Какъв е лимитът на Hayflick? Граница на Хейфлик и клетъчна основа на стареенето Елевационна теория на стареенето

Въведение

Проблемът за стареенето на тялото и удължаването на човешкия живот е една от най-важните теми, които интересуват почти всяка човешка цивилизация. Изследването на механизмите на стареене на човешкото тяло остава изключително актуален проблем в момента. Нека посочим само един демографски показател: към началото на 21 век в развитите страни делът на населението на 65 и повече години е 10-14%. Според наличните прогнози тази цифра ще се удвои за 20 години. Застаряването на населението поставя много нерешени проблеми пред съвременната медицина, включително задачата за удължаване на живота в състояние на активна старост за значителен период от време. Невъзможно е да се реши този грандиозен проблем без представа за механизмите на стареене на организма. Ще се съсредоточим само върху обсъждането на механизмите на стареене на клетките и тези от тях, които са генетично определени, тоест присъщи на човешкото тяло от раждането до смъртта.

Лимит на Хейфлик

През 1961 г. американският цитолог Леонард Хейфлик, заедно с друг учен П. Мурхед, провеждат експерименти за култивиране на човешки ембрионални фибробласти. Тези изследователи поставят отделни клетки в хранителна среда (преди инкубацията тъканта се третира с трипсин, поради което тъканта се дисоциира на отделни клетки). В допълнение, Л. Хейфлик и П. Мурхед използват разтвор на аминокиселини, соли и някои други компоненти с ниско молекулно тегло като хранителна среда.

Деленето на фибробластите започва в тъканната култура и когато клетъчният слой достигне определен размер, той се разделя наполовина, отново се третира с трипсин и се прехвърля в нов съд. Тези пасажи продължават, докато клетъчното делене спре. Редовно това явление се случва след 50 деления. Клетките, които спират да се делят, умират след известно време. Експериментите на Л. Хейфлик и П. Мурхед са повтаряни многократно в различни лаборатории в много страни по света. Във всички случаи резултатът е един и същ: делящите се клетки (и не само фибробластите, но и други соматични клетки) спират да се делят след 50-60 пасажа. Критичният брой деления на соматичните клетки се нарича граница на Хейфлик. Интересното е, че за соматични клетки от различни видове гръбначни, границата на Хейфлик се оказа различна и корелира с продължителността на живота на тези организми.

Как да надхвърлите лимита на Hayflick или всички начини за удължаване на живота

Текст: Надежда Маркина

КОГАТО Е НАЙ-ДОБРЕ НА КРЪГЧЕРВЕИ НЕМАТОДИ. УЧЕНИ УВЕЛИЧИХА ПРОДЪЛЖИТЕЛНОСТТА ИМ НА ЖИВОТ ДЕСЕТ ПЪТИ.

Демографските изследвания убедително показват, че продължителността на живота на човек зависи основно от социалните фактори – стандарта на живот и състоянието на медицината в страната, в която живее. В Япония например средната продължителност на живота през последните 20 години се е увеличила до 82,15 години, а в Кралство Свазиленд също се е увеличила до 32,3 години. Следователно е трудно да се изчисли биологичният „експлоатационен живот“ на човек, особено след като боли

Повечето възрастни хора умират от болести, а не от старост. Повечето, но не всички.През 19 век учените откриват закон, който носи имената на Гомперц и Макейхам и описва зависимостта на смъртността от възрастта. Първоначално, с нарастване на възрастта, смъртността нараства експоненциално. Изглежда ясно, че повече 70-годишни умират от 60-годишни и повече 80-годишни умират от 70-годишни. Но има една мистерия в кривата, описваща закона - след навършване на 90 години тя достига плато. Това означава, че ако човек прекрачи

(Едно момиче, родено днес, може да живее средно 71 години. В началото на 21 век тази цифра е 68 години. Мъжете все още живеят по-малко от жените - средно с 5 години. Най-високи ставки за продължителност живот в Япония: 86 години за жените и 79 години за мъжете.)

тази възраст, тогава вероятността от смърт - на 90, на 100 или повече години за него е приблизително еднаква. Учените не могат да обяснят този феномен на столетниците. Най-вероятно късметлиите, които са успели да избегнат старческите болести, достигат платото. И можем също така да предположим, че процесът на стареене в тази напреднала възраст сякаш спира. Остаряването обаче изисква от изследователите още повечемистерии от дълголетието. Това се доказва преди всичко от големия брой теории за стареенето.

Стареенето е... ...програма

Този постулат е в основата на теориятаедин от основните експерти по стареенето в Русия Владимир Скулачев. Той въвежда понятието "феноптоза" - програмираната смърт на организма, по аналогия с апоптозата, програмираната смърт на клетката. Изглежда, защо се нуждаем от програма за смърт? След това, че е полезно за популацията и видовете. Според Скулачев в природата действа „самурайският закон на биологията“, който гласи: „По-добре да умреш, отколкото да сгрешиш“. Това означава, че организъм, който вече не е необходим, но тъй като стареенето е програма, смята Владимир Скулачев, това означава, че „може да бъде отменено“. В подкрепа на своята теория той дава примери за нестареещи организми в природата, при които смъртта настъпва без стареене.

Други еволюционни учениТеорията за стареенето подчертава, че тялото прави избор между възстановяване и възпроизвеждане. Възстановяването на клетките и тъканите изисква много енергия - по-евтино е да се размножават бързо.

...натрупване на щети

Тъй като с възрастта тялото започваработи по-зле, това означава, че нещо се разваля в него. Въпросът е какво точно. Някои експерти смятат, че най-важното е, че протеините се развалят. Например, в молекулите на колагена, което е около една трета от всички структурни протеини в тялото, се образуват напречни „мостове“ между дълги спирални нишки, които зашиват нишките заедно, в резултат на което тъканите губят своята еластичност. Митохондриите се влошават на клетъчно ниво

– клетъчни енергийни подстанции.Това може да доведе до факта, че клетката тръгва по пътя на програмираната смърт. Теломерите са ДНК области в краищата на хромозомите. Те се състоят от серия от повтарящи се последователности от нуклеотиди и при всички гръбначни тези повторения имат една и съща структура (TTA GGG). Теломерите се скъсяват с всяко клетъчно делене и по този начин служат като брояч на броя клетъчни деления. Броячът работи, защото ДНК ензимът - полимераза, който дублира ДНК по време на деленето на клетката, не може да прочете информация от своя край, така че всеки

следващото копие на ДНК става по-късо от предишното.Според Дейвид Синклер от Харвард сиртуиновите протеини играят ключова роля в механизмите на генна регулация. Това са ензими, участващи в процеса на опаковане на ДНК молекулата в протеинова обвивка в клетъчното ядро под формата на хроматин. В тази форма гените са неактивни. За да се разглежда генетичната информация от тях, те трябва да бъдат разопаковани. Сиртуините предотвратяват разопаковането на гени, които не трябва да работят на това място и в момента. Сиртуините играят ролята на пазачи: те се уверяват, че мълчаливите гени мълчат и не им хрумва да се появяват там, където не трябва. Но освен в регулацията, те участват и в възстановяването на увредената ДНК. Комбинацията от две длъжности - контрольор и ремонтник не е добра за клетката. С възрастта увреждането на ДНК се натрупва, сиртуините са претоварени с ремонти и вече не могат да се справят с генната регулация. С напредването на възрастта на тялото увреждането на ДНК се увеличава и сиртуините трябва да бързат да се поправят по-често. Ако пътният полицай постоянно отсъства от поста си, за да поправя колите, вместо да управлява движението, това няма да свърши добре. Генната регулация се обърка. Гени, разопаковани без надзор, вече не могат да бъдат опаковани и заглушени.

Гигантски костенурки (Megalochelys gigantea).

Живеят до 150 години, запазват способността

към размножаване. Те умират, защото те

черупката става твърде тежка.

Атлантическа сьомга (Salmo salar).

Обикновено бързо остарява "според програмата

аз" - веднага след хвърляне на хайвера си и разлагането му

останалите останки привличат ракообразни, които

ръжта служи като храна за пържене от сьомга.

Той "се жертва".

Скитащи албатроси (Diomedea

exulans). Живейте средно 50 години

с възрастта те снасят яйца. И тогава

умре внезапно, неизвестно

причина.

По време на работата на митохондриите в тях се образуват смъртоносни съединения - реактивни форми на азот и кислород. Това са свободни радикали, които имат несдвоен електрон. Те са силно реактивни и атакуват първата молекула, която се натъкне безразборно, независимо дали е ДНК или не.лок. Разбира се, след такова насилие молекулите стават неадекватни и не работят правилно.

... увреждане на гените

И накрая, генетичните увреждания се появяват в напреднала възраст. След като един организъм спре да се възпроизвежда, той натрупва вредни мутации. Вече няма риск да ги предадете на потомството, което означава, че можете да „разваляте“ колкото искате. Вредните мутации могат да доведат както до нарушен протеинов синтез, така и до рак, например. Към генетичните фактори на стареенето мнозина се отнасят по все още мистериозни начини.Насилствените елементи са къси последователности, които се движат по молекулата на ДНК и влияят на работата на гените. С възрастта те стават повече. И има мутации, които директно причиняват преждевременно стареене- прогерия или, обратно, "вечна младост" .... разрегулация

Преди около десетина години американски учени установиха защо дрождите стареят - техният механизъм за генно регулиране се разваля. Ново проучване показа: при бозайниците всичко е абсолютно същото. Тази причина е универсална, твърдят учените. Това означава, че причините за стареенето може да не са генетични, а епигенетични, тоест да лежат до гените.

... увреждане на "опаковката" на ДНК

В клетъчното ядро ДНК молекулата е навита около хистонови протеини. Тези протеини могат да се променят, което определя плътността на опаковката. С възрастта хроматинът в ядрото става по-свободен и това води до факта, че ненужните и вредни гени започват да работят. Опаковката е стегната - гените не работят, опаковката

рехаво - гените работят.

...окисляване от свободни радикали

Една от най-популярните теории за стареенето е теорията за свободните радикали. Неговият автор Данчен Харман предположи през 1956 г., че остаряваме, защото нашите молекули са изложени на действието на мощна антиоксидантна защитна система, действаща от митохондриите. Но с възрастта той отслабва, поради което щетите, причинени от свободните радикали, стават все по-многобройни.

Корените на еволюционния подход към стареенето са в работата на един немски биолог

Август Вайсман.

Той е първият, който предполага, че стареенето се извършва според еволюцията

програма, която премахва стари и ненужни индивиди от населението.

Вайсман смята, че ограничената способност на клетките е ключът към това.

към разделяне.

Те умират след около 50 деления и показват признаци на стареене, когато се доближат до тази граница.

Тази граница е открита в култури от всички напълно диференцирани клетки, както при хора, така и при други многоклетъчни организми. Максималният брой деления варира в зависимост от вида на клетката и варира още повече в зависимост от организма. За повечето човешки клетки границата на Хейфлик е 52 деления.

Границата на Хейфлик е свързана с намаляване на размера на теломерите, участъците на ДНК в краищата на хромозомите. Ако клетката няма активна теломераза, както повечето соматични клетки, размерът на теломерите намалява с всяко клетъчно делене, тъй като ДНК полимеразата не е в състояние да репликира краищата на ДНК молекулата. Въпреки това, поради това явление, теломерите трябва да се съкращават много бавно - с няколко (3-6) нуклеотида на клетъчен цикъл, тоест за броя на деленията, съответстващи на границата на Хейфлик, те ще бъдат съкратени само със 150-300 нуклеотида. Понастоящем е предложена епигенетична теория за стареенето, която обяснява ерозията на теломерите предимно чрез активността на клетъчни рекомбинази, които се активират в отговор на увреждане на ДНК, главно причинено от свързана с възрастта дерепресия на мобилни елементи на генома. Когато след определен брой деления теломерите изчезнат напълно, клетката замръзва на определен етап клетъчен цикълили стартира програма за апоптоза - феномен на постепенно разрушаване на клетките, открит през втората половина на 20-ти век, изразяващ се в намаляване на размера на клетките и минимизиране на количеството вещество, което навлиза в междуклетъчното пространство след тяхното унищожаване.

Бележки

Вижте също

Фондация Уикимедия. 2010 г.

Вижте какво е "Hayflick Limit" в други речници:

Лимит или лимит на Хейфлик (англ. Hayflick limit) границата на делене на соматични клетки, наречена на своя откривател Леонард Хейфлик. През 1965 г. Хейфлик наблюдава как човешките клетки, делящи се в клетъчна култура, умират приблизително след ... Wikipedia

Този термин има и други значения, вижте Стареене. Възрастна жена. Ан Паудър на 8 април 1917 г., нейният 110-ти рожден ден. Набръчканата и суха кожа е типичен признак на остаряването на човека ... Wikipedia

Теломеразата е ензим, който добавя специфични повтарящи се ДНК последователности (TTAGGG при гръбначните) към 3-тия край на ДНК веригата в областите на теломерите, които са разположени в краищата на хромозомите в еукариотните клетки. Теломерите съдържат компактна ДНК ... Wikipedia

Този термин има и други значения, вижте Стареене. Човешкото стареене, както и стареенето на други организми, е биологичен процес на постепенна деградация на части и системи на човешкото тяло и последствията от този процес. Докато ... ... Уикипедия

Този термин има и други значения, вижте Безсмъртието. Биологичното безсмъртие е липсата на увеличение на функцията на смъртност за определен биологичен вид от определена възраст. Такива биологични видове се считат за ... ... Wikipedia

Проверете неутралността. Страницата за разговор трябва да има подробности... Уикипедия

Клетъчно делене на HeLa под електронен микроскоп HeLa е линия от "безсмъртни" клетки, използвани в научни изследвания. Имаше етаж ... Уикипедия

Хората имат необичайно дълъг живот в сравнение с повечето видове живот на Земята, особено бозайниците със същия размер. Въпреки че са предложени много теории защо това е така, все още се води известен дебат относно това какво определя продължителността на живота на различните видове.

Най-старият човек в историята, доколкото знаем днес, е 122-годишната французойка на име Жана, която почина през 1997 г. Но хората, живеещи 100 или повече години, днес вече не са необичайни.

Сега приемаме това като много обичайно нещо, но е важно да си припомним, че само преди два века продължителността на човешкия живот е била много по-малка. Широко разпространено е мнението, че средната продължителност на живота в света през 1900 г. е била само 31 години. Благодарение на бързото развитие на медицинските знания през 20-ти век, както и глобализацията на тези знания в огромни части на света, очакваната продължителност на живота в световен мащаб се е увеличила до около 72 години през 2014 г.

Това означава, че през стотиците хиляди години еволюира като вид, вероятно е имал продължителност на живота не повече от 25-30 години. Можете да сравните това с шимпанзетата, които живеят средно 40-50 години в дивата природа и 50-60 години в плен, или горилите, които живеят около 40 години.

Имайки предвид колко тясно свързани сме с човекоподобните маймуни – споделяйки приблизително 99% от същото като шимпанзетата и горилите – човек може да разбере доста впечатляващата ни съвременна продължителност на живота.

Въпреки че средната продължителност на живота по света непрекъснато се е увеличавала през последния век, стои въпросът дали има ограничение за човешкия живот или поради постоянния прогрес на медицината средната продължителност на живота ще се увеличи от 72 на 100 години.

Защо хората живеят толкова дълго в сравнение с повечето други видове?
Както бе споменато по-горе, точният механизъм, чрез който се определя продължителността на живота на едно същество, е горещо обсъждан, но някои от най-силните претенденти за обяснение включват общия разход на енергия и горната граница на броя на циклите на клетъчно делене.

Консумация на енергия
В сравнение с повечето други видове, хората и маймуните отнемат много време, за да достигнат зрялост. Например новородените антилопи могат да тичат 90 минути след раждането, докато хората често не ходят, докато не навършат 1 година.

Някои видове земеровки, като бозайници и хора, живеят по-малко от година и често умират в рамките на няколко седмици след раждането на единственото си потомство. От друга страна, хората не достигат пубертета поне през първото десетилетие, а средната възраст на жените, които са родили първото си дете в страните по света, варира от 18 до 31 години.

Всичко това предполага, че други видове се развиват, съзряват и възпроизвеждат много по-бързо и следователно изискват много по-висок прием на енергия, тъй като техният енергиен разход е много по-висок. Споменатите по-горе земеровки изяждат почти собственото си тегло насекоми всеки ден, защото метаболизмът им е невероятно бърз и сърцето им бие над 600 пъти в минута!

Тоест други видове се развиват и възпроизвеждат по-бързо, достигайки зрялост в рамките на 1-2 години и се размножават възможно най-често по време на техния жизнеспособен размножителен период.

Хората и другите примати са точно обратното на това и тяхната скорост на метаболизма е относително по-ниска - около половината от тази на другите бозайници. Клетъчното дишане и разходът на енергия водят до по-бързо изчерпване на тялото и неговите системи, а по-ниската скорост на метаболизма може да удължи живота с десетилетия.

Клетъчни деления
Друго потенциално обяснение е вграденото ограничение за броя пъти, в които една клетъчна популация може да се раздели, преди да старее, т.е. да не може да се дели по-нататък.

Тази граница се нарича граница на Хейфлик и за човешките клетки е приблизително 52 цикъла на делене. Това изтичане на клетъчното делене изглежда загатва за естествена точка на прекъсване на човешкия живот и важи и за други животни.

Видове с известна кратка продължителност на живота, като мишки (2-3 години), имат лимит на Хейфлик от 15 деления, докато животни с дори по-дълъг живот от хората имат по-висок лимит на Хейфлик (напр. морски костенурки, с очаквана продължителност на живота повече от два века) имат лимит на Хейфлик от приблизително 110.

С напредване на възрастта на клетките техните теломери, участъците на ДНК в краищата на хромозомите, намаляват по дължина, което в крайна сметка прави невъзможно по-нататъшното прецизно клетъчно делене. хората показват признаци на стареене, когато наближат тази граница и умират след приблизително 52 деления.

В редица други прости видове е открит ген, който ефективно ограничава продължителността на живота чрез активиране на други гени, които контролират всичко - от транскрипция и производство на протеин до репродуктивни тригери. Установено е, че когато този единствен ген мутира в определени земни червеи, продължителността на живота им може да се удвои.

Лимит на Хейфлик. Средната клетка се дели около 50-70 пъти, преди да умре. Докато клетката се дели, теломерите в края на хромозомата стават по-малки.
© CC BY-SA 4.0, Azmistowski17

Този ген изглежда е ранен предшественик на ген, който контролира производството на инсулин при хората, който също може да работи като контролен механизъм за инхибиране и активиране на други гени. Тези открития са вълнуващи, защото могат да намекнат за основния генетичен план за живота на организма. За изследователите, търсещи „извора на младостта“ или „безсмъртието“, тези граници на изследване са от особен интерес.

Изключения от правилото
Докато хората имат потенциала да живеят век или повече, ние в никакъв случай не сме най-дълголетният организъм на планетата. Известно е, че гигантските костенурки, открити на Галапагоските острови, живеят над 150 години, докато най-старият екземпляр от гренландската акула е на над 400 години. Що се отнася до безгръбначните, има някои видове мекотели, които всъщност могат да живеят повече от пет века!

Да, доста забележително е, че очакваната продължителност на човешкия живот се е удвоила само за един век, но въз основа на това, което знаем досега, има средна граница за това колко дълго можем да живеем, ако не намерим начин генетично да удължим живота. .

Тъй като клетките и тъканите стареят и натрупват повече грешки в своя генетичен код, тялото започва да се разпада, заболяването става по-вероятно и способността за излекуване става по-трудна. Трябва да се успокоите, защото както всички знаем, животът е красив и непредвидим, така че е най-добре да живеем, докато имаме такава възможност!

В продължение на една година Хейфлик наблюдава как човешките клетки, делящи се в клетъчна култура, умират след около 50 деления и показват признаци на стареене, когато се доближат до тази граница.

Тази граница е открита в култури от всички напълно диференцирани клетки както на хора, така и на други многоклетъчни организми. Максималният брой клетъчни деления се различава в зависимост от вида й и се различава още повече в зависимост от организма, към който принадлежи тази клетка. За повечето човешки клетки границата на Хейфлик е 52 деления.

Границата на Хейфлик е свързана с намаляване на размера на теломерите, участъците на ДНК в краищата на хромозомите. Както знаете, молекулата на ДНК е способна да се репликира преди всяко клетъчно делене. В същото време теломерите в краищата му се скъсяват след всяко клетъчно делене. Теломерите се съкращават много бавно - с няколко (3-6) нуклеотида на клетъчен цикъл, тоест за броя на деленията, съответстващи на границата на Хейфлик, те ще се съкратят само със 150-300 нуклеотида. По този начин, колкото по-къса е "теломерната опашка" на ДНК, толкова повече деления е преминала, което означава, че по-стара е клетката.

В клетката има ензим теломераза, чиято активност може да осигури удължаване на теломерите, като същевременно удължава живота на клетката. Клетките, в които функционира теломераза (полови, ракови клетки), са безсмъртни. В обикновените (соматични) клетки, от които основно се състои тялото, теломераза "не работи", следователно теломерите се съкращават с всяко клетъчно делене, което в крайна сметка води до неговата смърт в рамките на границата на Хейфлик, тъй като друг ензим е ДНК полимераза - неспособен за репликиране на краищата на ДНК молекулата.

Понастоящем е предложена епигенетична теория за стареенето, която обяснява ерозията на теломерите предимно чрез активността на клетъчни рекомбинази, които се активират в отговор на увреждане на ДНК, причинено главно от свързана с възрастта депресия на мобилни елементи на генома. Когато след определен брой деления теломерите изчезнат напълно, клетката замръзва на определен етап от клетъчния цикъл или стартира програма за апоптоза, феномен на плавно разрушаване на клетките, открит през втората половина на 20 век, който се проявява в намаляване на размера на клетките и минимизиране на количеството вещество, навлизащо в междуклетъчното пространство след неговото унищожаване.

Принцип на експеримента

По принцип експериментът, проведен от Леонард Хейфлик в сътрудничество с Пол Мурхед, беше доста прост: равни части от нормални мъжки и женски фибробласти бяха смесени, различаващи се по броя на преминалите клетъчни деления (мъжки - 40 деления, женски - 10 деления), така че фибробластите могат да бъдат разграничени един от друг в бъдеще. Успоредно с това беше поставена контрола с 40-дневни мъжки фибробласти. Когато контролната несмесена популация от мъжки клетки спря да се дели, смесената експериментална култура съдържаше само женски клетки, тъй като всички мъжки клетки вече бяха умрели. Въз основа на това Хейфлик заключава, че нормалните клетки имат ограничена способност да се делят, за разлика от раковите клетки, които са безсмъртни. Така че беше предложено, че така нареченият "митотичен часовник" е във всяка клетка, въз основа на следните наблюдения:

Нормалните човешки фетални фибробласти в култура са способни само да удвоят популацията ограничен брой пъти;
Клетките, които са били подложени на криогенна обработка, "помнят" колко пъти са се разделили преди замразяване.

Биологичният смисъл на явлението

Понастоящем доминира гледната точка, която свързва границата на Хейфлик с проявата на механизма за потискане на образуването на тумори, възникнал в многоклетъчните организми. С други думи, туморните супресорни механизми, като репликативно стареене и апоптоза, са безспорно полезни в ранната онтогенеза и зрялост, но между другото те също причиняват стареене - те ограничават продължителността на живота в резултат на натрупването на дисфункционални стареещи клетки или прекомерната смърт на функционални.

Вижте също

Бележки

Хейфлик Л., Мурхед П.С. //Exp. Cell Res., 1961, v. 253, p. 585-621.
Галицки В.А. (2009). „Епигенетичната природа на стареенето“ (PDF). Цитология. 51 : 388-397.
Л. Хейфлик, П. С. Мурхед.Серийното култивиране на човешки диплоидни клетъчни щамове // Експериментално изследване на клетки. - 1961-12-01. - Т. 25. - стр. 585–621. - ISSN 0014-4827.
Дж. У. Шей, У. Е. Райт.Хейфлик, неговият лимит и стареене на клетките // Nature Reviews. Молекулярна клетъчна биология. - 2000-10-01. - Т. 1, бр. един . - стр. 72–76. -