrzycą typu 2 hiperglikemia na czczo jest częściowo spowodowana trzykrotnym wzrostem tempa glukoneogenezy. Badania in vivo i in vitro wykazały, że ten mechanizm działania leku wiąże się z hamowaniem glukoneogenezy i w mniejszym stopniu glikogenolizy, co prowadzi do 25-30% spadku stężenia glukozy na czczo. Powszechnie wiadomo, że to ważny krok w zapewnieniu odszkodowania metabolizm węglowodanów w cukrzycy typu 2 polega na osiągnięciu normoglikemii na czczo. Konsekwencje zwiększonej produkcji glukozy w wątrobie w nocy u chorych na cukrzycę typu 2 są wyjątkowo niekorzystne ze względu na pobudzenie procesów aterogenezy i rozwój oporności na działanie leków hipoglikemizujących w ciągu dnia.
Za te efekty odpowiada kilka mechanizmów, a główne działanie metforminy zachodzi na poziomie mitochondriów hepatocytów. Hamując oddychanie komórkowe, metformina hamuje glukoneogenezę i indukuje ekspresję transporterów glukozy, co w konsekwencji poprawia wykorzystanie glukozy. W izolowanych hepatocytach szczura metformina zmniejsza wewnątrzkomórkowe stężenie ATP, hamuje aktywność karboksylazy pirogronianowej-karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej i stymuluje konwersję pirogronianu do alaniny. Dodatkowo na poziomie hepatocytów metformina selektywnie stymuluje substrat receptora insuliny IRS-2, co powoduje aktywację receptora insuliny i zwiększony wychwyt glukozy poprzez zwiększoną translokację białka transportującego glukozę GLUT-1.
Metformina pomaga hamować glukoneogenezę z prekursorów glukozy, takich jak mleczan, pirogronian, glicerol i niektóre aminokwasy, a także przeciwdziała glukoneogenetycznemu działaniu glukagonu. Dzieje się tak przede wszystkim na skutek hamowania wnikania wymienionych substratów glukoneogenezy do hepatocytów i hamowania jej kluczowych enzymów – karboksylazy pirogronianowej, fruktozo-1,6-bifosfatazy i glukozo-6-fosfatazy. Lek zwiększając krążenie krwi w wątrobie i przyspieszając proces przemiany glukozy w glikogen, zwiększa syntezę glikogenu w wątrobie.
Wraz z tym wzrasta wykorzystanie glukozy przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową, co prowadzi do wzrostu wrażliwości tkanek na insulinę o 18-50%. Zwiększona wrażliwość tkanek obwodowych na działanie insuliny pod wpływem metforminy realizowana jest poprzez szereg mechanizmów komórkowych. W tkance mięśniowej i tłuszczowej metformina zwiększa wiązanie insuliny z receptorami, obserwuje się także wzrost ich liczby i powinowactwa. Ponadto aktywowane są postreceptorowe mechanizmy działania insuliny, w szczególności kinaza tyrozynowa i fosfataza fosfotyrozynowa. Na działanie metforminy wpływa także jej specyficzny wpływ na syntezę i pulę transporterów glukozy w komórce. Pod jego wpływem pobudzana jest ekspresja i aktywność transporterów glukozy, zwiększa się ich liczba i translokacja z puli wewnątrzkomórkowej do błony komórkowej.
Wpływając na wchłanianie węglowodanów w przewód pokarmowy Spowalniając jego prędkość, a także zmniejszając apetyt, metformina pomaga obniżyć glikemię poposiłkową. Ponadto metformina znacząco zwiększa wykorzystanie glukozy w jelicie, nasilając w nim beztlenową glikolizę, zarówno w stanie nasycenia, jak i na czczo. Dlatego jelitowe działanie metforminy w istotny sposób przyczynia się do zapobiegania poposiłkowym szczytom glikemii, które wiążą się z ryzykiem przedwczesnej umieralności z powodu chorób układu krążenia. W efekcie podczas terapii metforminą glikemia poposiłkowa spada średnio o 20-45%.
Zdecydowana większość chorych na cukrzycę typu 2 ma nadwagę, dlatego podstawowym celem leczenia jest redukcja i utrzymanie prawidłowej masy ciała. Po leczeniu metforminą u otyłych pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 często obserwuje się zmniejszenie masy ciała lub brak jej zwiększenia. Natomiast stosowanie pochodnych sulfonylomocznika powoduje zwykle przyrost masy ciała o 3-4 kg. Wykazano, że terapii metforminą towarzyszy zmniejszenie odkładania się tłuszczu trzewno-brzusznego.
Zwiększając wrażliwość wątroby i naczyń obwodowych na insulinę endogenną, metformina nie wpływa bezpośrednio na wydzielanie insuliny. Nie wywierając bezpośredniego wpływu na komórki b, metformina pośrednio poprawia wydzielanie insuliny, pomaga w utrzymaniu aktywności funkcjonalnej komórek b, zmniejszając toksyczność glukozy i lipotoksyczność. Ponadto zmienia farmakodynamikę insuliny poprzez zmniejszenie stosunku insuliny związanej do wolnej i zwiększenie stosunku insuliny do proinsuliny. Jednocześnie na tle spadku insulinooporności zmniejsza się podstawowy poziom insuliny w surowicy krwi.
Dzięki tym wszystkim efektom metforminy poziom glukozy spada bez ryzyka wystąpienia stanów hipoglikemicznych, co jest niewątpliwą zaletą leku.
Oprócz tego metformina ma szereg innych efektów metabolicznych, w tym wpływ na metabolizm tłuszczów. Leczenie biguanidami ma korzystny wpływ na metabolizm lipidów w osoczu ze względu na działanie hipolipidemiczne i przeciwmiażdżycowe (tab. 2). Metformina ma zdolność zmniejszania utleniania FFA o 10-30%. Obniżając stężenie FFA (o 10-17%), nie tylko poprawia wrażliwość na insulinę, ale także pomaga skorygować zaburzone wydzielanie insuliny.
Na poziomie tkanki tłuszczowej metformina zmniejsza utlenianie FFA, zwiększając ich ponowną estryfikację i hamując lipolizę. Zwiększone stężenie FFA u chorych na cukrzycę typu 2 ma działanie lipotoksyczne na poziomie limfocytów B. W mięśniach szkieletowych nadmiar FFA hamuje aktywność dehydrogenazy pirogronianowej, a także upośledza transport glukozy i fosforylację. Zwiększone stężenie FFA na poziomie wątroby działa pobudzająco wczesne stadia glukoneogeneza.
Leczeniu metforminą towarzyszy zmniejszenie stężenia trójglicerydów (o 10-20%), a w konsekwencji zmniejszenie syntezy wątrobowej i zwiększenie klirensu VLDL. Zmniejszeniu dopływu FFA do wątroby, syntezie trójglicerydów i zwiększeniu wrażliwości na insulinę towarzyszy zmniejszenie odkładania się tłuszczu w tym narządzie. Dodatkowo zmniejszenie stężenia i utlenienie FFA pozwala na poprawę profilu działania endogennej insuliny, który zachodzi podczas leczenia metforminą u chorych na cukrzycę typu 2. Metformina zmniejszając poziom FFA poprawia nie tylko wrażliwość tkanek na insulinę, ale także wydzielanie insuliny, a także działa ochronnie przed lipo- i glukotoksycznością. Ponadto metformina zwiększa stężenie HDL oraz zmniejsza stężenie chylomikronów i ich pozostałości w okresie poposiłkowym. Wiele z tych skutków metforminy wynika ze zmniejszenia oporności na insulinę.
Zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych jest jednym z głównych celów terapii cukrzycy typu 2. Oprócz dobrze znanego działania przeciwhiperglikemicznego metformina ma szereg działań kardioprotekcyjnych (Tabela 2). Pierwszym dużym badaniem potwierdzającym kardioprotekcyjną skuteczność metforminy u pacjentów z cukrzycą typu 2 było wieloośrodkowe, randomizowane badanie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study, 1998). Wyniki badania wykazały, że stosowanie metforminy, w przeciwieństwie do leczenia pochodnymi sulfonylomocznika, znacząco zmniejsza ryzyko powikłań naczyniowych, bo o 40%.
W ostatnie lata Pojawiło się wiele interesujących danych na temat hemodynamicznego działania metforminy, które wskazują na istotną rolę leku w profilaktyce i spowalnianiu postępu chorób układu krążenia. Zatem metformina korzystnie wpływa na układ hemostatyczny i reologię krwi, a także ma zdolność nie tylko hamowania agregacji płytek krwi, ale także zmniejszania ryzyka powstawania zakrzepów. W niedawnym badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku oceniano wpływ metforminy i glibenklamidu na obniżenie odstępu QT, które jest uważane za marker ryzyka arytmii i nagłej śmierci sercowej. Wykazano, że leczenie metforminą nie miało wpływu na obniżenie odstępu QT, natomiast glibenklamid zwiększał obniżenie odstępu QT.
Ostatnie badania wykazały poprawę fibrynolizy pod wpływem terapii metforminą, co wynika ze zmniejszenia poziomu inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1), który inaktywuje tkankowy aktywator plazminogenu. Ponadto metformina ma również pośredni mechanizm zmniejszania poziomu PAI-1. Adipocyty trzewnej tkanki tłuszczowej wytwarzają znacznie więcej PAI-1 niż adipocyty podskórnej tkanki tłuszczowej, a terapia metforminą pomaga zmniejszyć trzewną masę tłuszczową.
Należy pamiętać, że metformina in vitro ma działanie przeciwmiażdżycowe, wpływając wczesne stadia rozwój miażdżycy, zaburzenie adhezji monocytów, ich przemiany i zdolności do pobierania lipidów. Metformina hamuje wbudowywanie lipidów w ścianę naczyń i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Wazoprotekcyjne działanie metforminy obejmuje normalizację cyklu skurczu/rozkurczu tętniczek, zmniejszenie przepuszczalności ściany naczyń oraz hamowanie procesów neoangiogenezy, przywrócenie funkcji komórek rozrusznika regulujących cykliczną aktywność naczynioruchową. Terapia metforminą zwiększa transport glukozy w śródbłonku i mięśniach gładkich naczyń, a także w mięśniu sercowym. Ponadto metformina wykazuje działanie przeciwutleniające poprzez hamowanie komórkowych reakcji oksydacyjnych, w tym oksydacyjnej glikozylacji białek.
Zatem metformina nie tylko działa przeciwhiperglikemicznie, ale wpływa także na liczne czynniki ryzyka chorób układu krążenia, które występują u większości chorych na cukrzycę typu 2.
Ostatnio wiele uwagi poświęca się aktywnej profilaktyce cukrzycy typu 2. Największe badanie DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) wykazało, że terapia metforminą może skutecznie i bezpiecznie zapobiegać rozwojowi cukrzycy typu 2 u pacjentów z IGT, szczególnie u pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) większym niż 25 i obciążonym wysokim ryzykiem cukrzycy rozwój cukrzycy. Zatem u pacjentów z IGT i nadwagą, którzy otrzymywali metforminę w dawce 850 mg dwa razy na dobę, ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 zmniejszyło się o 31% w porównaniu z grupą pacjentów, którzy nie otrzymali leczenia farmakologicznego.
Metformina jest dimetylobiguanidem wchłanianym głównie przez: jelito cienkie, który przez wiele lat stosowania w praktyce klinicznej wykazał duże bezpieczeństwo ze względu na obecność w strukturze dwóch grup metylowych w pozycji N1, które zapobiegają tworzeniu się struktury cyklicznej (ryc. 1). Brak długich hydrofobowych łańcuchów bocznych ogranicza zdolność wiązania się z błoną komórkową i aktywną akumulację w komórce, co skutkuje niskim prawdopodobieństwem wystąpienia kwasicy mleczanowej.
Biologiczny okres półtrwania w fazie wchłaniania wynosi 0,9-2,6 godziny. Biodostępność leku sięga 50-60%. Szybka eliminacja (okres półtrwania od 1,7 do 4,5 godziny) powoduje eliminację 90% leku w postaci niezmienionej w ciągu 16-18 godzin. W przypadku niewydolności nerek następuje zmniejszenie czynności wydalniczej nerek, szczególnie wraz z wiekiem eliminacji metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny i zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.
Wyniki badań klinicznych wskazują, że metformina obniża HbA1c o 0,6–2,4% (tab. 3). Zmienność stopnia redukcji glikemii wiąże się z początkowym poziomem glikemii przed rozpoczęciem leczenia metforminą. Udowodniono, że skuteczność terapii metforminą nie zależy od wieku, masy ciała, czasu trwania cukrzycy, poziomu insuliny i peptydu C we krwi. Wybierając lek do leczenia pacjenta chorego na cukrzycę typu 2, zwłaszcza z nadmierną masą ciała, należy zawsze pamiętać o udowodnionych korzyściach stosowania metforminy w tej kategorii pacjentów. W odróżnieniu od pochodnych sulfonylomocznika, insuliny i tiazolidynodionów, metformina ma wyjątkowe działanie – może redukować masę ciała.
Leczenie lekiem rozpoczyna się od dawki 500-850 mg przyjmowanej podczas kolacji lub wieczorem. Następnie dawkę leku stopniowo zwiększa się o 500-850 mg co 7-14 dni. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2550-3000 mg/dobę. w trybie 2-3 przyjęć. Ostateczne działanie przeciwhiperglikemiczne metforminy rozwija się stopniowo, zwykle po 3-4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Niektórzy pacjenci z cukrzycą typu 2 nie tolerują metforminy z powodu skutki uboczne leku (biegunka, wzdęcia, dyskomfort w jamie brzusznej). Wydaje się, że działanie to jest spowodowane kumulacją leku w błonie śluzowej jelit i miejscowym zwiększeniem wytwarzania mleczanu. Aby uniknąć takich zjawisk, konieczne jest stopniowe zwiększanie dawki leku, a w niektórych przypadkach czasowe zmniejszenie dawki do poprzedniej.
Ryzyko wystąpienia hipoglikemii podczas leczenia metforminą jest praktycznie nieobecne, ponieważ lek nie stymuluje wytwarzania insuliny przez komórki B. Idealnym pacjentem do rozpoczęcia leczenia metforminą jest pacjent z nadwagą lub otyłością, z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi<132 ммоль/л у мужчин и <123 ммоль/л у женщин).
Przeciwwskazaniami do stosowania metforminy są zaburzenia czynności nerek (zmniejszenie klirensu kreatyniny poniżej 50 ml/min lub zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi powyżej 1,5 mmol/l), niewydolność wątroby, stany niedotlenienia o dowolnej etiologii, a także nadużywanie alkoholu . Należy powstrzymać się od przepisywania leku w okresie ciąży i laktacji. Wskazane jest czasowe odstawienie biguanidów na 1-2 dni przed badaniem RTG z kontrastem ze względu na ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek oraz na 5-7 dni przed planowanymi operacjami w znieczuleniu ogólnym (zwiększone niedotlenienie).
Metforminę należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z niedowagą, u których stężenie kreatyniny jest pozornie niskie i u których spadek nie odzwierciedla rzeczywistego zmniejszenia współczynnika filtracji kłębuszkowej.
Nieosiągnięcie docelowego poziomu glikemii poposiłkowej podczas leczenia metforminą wskazuje na istotne upośledzenie czynności funkcjonalnej komórek b i względny niedobór insuliny. W takich przypadkach konieczne jest zastosowanie połączenia metforminy z lekiem przeciwcukrzycowym o innym mechanizmie działania.
W terapii skojarzonej metforminę przepisuje się z pochodnymi sulfonylomocznika, meglitynidami, tiazolidynedionami i insuliną, co zwiększa ogólną skuteczność terapeutyczną i znacząco poprawia kontrolę glikemii. W takim przypadku leki są zwykle przepisywane w mniejszych dawkach dziennych.
W praktyce klinicznej połączenie metforminy i insuliny jest skutecznym schematem terapeutycznym, ponieważ wrażliwość na insulinę znacznie poprawia się bez zwiększania ryzyka przyrostu masy ciała. Dodatkowo dodaniu metforminy do insulinoterapii towarzyszy zmniejszenie dziennej dawki insuliny o 17-30% i ryzyko hipoglikemii. Metforminę łączy się z preparatami insulinowymi krótko działającymi (ultrakrótko) i średnio działającymi, a także gotowymi mieszaninami insulin.

Literatura
1. Arutyunov G.P. Cukrzyca i miażdżyca. Jaka jest optymalna strategia kontroli procesu miażdżycowego? // Serce. Tom 3, nr 1 (13), 2004, s. 25-30. 36-40
2. Starostina E.G., Dreval A.V. Biguanidy w leczeniu cukrzycy. - M.: Praktyka lekarska, 2000
3. Shubina A.T., Karpov Yu.A. Możliwości zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym u młodzieży chorej na cukrzycę typu 2. // RMZH.. - 2003 t 11, nr 19 s.1097-1101
4. Abraria C., Duckworth W., McCarren M. i in. Projekt wspólnego badania dotyczącego kontroli glikemii i powikłań w cukrzycy typu 2 Veterans Affairs Diabetes Trial // J Diabetes Complications. - 2003; 17: 314-322.
5. Cusi K., DeFronzo RA. Metformina: przegląd jej skutków metabolicznych. // Cukrzyca Rev 1998; 6: 89-131.
6. Davidson M.B., Peters A.L. Przegląd metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2 // Am. J Med -1997; 102:99-110.
7. Zespół badawczy Programu Profilaktyki Cukrzycy. Zmniejszenie częstości występowania cukrzycy typu 2 dzięki zmianie stylu życia lub metforminie. // N Engl J Med. - 2002; 346: 393-403.
8. Dunstan D.W., Zimmet P.Z., Welborn T.A. i in. Rosnąca częstość występowania cukrzycy i upośledzona tolerancja glukozy. Australijskie badanie dotyczące cukrzycy, otyłości i stylu życia. // Diabetes Care 2002; 25: 829-34.
9. Edelstein S.L., Knowler W.C., Bain R.P. i in. Predyktor progresji od upośledzonej tolerancji glukozy do NIDDM: analiza sześciu badań prospektywnych. // Cukrzyca 1997; 46: 701-10.
10. Jones GC, Macklin JP, Alexander WD. Przeciwwskazania do stosowania metforminy // Br Med J 2003; 326: 4-5.
11. Gregori F., Ambrosi F., Manfrini S. i in. Źle kontrolowani pacjenci w podeszłym wieku z cukrzycą typu 2: skutki zwiększania dawek pochodnej sulfonylomocznika lub dodania metforminy. //Cukrzyca. Med. -1999; 16(12): 1016-24.
12. Lalau JD, Vermersch A, Hary L, Andrejak M, Isnard F, Quichaud J. Cukrzyca typu 2 u osób starszych: ocena metforminy. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1990; 28: 329-32.
13. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R., Metformin: An Update // Ann Intern Med 2002; 137: 25-33
14. Klip A., Leiter L.A. Komórkowy mechanizm działania metforminy // Diabetes Care 1990; 13(6):696-704
15. Matthaei S., Hamann A., Klein H.H., Benecke H. i in. Związek wpływu metforminy na zwiększenie stymulowanego insuliną transportu glukozy ze wzmocnieniem indukowanej insuliną translokacji transporterów glukozy z puli wewnątrzkomórkowej do błony komórkowej w adipocytach szczura // Cukrzyca. -1999; 40(7): 850-7
16. McFarlane S.I., Banerij M., Sowers J.R. Insulinooporność i choroby układu krążenia. //J Clin Endocrinol Metab. - 2001; 86: 713-8
17. Musi N, Hirshman MF, Nygren J. i wszyscy Metformina zwiększa aktywność kinazy białkowej aktywowanej AMP w mięśniach szkieletowych osób chorych na cukrzycę typu 2.// Diabetes 2002; 51:2074-81
18. Nagi D.K., Yudkin J.S. Wpływ metforminy na insulinooporność, czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i inhibitor aktywatora plazminogenu u osób z NIDDM. Badanie dwóch grup etnicznych // Diabetes Care. - 1993; 16 (4): 621-9.
19. Najeed SA, Khan I.A., Molnar J., Somberg J.C. Różnica gliburydu (glibenklamidi) i metforminy na dyspersję QT, potencjalny efekt kanału K+ wrażliwy na trifosforan adenozyny. // Am J. Cardiol.-2002; 90(10): 1103-6.
20. Panzram G. Śmiertelność i przeżycie w cukrzycy typu 2 (insulinoniezależnej). // Diabetologia.- 1987; 30: 123-31
21. Patane G., Piro S., Rabuazzo A.M., Anello M. i in. Metformina przywraca wydzielanie insuliny zmienione przez przewlekłą ekspozycję na wolne kwasy tłuszczowe lub wysoki poziom glukozy: bezpośredni wpływ metforminy na komórki beta trzustki // Cukrzyca. -2001; 49(5): 735-740 17 ms
22. Oiknine R., Mooradian A.D. Farmakoterapia cukrzycy u osób starszych // Biomed Pharmacother.-2003; 57(5-6):231-239.
23. Owen MR, Doran E, Halestrap AP. Dowody na działanie metforminy przeciwcukrzycowej poprzez hamowanie kompleksu I mitochondrialnego łańcucha oddechowego. // Biochem J 2000; 348:607-14.
24. Rathmann W., Icks A., Haastert B. i in. Nierozpoznana cukrzyca u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego.// Z Kardiol 2002; 91: 620-5.
25. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A., Salpeter E.E. Ryzyko śmiertelnej i niezakończonej zgonem kwasicy mleczanowej podczas stosowania metforminy w cukrzycy typu 2: przegląd systematyczny i metaanaliza. //Arch-stażysta medyczny 2003; 163(21):2594-602.
26. Taubert G., Winkelmann B.R., Schleiffer T. i in. Częstość występowania, czynniki predykcyjne i konsekwencje nierozpoznanej cukrzycy u 3266 pacjentów zakwalifikowanych do koronarografii.// Am Heart J 2003; 145: 285-91.
27. Grupa brytyjskiego badania prospektywnego dotyczącego cukrzycy (UKPDS). Wpływ intensywnej kontroli poziomu glukozy we krwi za pomocą metforminy na powikłania u pacjentów z nadwagą i cukrzycą typu 2 (UKPDS 34). // Lancet 1998; 352:854-65.
28. Zimmet P.Z., Alberti K.G.M.M. Zmieniające się oblicze chorób makronaczyniowych w cukrzycy insulinoniezależnej w różnych kulturach: epidemia w toku. // Lancet 1997; 350 (dodatkowe 1): S1-S4.

Mechanizm akcji. Metformina należy do grupy farmaceutyków z grupy biguanidów. Aktywuje kinazę białkową aktywowaną przez ATP, która z kolei jest wewnątrzkomórkowym sygnałem mobilizacji komórkowych rezerw energii. Wpływ metforminy na metabolizm węglowodanów realizowany jest głównie na poziomie wątroby i sprowadza się przede wszystkim do zahamowania wytwarzania glukozy przez wątrobę w T2DM. Zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie o 75% w wyniku działania metforminy wiąże się z hamowaniem glukoneogenezy, a o 25% z modulacją glikogenolizy. Pomimo hamującego działania metforminy na wytwarzanie glukozy przez wątrobę, nie traci ona zdolności do wytwarzania glukozy w czasie postu (na pusty żołądek), co wyklucza rozwój hipoglikemii podczas leczenia metforminą. Poprawia także wrażliwość tkanki mięśniowej na insulinę, szczególnie w dużych dawkach. Leczeniu metforminą nie towarzyszy zwiększenie masy ciała, może ona nawet ulec zmniejszeniu. Metformina nieznacznie poprawia profil lipidowy i przebieg nadciśnienia tętniczego, co prawdopodobnie wyjaśnia spadek śmiertelności podczas leczenia tym lekiem. Ostatnio wykazano także antyonkogenne działanie metforminy, szczególnie u chorych na cukrzycę typu 2 przyjmujących insulinę lub leki insulinopodobne.

Farmakokinetyka. Biodostępność metforminy sięga 50-60% i wchłania się ona głównie w jelicie cienkim, a okres półtrwania wchłaniania wynosi 0,09-2,6 godziny. Po zażyciu metforminy w dawce 500-1000 mg, jej maksymalne stężenie we krwi (Cmax) obserwuje się po 1-2 godzinach i wynosi 1-2 µg/ml. Metabolity metforminy nie powstają w organizmie. Do 90% metforminy jest wydalane przez nerki w ciągu 12 godzin po podaniu, częściowo na drodze filtracji przez kłębuszki, ale 3,5 razy więcej jest wydalane przez kanaliki nerkowe. Jest mniej więcej równomiernie rozprowadzany w tkankach organizmu w stężeniu równym jego stężeniu w osoczu. Najwyższe stężenia metforminy występują w gruczołach ślinowych i ścianie jelit, natomiast stosunkowo wysokie w wątrobie i nerkach.

Interakcja z innymi lekami. Połączenie z sulfonamidami nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne obu leków.

Leki, dawki i schematy leczenia. Metformina jest lekiem hipoglikemizującym stosowanym w leczeniu pacjentów z T2DM. Zazwyczaj dawka początkowa metforminy o przedłużonym uwalnianiu wynosi 500–850 mg raz na dobę i jest przepisywany podczas największego posiłku. Następnie ustala się wymaganą dawkę, zwiększając ją o jedną tabletkę tygodniowo, maksymalnie do 2500 mg/dobę. Zwykle stosowany schemat leczenia to 850-1000 mg, 2 razy na dobę, rano/wieczorem. Jeśli pacjentowi przepisano maksymalną dawkę dobową, lepiej toleruje się ją podzieloną na trzy dawki dziennie.
Długo działającą metforminę przepisuje się w dawce początkowej 500 mg raz na dobę podczas największego posiłku. Dawkę dostosowuje się do dawki skutecznej, zwiększając ją o jedną tabletkę na tydzień, maksymalnie do 2000 mg/dobę, przyjmowaną wieczorem. Pacjentom, którym wcześniej przepisano metforminę o przedłużonym uwalnianiu, można przepisać metforminę o przedłużonym uwalnianiu w tej samej dawce raz na dobę, wieczorem.
Ponieważ metformina jest zwykle dobrze tolerowana, u większości pacjentów jej skuteczna dawka jest zwykle bliska maksymalnej (2000-2500 mg), chociaż maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg, czego przepisywanie jest niepożądane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Pomimo tego, że metformina jest obecnie pozycjonowana jako lek do leczenia jawnej T2DM, w eksperymentach klinicznych bada się również jej działanie zapobiegawcze przeciwko T2DM. Podsumowując, przedstawiamy nasze dane dotyczące skuteczności profilaktyki T2DM u osób z wczesnymi zaburzeniami metabolizmu węglowodanów (NGN – 13 osób, IGT – 21 osób i IGN + IGT – 16 osób) metforminą i akarbozą (przebieg leczenia – 6 miesięcy). Podczas leczenia akarbozą lub metforminą glikemia unormowała się u -40% badanych, a T2DM rozwinęła się u -20% badanych, natomiast bez tabletkowanych leków hipoglikemizujących normalizację glikemii zaobserwowano u -16% badanych, a cukrzyca rozwinęła się w -26% przypadków. Zatem krótkotrwałe (6 miesięcy) leczenie metforminą lub akarbozą we wczesnych zaburzeniach metabolizmu węglowodanów częściej normalizuje metabolizm węglowodanów niż zapobiega rozwojowi T2DM. Choć podobne i dość pozytywne wyniki uzyskali inni badacze, leczenie metforminą wczesnych zaburzeń gospodarki węglowodanowej uznawane jest dziś wyłącznie za terapię eksperymentalną, tj. Nie jest jeszcze zalecana do powszechnej praktyki klinicznej i dlatego nie jest uwzględniana w standardach leczenia cukrzycy. Jednakże leczenie stanu przedcukrzycowego za pomocą akbozy jest licencjonowane, ale nie znalazło jeszcze powszechnego zastosowania
Ponieważ lek jest potrzebny niemal zdecydowanej większości chorych na T2DM, która stanowi aż 5% populacji Rosji, konkurencja wśród producentów metforminy jest bardzo duża. Katalog leków Vidal zawiera 12 leków metforminowych zarejestrowanych w Rosji.

(moduł bezpośredni4)

Skutki uboczne. Kwasica mleczanowa jest bardzo rzadkim, ale niezwykle zagrażającym życiu powikłaniem (śmiertelność -50%), które może rozwinąć się na skutek toksycznego gromadzenia się metforminy w organizmie. Jednakże częstość jej występowania wśród pacjentów otrzymujących metforminę jest bardzo niska i wynosi -0,03 przypadków na 1000 pacjentów/rok, ze skutkiem śmiertelnym wynoszącym -0,015 na 1000 pacjentów rocznie. Ponadto w większości przypadków kwasica mleczanowa rozwinęła się na tle ciężkiej niewydolności nerek, co jest przeciwwskazaniem do leczenia metforminą. Jeśli metformina nie jest przepisana pacjentom, u których jest przeciwwskazana, wówczas kwasica mleczanowa rozwija się nie częściej niż u pacjentów, którzy nie otrzymują metforminy. Objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, anoreksja, wzdęcia, gazy i/lub biegunka są dość częste podczas stosowania metforminy. W porównaniu z placebo ich częstotliwość jest o około 30% większa. Objawy te często ustępują w trakcie kontynuacji leczenia, ale w niektórych przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki metforminy i rzadko przerwanie leczenia. Objawy ze strony przewodu pokarmowego są mniej nasilone w przypadku stopniowego zwiększania dawki leku i przyjmowania leku podczas posiłków. Jeśli jednak u pacjenta wystąpi ciężka biegunka i/lub wymioty, leczenie należy przerwać.
Zaburzenia smaku w postaci metalicznego posmaku lub innych podobnych wrażeń rozwijają się u około 3% pacjentów i zwykle po pewnym czasie ustępują samoistnie.
Niedobór witaminy B12 rozwija się u około 7% pacjentów otrzymujących metforminę. Jednak rzadko rozwija się niedokrwistość, która szybko ustępuje po odstawieniu leku lub przepisaniu dodatkowej witaminy B12. W związku z tym zaleca się, aby pacjenci z T2DM otrzymujący metforminę corocznie badali parametry hematologiczne. U osób z zaburzeniami wchłaniania witaminy B 12 zaleca się jej dodatkowe przepisanie i monitorowanie jej skuteczności poprzez badanie witaminy B 12 co 2-3 lata.
Hipoglikemię obserwuje się rzadko podczas leczenia metforminą, jedynie w przypadku leczenia skojarzonego sulfonamidami lub insuliną, a także na tle nadmiernej aktywności fizycznej i znacznego ograniczenia kalorii.

Przeciwwskazania i ograniczenia. Obecnie metformina jest lekiem pierwszego wyboru w leczeniu pacjentów z cukrzycą typu 2, której towarzyszy nadmierna masa ciała, między innymi dlatego, że nie tylko nie powoduje dalszego przyrostu masy ciała, ale u wielu pacjentów powoduje utratę masy ciała. Ponadto metformina umiarkowanie zmniejsza stężenie trójglicerydów i lipoprotein o małej gęstości w osoczu. Można go łączyć z innymi klasami leków hipoglikemizujących, w tym z insuliną. Podczas leczenia metforminą stężenie HbA1c zmniejsza się średnio o 1,5%. Jest jednak źle tolerowany przez wielu pacjentów i ma dość szeroki zakres przeciwwskazań:

• ostra i przewlekła kwasica;
• obserwowana wcześniej nadwrażliwość na metforminę;
• niewydolność serca klasy 3 lub 4;
• choroba nerek lub ostre upośledzenie klirensu kreatyniny w wyniku zapaści sercowo-naczyniowej;
• wiek > 80 lat do czasu wykazania zachowanej czynności nerek.

Ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, ryzyko jej kumulacji gwałtownie wzrasta u pacjentów z pewnym typem niewydolności nerek, a także ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Okres półtrwania metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny. Przykładowo u osób z prawidłową czynnością nerek po przyjęciu 850 mg metforminy jej klirens wynosi 552 ml/min. U pacjentów z łagodnymi (60-91 ml/min), umiarkowanymi (31-60 ml/min) i ciężkimi (10-30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek klirens metforminy wynosi odpowiednio 384, 108 i 130 ml/min. Jeżeli jednak współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosi >60 ml/min/1,73 m2, metforminę można przepisać w maksymalna dawka, przy GFR 30-59 ml/min/1,73 m2, zaleca się nie przekraczać połowy wartości maksymalnej i tylko przy GFR<30 мл/мин/1,73 м 2 лечение метформином противопоказано. У пожилых больных, получающих метформин, функция почек должна исследоваться регулярно, тем более что у пожилых клиренс метформина ниже, чем у молодых, а период полувыведения и максимум его концентрации больше.
Metforminy nie należy przepisywać pacjentom w wieku powyżej 80 lat do czasu ustalenia prawidłowej czynności nerek, zwłaszcza że pacjenci w tym wieku są szczególnie podatni na rozwój kwasicy mleczanowej. U osób powyżej 80. roku życia współczynnik przesączania kłębuszkowego należy obliczać wyłącznie na podstawie wyników dobowego badania moczu, co zmniejsza prawdopodobieństwo fałszywych wyników.
Po podaniu środków kontrastowych zawierających jod może nieoczekiwanie rozwinąć się ostra niewydolność nerek. W związku z tym przed przeprowadzeniem tego typu badań należy przerwać leczenie metforminą na co najmniej 48 godzin i wznowić je dopiero po zbadaniu stężenia kreatyniny we krwi, jeśli jej poziom jest w normie.
Ponieważ wszelkiego rodzaju niedotlenienie zwiększa ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej, podobnie jak metforminy, nie należy jej przepisywać pacjentom z potencjalnym ryzykiem zapaści sercowo-naczyniowej, ostrej niewydolności serca, ostrego zawału mięśnia sercowego, niedokrwistości i innych stanów powodujących niedotlenienie. Z tego samego powodu pacjenci, którzy mają zbliżać się poważny zabieg chirurgiczny, powinni przerwać stosowanie metforminy na 48 godzin przed jej rozpoczęciem i wznowić leczenie wyłącznie pod kontrolą stężenia kreatyniny we krwi, które powinno być w normie.
Metforminę należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów cierpiących na alkoholizm, gdyż nadmierne spożycie alkoholu powoduje kwasicę.
Ponieważ zaburzenia czynności wątroby w niektórych przypadkach mogą powodować rozwój kwasicy mleczanowej, nie zaleca się przepisywania go w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Ponadto nie uzyskano dotychczas żadnych danych farmakokinetycznych dotyczących metforminy w leczeniu niewydolności wątroby.

Około 25% pacjentów z NIDDM leczy się biguanidami, które są pochodnymi guanidyny.

Biguanidy mają następujące mechanizmy hipoglikemii:

• zwiększyć wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe;
• spowalniają tempo wchłaniania glukozy z jelita, co poprawia biologiczne działanie insuliny;
• hamują glukoneogenezę w wątrobie, co zmniejsza wytwarzanie glukozy przez wątrobę, szczególnie w nocy;
• zwiększyć liczbę receptorów insuliny w tkankach obwodowych;
• wzmacniać postreceptorowe mechanizmy działania insuliny;
• stymulują lipolizę i hamują lipogenezę, sprzyjają utracie wagi;
• wzmacniają glikolizę beztlenową;
• mają działanie anoreksogenne;
• aktywować fibrynolizę;
• zmniejszają zawartość cholesterolu i lipoprotein aterogennych we krwi.

Biguanidy, podobnie jak pochodne sulfonylomocznika, działają hipoglikemicznie jedynie w obecności w organizmie endogennej lub egzogennej insuliny, potęgując jej działanie.

Stosowane są dwie grupy preparatów biguanidu (tab. 30):

• dimetylobiguanidy (glukofag, metformina, gliformina, -diformina);
• butylobiguanidy (adebit, glibutyd, sibina, buformina).

Wskazania do stosowania biguanidów:

• NIDDM o umiarkowanym nasileniu u pacjentów z nadwagą, bez tendencji do kwasicy ketonowej;
• NIDDM o łagodnym nasileniu u pacjentów z nadmierną masą ciała, jeśli dieta nie eliminuje hiperlipidemii i nie prowadzi do normalizacji masy ciała;
• wtórna oporność na hipoglikemiczne leki pochodne sulfonylomocznika lub nietolerancja tych leków; w tym przypadku biguanidy są przepisywane oprócz optymalnych dawek sulfonamidów.

Tabela 30. Charakterystyka biguanidów

4.2.1. Grupa butylobiguapidowa

Glibutyd (adebit) - chlorowodorek 1-butylobiguanidu, dostępny w tabletkach po 0,05 g. Początek działania leku następuje 1/2 - 1 godziny po podaniu, czas działania wynosi 6-8 godzin. Dawka dzienna jest podzielona na 2 -3 dawki. Aby uniknąć skutków ubocznych, kurację należy rozpocząć od 1 tabletki podczas śniadania i kolacji. Aby wzmocnić działanie anoreksogenne, lek można przepisać 30-40 minut przed posiłkiem. Pod kontrolą glikemii i cukromoczu dawkę glibutydu zwiększa się o 1 tabletkę co 3-4 dni. Maksymalna dawka dzienna to 5-6 tabletek (0,25-03 g). Skuteczność glibutydu można wiarygodnie ocenić po 10-14 dniach leczenia. Po osiągnięciu efektu hipoglikemicznego dawkę leku stopniowo zmniejsza się i doprowadza do dawki podtrzymującej 0,1-0,15 g (tj. 2-3 tabletki) na dobę.

Buformin-retard (silubin-retard) to długo działający biguanid, dostępny w tabletkach po 0,17 g. Początek działania następuje 2-3 godziny po zażyciu leku, czas działania wynosi 14-16 godzin, jest przepisywany jako tabletka 2 razy dziennie (w czasie śniadania i kolacji) ze stopniowym zwiększaniem dawki w przypadku braku efektu do 3 tabletek dziennie (1 1/2 tabletki podczas śniadania i kolacji). Po osiągnięciu efektu hipoglikemicznego pacjent stopniowo przechodzi na dawki podtrzymujące 1-2 tabletek (0,17-034 g) dziennie. Podczas leczenia buforminą bardzo często obserwuje się kwasicę mleczanową, dlatego w większości krajów europejskich lek nie jest stosowany.

4.2.2. Grupa dimetylobiguanidowa

Gliformina (glukofag, metformina, diformina) - chlorowodorek C-dimetylo-biguanidu, dostępny w tabletkach 0,25 g. Początek działania - 1 godzina po zażyciu leku, czas działania - około 6-8 godzin. Leczenie rozpoczyna się od przyjęcia pierwszej tabletkę podczas śniadania i kolacji, następnie pod kontrolą glikemii dawkę stopniowo zwiększa się do 2-2 tabletek V2 2-3 razy dziennie. Pełne działanie hipoglikemizujące występuje po 10-14 dniach, po czym dawkę leku stopniowo zmniejsza się i można ją zwiększać do indywidualnej dawki podtrzymującej, która wynosi 1-2 tabletki 2-3 razy na dobę.

Diformin-retard to długo działający preparat diforminy, dostępny w tabletkach po 0,5 g. Początek działania leku następuje 2-3 godziny po podaniu, czas działania wynosi około 14-16 godzin. Leczenie zwykle rozpoczyna się od przyjęcia 1 tabletkę rano podczas posiłku lub po posiłku. W razie konieczności dawkę zwiększać o 1 tabletkę co 3-4 dni. Maksymalna dzienna dawka na krótki czas może wynosić 3-4 tabletki (1,5-2 g). Po osiągnięciu efektu hipoglikemizującego dawkę stopniowo zmniejsza się do indywidualnej dawki podtrzymującej wynoszącej 0,5-1 g na dobę.

Opóźnienie metforminy- długo działający preparat chlorowodorku dimetylobiguanidu, dostępny w tabletkach 0,85 g, przepisywany jako jedna tabletka 1-2 razy dziennie.

4.2.3. Terapia skojarzona NIDDM z sulfapilamidami i biguapidami

Ponieważ pochodne sulfonylomocznika stymulują wydzielanie insuliny, a biguanidy wzmagają działanie insuliny, obie te grupy doskonale się łączą i uzupełniają wzajemnie działanie glikozuryczne.

Terapia skojarzona sulfonamidami i biguanidami jest wskazana w przypadku braku efektu hipoglikemicznego wynikającego z monoterapii tymi lekami, a także w przypadku złej tolerancji i wystąpienia działań niepożądanych w trakcie leczenia. Połączenie tych leków pozwala na stosowanie ich w mniejszej dawce, a co za tym idzie, zapobieganie skutkom ubocznym lub zmniejszanie ich nasilenia.

4.2.4. Skutki uboczne biguanidów

1. Objawy dyspeptyczne: metaliczny posmak w ustach, nudności, bóle brzucha, czasami wymioty, biegunka. Zjawiska te znacznie ustępują po zmniejszeniu dawki leku; czasami konieczna jest kilkudniowa odstawienie biguanidów, po czym często możliwe jest przedłużenie leczenia mniejszą dawką.
2. Reakcje alergiczne skóry (rzadko rozwijają się).
3. Hipoglikemia podczas leczenia biguanidami może wystąpić w przypadku przepisania dużych dawek leku lub leczenia skojarzonego z sulfonamidowymi lekami hipoglikemizującymi.
4. Rozwój kwasicy ketonowej (bez wyraźnej hiperglikemii) wynika z intensywnej lipolizy. W przypadku wystąpienia kwasicy ketonowej należy odstawić biguanidy, zwiększyć ilość węglowodanów w diecie i zastosować kilkudniową insulinoterapię. Czasami kwasica ketonowa ustępuje po odstawieniu biguanidów.
5. Rozwój kwasicy mleczanowej jest najpoważniejszym powikłaniem podczas leczenia biguanidami i wiąże się ze zwiększoną glikolizą beztlenową. Należy podkreślić, że kwasica mleczanowa rozwija się najczęściej w przypadku przepisywania dużych dawek biguanidów, zwłaszcza gdy leczenie biguanidami prowadzi się na tle ostrego ograniczenia węglowodanów w diecie. Prawdopodobieństwo wystąpienia kwasicy mleczanowej gwałtownie wzrasta w przypadku współistniejących chorób objawiających się niedotlenieniem (niewydolność serca i płuc dowolnego pochodzenia, alkoholizm, ciężkie procesy zakaźne i zapalne), niewydolnością wątroby lub nerek. W przypadku wystąpienia kwasicy mleczanowej należy natychmiast odstawić biguanidy. Lek z grupy dimetylobiguanidów, metformina i jej analogi, prawie nie powodują gromadzenia się kwasu mlekowego.
6. Rozwój niedokrwistości z niedoboru witaminy B 1 2 z powodu upośledzonego wchłaniania witaminy B 1 2 i kwasu foliowego w jelicie. Niedobór witaminy B12 pogarsza przebieg polineuropatii cukrzycowej.

4.2.5 . Przeciwwskazania do stosowania biguanidów

Przeciwwskazaniami do stosowania biguanidów są:

• kwasica ketonowa;
• stany śpiączki i przedśpiączki;
• ciąża;
• laktacja;
• ostre infekcje i zaostrzenia przewlekłych zakaźnych chorób zapalnych o dowolnej lokalizacji;
• ostre choroby chirurgiczne i interwencje chirurgiczne;
• choroby wątroby (ostre i przewlekłe zapalenie wątroby); w stłuszczeniu wątroby cukrzycowej z zachowaną sprawnością funkcjonalną dopuszczalne jest leczenie biguanidami;
• choroba nerek ze zmniejszoną filtracją kłębuszkową;
• choroby układu sercowo-naczyniowego z rozwojem niewydolności krążenia lub ciężkiego niedotlenienia;
• choroby płuc z rozwojem hipoksemii (przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzeli, astma oskrzelowa, rozedma płuc z ciężką niewydolnością oddechową).

Należy pamiętać, że skłonność do kwasicy mleczanowej podczas leczenia biguanidami pogłębiają salicylany, leki przeciwhistaminowe, barbiturany, fruktoza i teturam. Nie zaleca się stosowania tych leków w trakcie leczenia biguanidami.

Hipoglikemiczne działanie pochodnych guanidyny było znane na długo przed odkryciem insuliny. Pierwsze leki (syntalina A i B) okazały się nieskuteczne, a jednocześnie charakteryzowały się dużą toksycznością. Od lat 60-tych do praktyki klinicznej weszły biguanidy fenyloetylowe (fenformina, Dibotin) i biguanidy butylowe (adebit, buformina, silbina). Najsilniejszym narkotykiem była fenformina. Ze względu na zwiększoną częstość występowania samoistnej kwasicy mleczanowej (64 przypadki na 1 milion chorych rocznie) od końca lat 70. XX w. zakazano stosowania tych leków.

Obecnie powszechnie stosuje się metforminę dimetylobiguanidową. Podczas stosowania metforminy (Glucophage, Siofor) kwasica mleczanowa rozwija się niezwykle rzadko (nie więcej niż 2,4 przypadków na 1 milion pacjentów rocznie i najwyraźniej tylko wtedy, gdy nie są przestrzegane znane przeciwwskazania). Prawdopodobnie wynika to z faktu, że metformina kumuluje się w znacznie mniejszym stopniu, nie gromadzi się w mięśniach, które są głównym producentem mleczanu w organizmie, a okres półtrwania w krwiobiegu wynosi zaledwie około 3 godziny. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej w trakcie jej przyjmowania, z reguły nie mówimy o kwasicy wywołanej metforminą, ale związanej z metforminą. W praktyce i przy opisie przypadków nie zawsze rozróżniano te pojęcia. Kwasica mleczanowa o różnym nasileniu może rozwinąć się bez przyjmowania leków - na tle niewydolności serca, nerek i wątroby, a także z nadmiarem alkoholu. Śmiertelność w przypadku prawdziwej kwasicy mleczanowej wywołanej biguanidem jest wysoka i wynosi około 33% przypadków.

Wiążąc się z fosfolipidami błon komórkowych i zmieniając ich potencjał powierzchniowy, metformina wywiera różnorodne działanie metaboliczne. Ponieważ metformina nie wpływa bezpośrednio na wydzielanie insuliny przez komórki beta, jej działanie zwykle określa się jako działanie przeciwhiperglikemiczne, a nie hipoglikemiczne. Mechanizm działania metforminy związany jest przede wszystkim ze zwiększonym wychwytem glukozy przez mięśnie szkieletowe poprzez zmniejszenie obwodowej insulinooporności, a także zahamowaniem glukoneogenezy w wątrobie.

Zatem mechanizm działania metforminy, w odróżnieniu od sulfonamidów, nie jest związany ze wzrostem stężenia insuliny. Ewentualny wzrost poziomu mleczanu podczas stosowania biguanidów wiąże się po pierwsze ze stymulacją jego produkcji w mięśniach, a po drugie z faktem, że mleczan i alanina są głównymi substratami glukoneogenezy hamowanej podczas przyjmowania metforminy. Dziś należy przyjąć, że metformina przepisana zgodnie ze wskazaniami i po uwzględnieniu przeciwwskazań nie powoduje kwasicy mleczanowej.

Biodostępność metforminy wynosi 50-60%. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1-2 godzinach od podania. Okres półtrwania w osoczu wynosi od 1,5 do 4,9 godziny. Miejscem maksymalnej kumulacji leku jest jelito cienkie. Po 12 godzinach 90% leku znajduje się w moczu, co oznacza, że ​​metabolizm leku jest minimalny. W przypadku nadmiernej produkcji mleczanu (zwykle 140 g/dobę) na tle hipoperfuzji, niewydolności wątroby i (lub) nerek (główna droga wydalania leku) oraz kwasicy, spowolnienie metabolizmu mleczanów w wątrobie przez metforminę może być znaczące.

Metformina jest lekiem z wyboru u pacjentów otyłych, a także w przypadku braku oczywistej otyłości, ale przy stosunku obwodu talii do bioder większym niż 1 u mężczyzn i większym niż 0,85 u kobiet. Przekroczenie podanych wskaźników WC/TB w większości przypadków łączy się z ciężką insulinoopornością i otyłością wisceralną. To właśnie w tej sytuacji najlepszy efekt można osiągnąć za pomocą metforminy. Stanowisko to ma rzetelne uzasadnienie kliniczne i naukowe.

Metformina jest dostępna w kilku postaciach: glukofag i glukofagretard (Lipha) odpowiednio 500 i 850 mg w tabletce, Siofor (Berlin-Chemie) w tabletkach 500 i 850 mg, metformina (Polf a) w tabletkach 500 mg i metformina BMS (Bristol -Myers-Squibb) w tabletkach po 500 i 850 mg.

Leczenie metforminą rozpoczyna się od małych dawek – 250–500 mg rano, podczas śniadania lub bezpośrednio po nim, aby uniknąć reakcji dyspeptycznych. Efekt hipoglikemiczny pojawia się zwykle po 2-3 dniach. Następnie, jeśli to konieczne, dawkę zwiększa się do 500 mg 3 razy dziennie lub 850 mg 2 razy dziennie (rano i wieczorem). Wrażliwość na lek, a zatem skuteczna dawka, jest różna indywidualnie. Maksymalna dawka dobowa wynosi 3 g (2 tabletki 3 razy dziennie). Aby przezwyciężyć ciężką insulinooporność u pacjentów otyłych, konieczne może być przepisanie sulfonamidów lub nawet insulinoterapii wraz z metforminą.

Działania niepożądane, jeśli się pojawią (około 10% przypadków), pojawiają się na samym początku leczenia i u większości pacjentów ustępują dość szybko. Należą do nich wzdęcia, nudności, dyskomfort w okolicy nadbrzusza, zmniejszenie apetytu i metaliczny posmak w ustach. Objawy dyspeptyczne związane są głównie z wolniejszym wchłanianiem glukozy w jelitach, co prowadzi do wzmożonych procesów fermentacyjnych. W rzadkich przypadkach przy długotrwałym stosowaniu leku może wystąpić naruszenie wchłaniania jelitowego witaminy B12. Nietolerancja metforminy z tego czy innego powodu występuje u nie więcej niż 5% pacjentów.

Podczas stosowania metforminy należy kontrolować poziom mleczanów co najmniej dwa razy w roku, ale natychmiast w przypadku pojawienia się dolegliwości bólowych mięśni. Badanie przeprowadza się na czczo, po półgodzinnym odpoczynku. Normalny poziom mleczanu wynosi 1,3-3 mmol/l.

I. Dedov, V. Fadeev

W przypadku cukrzycy typu 2 stosuje się doustne leki przeciwcukrzycowe.

Pochodne sulfonylomocznika (SUMA) glibenklamid, tolbutamid, karbutamid, chlorpropamid, gliklazyd, glikwidon mają działanie hipoglikemiczne ze względu na działanie trzustkowe i pozatrzustkowe.

Działanie trzustki polega na stymulacji uwalniania insuliny z komórek beta i wzmożeniu jej syntezy, przywracając liczbę i wrażliwość receptorów komórek beta na glukozę.

Działanie pozatrzustkowe polega na stymulacji transportu glukozy za pośrednictwem insuliny w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, aktywacji syntezy glikogenu i lipogenezy w wątrobie, stymulacji glikolizy i hamowaniu glukogenezy.

Farmakologiczne skutki PSM: wzrost poziomu insuliny we krwi; wzrost masy ciała; zawartość mleczanu i cholesterolu we krwi nie ulega zmianie.

Wskazania do stosowania PSM:

• NIDDM u osób powyżej 40. roku życia (przy braku kwasicy ketonowej) z czasem trwania choroby nie dłuższym niż 5 lat i zapotrzebowaniem na insulinę 30–40 j.m./dobę;
• cukrzyca u dorosłych, insulinooporność;
• brak kompensacji metabolizmu węglowodanów u pacjentów z nowo rozpoznaną NIDDM na tle terapii dietetycznej i racjonalnej aktywności fizycznej.

PSM są nieskuteczne u pacjentów ze znaczną lub całkowitą utratą masy komórek beta wysp trzustkowych.

Przeciwwskazania do stosowania PSM:

• IDDM, cukrzyca trzustkowa;
• Ciąża i laktacja;
• kwasica ketonowa, przedśpiączka, śpiączka hiperosmolarna;
• dekompensacja z powodu chorób zakaźnych;
• nadwrażliwość na sulfonamidy;
• predyspozycja do ciężkiej hipoglikemii u pacjentów z ciężką patologią wątroby i nerek;
• poważne interwencje chirurgiczne.

Względnymi przeciwwskazaniami są miażdżyca mózgu, demencja, alkoholizm.

Skutki uboczne PSM:

• hipoglikemia;
• reakcje alergiczne (wysypka, rumień, swędzenie);
• zaburzenia żołądkowo-jelitowe (anoreksja, nudności, ból);
• nieprawidłowy skład krwi (agranulocytoza, małopłytkowość);
• hiponatremia i zatrzymanie płynów w organizmie;
• hepatotoksyczność (żółtaczka cholestatyczna).

W praktyce medycznej stosuje się hipoglikemiczne leki pochodne sulfonylomocznika pierwszej i drugiej generacji. Leki I generacji charakteryzują się dużą liczbą działań niepożądanych, natomiast sulfonamidy II generacji w minimalnych dawkach wykazują wyraźniejsze działanie hipoglikemizujące i powodują mniej powikłań. Wyjaśnia to dominujące zastosowanie tych leków w praktyce klinicznej.

Wszystkie leki pochodne sulfonylomocznika są przepisywane 30–40 minut przed posiłkiem.

Kryterium decydującym przy doborze dawki wszystkich doustnych leków hipoglikemizujących jest poziom glikemii, głównie na czczo i 2 godziny po posiłku.

Większość leków jest tradycyjnie przepisywana dwa razy dziennie. Leki sulfonylomocznikowe przedstawiono w tabeli. 7.10.

Tabela 7.10

Sulfonylomoczniki

Biguanidy

Biguanidy – substancje pomagające obniżyć poziom glukozy we krwi; Leki te przyjmuje się doustnie w celu leczenia cukrzycy insulinoniezależnej (typu II). Opracowano je na bazie guanidyny, substancji czynnej rośliny ruty koziej ( Galaga officinalis).

Mechanizm działania biguanidów:

• zwiększenie wykorzystania glukozy poprzez beztlenową glikolizę;
• hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy w wątrobie;
• zmniejszone wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym;
• zwiększone zużycie glukozy w tkance mięśniowej i tłuszczowej;
• wzmocnienie działania insuliny;
• wzrost liczby receptorów insuliny na powierzchni komórek;
• zwiększenie liczby miejsc transportu glukozy w tkankach wrażliwych na insulinę.

Działanie farmakologiczne biguanidów:

• normalizacja lub zmniejszenie poziomu insuliny we krwi;
• zmniejszenie masy ciała (różnica od PSM);
• zwiększone stężenie mleczanu we krwi;
• obniżenie poziomu cholesterolu we krwi.

Wskazania biguanidów: otyłość u chorych na NIDDM; cukrzyca u osób po 40. roku życia, z czasem trwania choroby nie dłuższym niż 5 lat i zapotrzebowaniem na insulinę 30–40 j./dobę; brak efektu monoterapii pochodnymi sulfonylomocznika; perspektywa leczenia skojarzonego z PSM.

Metformina– pochodna dimetylobiguanidów – najbezpieczniejszego i najczęściej stosowanego leku z tej grupy. Jest to lek z wyboru w leczeniu otyłości. Można go łączyć z lekami z grupy sulforei. Ponadto połączenie tych leków powoduje obniżenie podstawowej glikemii o 20–40%. Tak wyraźny efekt wynika z różnych punktów zastosowania leków: wzrost produkcji insuliny i zahamowanie wytwarzania glukozy przez wątrobę przez sulfonamidy łączy się ze wzrostem obwodowego wykorzystania glukozy za pośrednictwem insuliny. Aby zapobiec skutkom ubocznym metforminy, lek należy przyjmować w trakcie lub po posiłku. Preparaty biguanidu przedstawiono w tabeli. 7.11.

Tabela 7.11

Preparaty biguanidowe

Aby uzyskać bardziej wyraźny wzrost poziomu cukru we krwi, należy zastosować leki, które łączą się metformina I glibenklamid(„Metglib®”, „Bagomet Plus”, „Glucovance”, „Glibomet”).

Jedynym lekiem z grupy inhibitorów alfa-glukozydazy jest akarboza(Glucobay, Bayer, Niemcy). Lek spowalnia wchłanianie glukozy w jelicie cienkim, zapobiegając znacznemu wzrostowi glikemii po posiłkach i hiperinsulinemii. Wskazania do terapii akarbozą w NIDDM:

• niezadowalająca kontrola glikemii spowodowana dietą;
• „niepowodzenie” PSM u pacjentów z wystarczającym poziomem wydzielania insuliny;
• niezadowalająca kontrola podczas leczenia metforminą;
• hipertrigl i ceridemia u pacjentów z dobrą kontrolą glikemii na diecie;
• zmniejszenie dawki insuliny u pacjentów wymagających insuliny.

Ważnym efektem terapeutycznym akarbozy jest redukcja

poziom trójglicerydów we krwi, który jest czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy. Zaletą leku jest brak reakcji hipoglikemicznych, co jest szczególnie ważne u pacjentów w podeszłym wieku. Skutki uboczne akarbozy: wzdęcia, biegunka, zwiększona aktywność transaminaz, obniżone żelazo w surowicy. Przeciwwskazania: Choroby CT przewodu pokarmowego.

Pioglitazon(„Amalvia”, „Diab-norm®”), rozyglitazon(„Avandia”) to leki hipoglikemizujące z grupy tiazolidynodionów. Aktywują jądrowe receptory PPAR w tkance tłuszczowej, mięśniowej i wątrobie, co zwiększa zużycie glukozy i ogranicza jej uwalnianie z wątroby. Leki nie stymulują wydzielania insuliny i stosowane są w leczeniu cukrzycy typu 2 (w monoterapii, w połączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika, metforminą lub insuliną przy niedostatecznej kontroli glikemii). Połączenie metforminy i rozyglitazonu jest znane jako Avandamet.

Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (dpp-4) (gliptiny): sitagiptyna(„Januwia”) saksagliptyna(„Ongliza”), wildagliptyna(„Galvus”) – zwiększają poziom glukagonopodobnego peptydu-1. Zwiększa to wrażliwość komórek β na działanie glukozy i nasila wydzielanie insuliny. Leki zmniejszają wydzielanie glukagonu i produkcję glukozy przez wątrobę, spowalniają opróżnianie żołądka i zwiększają uczucie sytości. Nie wpływają na masę ciała, mają niskie ryzyko hipoglikemii, ale nie badano bezpieczeństwa długoterminowego. Połączenie metformina I saksagliptyna znany jako Comboglise Prolong®.

Eksenatyd(„Byeta”) jest agonistą peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1), ważnego regulatora homeostazy glukozy. Po spożyciu pokarmu GLP-1 jest uwalniany do krwioobiegu i zwiększa odpowiedź komórek β poprzez zwiększenie zależnego od glukozy wydzielania insuliny. Wadami eksenatydu są konieczność codziennych zastrzyków, częste działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wysoki koszt leku. Liraglutyd(Victoza®), pierwszy ludzki analog GLP-1 stosowany raz dziennie, przeznaczony jest do leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych. Lek można stosować zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z doustnymi lekami hipoglikemizującymi.

Przedstawiciel meglitynidów repaglinid– doustny lek hipoglikemizujący, stymulator wydzielania insuliny. Jest to pochodna kwasu benzoesowego, która wcale nie ma podobnej struktury do pochodnych sulfonylomocznika. Jednakże repaglinid, podobnie jak pochodne sulfonylomocznika, stymuluje wydzielanie insuliny poprzez zamykanie zależnych od ATP kanałów potasowych w błonie komórek β.

Powikłania cukrzycy: kwasica ketonowa, śpiączka hiperosmolarna, zaburzenia widzenia, choroby układu krążenia, nefropatia, zmiany skórne i błony śluzowe.

Klinicznie śpiączkę ketonową charakteryzują:

• utrata przytomności;
• Oddychanie typu Kussmaula;
• ostry zapach acetonu;
• sucha skóra i błony śluzowe;
• zmniejszone napięcie mięśni gładkich i gałek ocznych, brak odruchów;
• nitkowaty puls, ciężkie nadciśnienie tętnicze;
• w badaniu palpacyjnym stwierdza się gęstą, powiększoną wątrobę.

Biochemiczne parametry krwi kształtują się następująco: zawartość glukozy 19–33 mmol/l, ciała ketonowe – 17 mmol/l, mleczany – 10 mmol/l, pH osocza poniżej 7,3.

Uszkodzenie nerwów obwodowych (neuropatia) jest najczęstszym powikłaniem cukrzycy i występuje u ponad 75% osób chorych. Zazwyczaj objawy neuropatii pojawiają się kilka lat po wystąpieniu cukrzycy. Uszkodzenie małych włókien obejmuje zmniejszenie lub utratę zdolności określania temperatury, mrowienie w kończynach, uczucie pieczenia i ból, zwykle silniejszy w nocy. Możliwe jest drętwienie i utrata czucia, uczucie chłodu i zimna w kończynach. Pojawia się obrzęk stóp, pojawiają się zmiany skórne - suchość, łuszczenie się, zaczerwienienie podeszwowej części stopy, zwiększona wilgotność stóp, modzele, otwarte rany lub owrzodzenia na stopach.

Uszkodzenie dużych włókien może obejmować nietypową, zwiększoną wrażliwość skóry, brak czucia ruchu w palcach lub stopach, utratę równowagi, zmiany w małych stawach stóp i stawów skokowych. Ponadto w przypadku polineuropatii dystalnej dochodzi do uszkodzenia nerwów ruchowych, co wyraża się zmniejszeniem siły mięśni dłoni i stóp, deformacją palców rąk i nóg.

Powikłania cukrzycy wymagają, oprócz leków obniżających poziom glukozy we krwi, przepisywania leków sercowo-naczyniowych, leków neurotropowych i leków regulujących procesy metaboliczne.