Τα αντι-ογκογονίδια (ή γονίδια καταστολής της ανάπτυξης όγκου) είναι γονίδια που κωδικοποιούν βασικές ρυθμιστικές πρωτεΐνες, η απώλεια των οποίων οδηγεί σε παραβίαση του ελέγχου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Τα περισσότερα από τα ταυτοποιημένα αντι-ογκογονίδια σε φυσιολογικά κύτταρα είναι ρυθμιστές (παράγοντες) της διαδικασίας μεταγραφής των κυτταρικών γονιδίων, που πιθανώς ενεργούν υπέρ της ενίσχυσης των προγραμμάτων κυτταρικής διαφοροποίησης, σε αντίθεση με τα προγράμματα πολλαπλασιασμού.
Πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από μια ομάδα κατασταλτικών γονιδίων (p53, KV, C-"LR! (p21), p15, p16, κ.λπ.) εμπλέκονται άμεσα στη διαδικασία της κυτταρικής διαίρεσης, ελέγχοντας την είσοδό τους στη μία ή την άλλη φάση κυτταρικός κύκλος. Η απώλεια δραστικότητας τέτοιων γονιδίων προκαλεί τελικά μη ρυθμισμένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό.
Έτσι, μαζί με την ενεργοποίηση των ογκογονιδίων, οι διαταραχές στη λειτουργία των ογκοκατασταλτικών γονιδίων είναι καθοριστικές για την έναρξη ογκογονικών διεργασιών, επηρεάζοντας τη διέλευση του κυτταρικού κύκλου, ρυθμίζοντας τη διαφοροποίηση και τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, δηλ. η φυσική διαδικασία του θανάτου τους, η λεγόμενη απόπτωση. Εάν τα περισσότερα από τα τροποποιημένα πρωτο-ογκογονίδια δρουν ως κυρίαρχοι παράγοντες από γενετική άποψη, τότε τα γονίδια καταστολής της ανάπτυξης όγκου συνήθως δρουν υπολειπόμενα.
Οι δομικές και λειτουργικές αλλαγές στα ογκοκατασταλτικά, καθώς και στα ογκογονίδια, μπορεί να είναι αποτέλεσμα σημειακών μεταλλάξεων στις κωδικοποιητικές και ρυθμιστικές περιοχές του γονιδίου, εισαγωγές ή διαγραφές που προκαλούν διαταραχές στη διαδικασία ανάγνωσης πρωτεϊνών, αλλαγές στη διάταξή τους ή τροποποίηση της έκφραση πρωτεΐνης (σχηματισμός προϊόντος κατά την κυτταρική σύνθεση). Απώλεια των λειτουργιών των αντι-Ν-νογονιδίων στα καρκινικά κύτταρα εμφανίζεται ως
κατά κανόνα, ως αποτέλεσμα αδρανοποίησης και των δύο αλληλόμορφων. Υποτίθεται ότι η απώλεια ενός αλληλόμορφου ως αποτέλεσμα μιας διαγραφής δημιουργεί την πιθανότητα θανατηφόρων υπολειπόμενων μεταλλάξεων στο υπόλοιπο (θεωρία Knadsen). Υπάρχουν όμως εξαιρέσεις σε αυτόν τον κανόνα: για παράδειγμα, η ύπαρξη μεταλλάξεων με κυρίαρχες ιδιότητες έχει αποδειχθεί για το p53. Οι βλαστικές (κληρονομικές) υπολειπόμενες μεταλλάξεις σε ένα από τα δύο αλληλόμορφα αντι-ογκογονίδια μπορεί να είναι η βάση της κληρονομικής προδιάθεσης για καρκίνο.
Έχει διαπιστωθεί σε πειραματικές μελέτες ότι η αδρανοποίηση του αντιογκογονιδίου ως αποτέλεσμα ταυτόχρονων διαταραχών στους αντίστοιχους τόπους των ζευγαρωμένων χρωμοσωμάτων (μεταλλάξεις στο ένα και διαγραφές στο άλλο) μπορεί να εξαλειφθεί με την εισαγωγή ενός αλληλόμορφου άγριου τύπου (δηλ., δομικά αμετάβλητο, άθικτο), το οποίο αποτελεί τη βάση για τις επιστημονικές εξελίξεις στον τομέα των γονιδιακών όγκων _terall_n_.
Εκτός από την απώλεια της λειτουργίας του γονιδίου ως αποτέλεσμα μετάλλαξης ή διαγραφής, μπορεί να συμβεί αδρανοποίηση του α-κατασταλτικού γονιδίου λόγω υπερμεθυλίωσης της αλληλουχίας DNA που κωδικοποιεί αυτό το γονίδιο. Αυτός είναι ένας χαρακτηριστικός τρόπος αδρανοποίησης ορισμένων γονιδίων που ανήκουν στην ομάδα των αναστολέων κινάσης που ρυθμίζουν την αλληλουχία και την ταχύτητα των φάσεων του κυτταρικού κύκλου, για παράδειγμα, p/6 και p15.
Επί του παρόντος, η αναζήτηση γονιδίων καταστολής της ανάπτυξης όγκου διεξάγεται εξαιρετικά ευρέως.
Σε όγκους διαφόρων τύπων, έχουν εντοπιστεί ειδικές διαγραφές ορισμένων χρωμοσωμικών περιοχών. Η σχέση τέτοιων διαγραφών με την ανάπτυξη όγκου αναφέρεται συχνά ως "λειτουργική απώλεια ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου".
Για τον εντοπισμό χρωμοσωμικών περιοχών που ισχυρίζονται ότι είναι πιθανά αντι-ογκογονίδια, χρησιμοποιείται ευρέως ο έλεγχος για σχροδελεκία.
cHat geasTmtn) ή KET.P (gea ^ psIop Gra ^ tehn! 1engs pomytromPet) φυσιολογικού και όγκου DNA κατά τον ηλεκτροφορητικό διαχωρισμό. Η απώλεια ετεροζυγωτίας (απώλεια ο! lego21205Yu - OH) θεωρείται ως η απώλεια ενός από τα δύο αλληλόμορφα στο DNA του όγκου σε σύγκριση με το DNA ενός φυσιολογικού σωματικού κυττάρου.
Λίγο περισσότερα από δέκα αντι-ογκοζένια είναι σήμερα γνωστά. Παραβιάσεις στα αντι-ογκογονίδια εντοπίζονται στο 90% περίπου των ανθρώπινων όγκων. Με κάθε συγκεκριμένο όγκο, το φάσμα των γενετικών αλλαγών είναι ατομικό, ωστόσο, παρατηρούνται ορισμένα πρότυπα στις παραβιάσεις μεμονωμένων γονιδίων ή των συστάδων τους, που δίνουν λόγο να τα συσχετίσουμε με την ανάπτυξη ή την εξέλιξη μιας συγκεκριμένης παθολογίας. Μία από τις προϋποθέσεις για την ανάπτυξη του όγκου είναι η παραβίαση της διαδικασίας ρύθμισης της κυτταρικής διαίρεσης. Πρέπει να τονιστεί ότι αλλαγές στη σύνθετη αλυσίδα ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, με τη μεσολάβηση της συμμετοχής ενός ή του άλλου ογκοκατασταλτικού, μπορεί να συμβούν σε διαφορετικά στάδια του κύκλου και σχετίζονται με την ανάπτυξη διαφόρων ιστολογικών τύπων όγκων.
Αυτό το κεφάλαιο συζητά τα επί του παρόντος πιο γνωστά ογκοκατασταλτικά γονίδια, πιθανούς μηχανισμούςτις δράσεις και τη συμμετοχή τους σε πολλαπλασιαστικές διαδικασίες.
Το γονίδιο p53 είναι ένας από τους πιο μελετημένους εκπροσώπους της ομάδας των κατασταλτικών γονιδίων, τα οποία επί του παρόντος διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόκληση και την εξέλιξη της ανάπτυξης του όγκου. Το πολυδύναμο γονίδιο p53 εμπλέκεται σε μια σειρά από σημαντικές διαδικασίες της ζωτικής δραστηριότητας των κυττάρων. Βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17 (17p13) και κωδικοποιεί έναν μεταγραφικό παράγοντα που διασφαλίζει την παραγωγή και τη λειτουργία πρωτεϊνών που ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση. Τρεις περιοχές μπορούν να διακριθούν στην πρωτεΐνη p53: μια Ι-τερματική περιοχή που περιέχει μια περιοχή μεταγραφικής ενεργοποίησης, μια κεντρική περιοχή που περιέχει μια συγκεκριμένη περιοχή δέσμευσης DNA και μια C-τερματική περιοχή που περιέχει μια πολυλειτουργική περιοχή |19].
Κατά την ανάπτυξη και διαίρεση των φυσιολογικών κυττάρων, υπάρχει μια συνεχής συσσώρευση διαταραχών στην πρωτογενή δομή του DNA ως αποτέλεσμα φυσικής μεταλλαξιογένεσης ή σφαλμάτων στη διαδικασία του διπλασιασμού του (αναδιπλασιασμός DNA). Ένα ειδικό σύστημα για την εξάλειψή τους, συμπεριλαμβανομένης μιας αλυσίδας επανορθωτικών πρωτεϊνών, λειτουργεί σε ορισμένες φάσεις του κυτταρικού κύκλου. Η επαγωγή της ρ53 προκαλεί καθυστέρηση στον κυτταρικό κύκλο με επακόλουθη αποκατάσταση βλάβης ή φυσικό κυτταρικό θάνατο, αποτρέποντας έτσι τη διατάραξη της ακεραιότητας του γονιδιώματος και την απόκτηση ενός φαινοτύπου όγκου.
Η πρωτεΐνη p53 ελέγχει τη σωστή διέλευση του κυτταρικού κύκλου σε διάφορα σημεία ελέγχου (Εικ. 3.1). Περισσότερο μελετημένη είναι η οδός που οδηγεί στη διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση 01, όπου ένας από τους κεντρικούς ρόλους ανήκει στο γονίδιο ILAP1 (p21). Το γονίδιο p53 ενεργοποιεί τη μεταγραφή της πρωτεΐνης p21, η οποία είναι ένας από τους αναστολείς των συμπλοκών κυκλίνης-καμπινάσης κινάσης (COK), ρυθμιστές του κυτταρικού κύκλου. Ταυτόχρονα, η ρ53 δεν εμπλέκεται μόνο στη ρύθμιση της φάσης 01, αλλά συμμετέχει επίσης στη ρύθμιση της φάσης 02 και της ίδιας της μίτωσης. Σε απόκριση σε διαταραχές στη διαδικασία του διπλασιασμού του DNA στο σημείο ελέγχου εισόδου στη φάση 02 ή σε απόκριση σε διαταραχές στο σχηματισμό της μιτωτικής ατράκτου, η επαγωγή της ρ53 λαμβάνει χώρα στο μιτωτικό σημείο ελέγχου.
Επιπλέον, η ίδια η ρ53 ρυθμίζει την επιδιόρθωση και την αντιγραφή του DNA δεσμεύοντας απευθείας με έναν αριθμό πρωτεϊνών που εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία. Η ακριβής οδός που συνδέει τη βλάβη του DNA και την ενεργοποίηση της ρ53 είναι άγνωστη. Υποτίθεται ότι περιλαμβάνει τα προϊόντα του γονιδίου καταστολής BCCA1 (breas! cannse azzoaaHes! gepe I), καθώς και την πρωτεΐνη ATM (a(axla leang]ec:a5]a &epe), η οποία «αναγνωρίζει» τη βλάβη του DNA και ενεργοποιεί το p53 (ρύζι, 3.2).
Μια άλλη συνέπεια της ενεργοποίησης της ρ53 είναι ο φυσικός, προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος ή η απόπτωση. Το γονίδιο p53 μπορεί να προκαλέσει απόπτωση, που σχετίζεται ή όχι με την ενεργοποίηση της μεταγραφής των γονιδίων-στόχων. Στην πρώτη περίπτωση, η ρ53 ενεργοποιεί τη μεταγραφή του γονιδίου BAX και παρόμοιων γονιδίων που αναστέλλουν πρωτεΐνες που έχουν αντιαποπτωτική δράση (για παράδειγμα, το ογκογονίδιο ALL-2). Επιπλέον, η ρ53 ενεργοποιεί τη μεταγραφή του γονιδίου MVM2, το προϊόν του οποίου, δεσμεύοντας στην πρωτεΐνη ρ53, αναστέλλει την ικανότητά του να ενεργοποιεί τη μεταγραφή άλλων γονιδίων-στόχων, παρέχοντας έτσι αρνητική αυτορρύθμιση. Έχει αποδειχθεί ότι η επαγωγή της ρ53 προκαλεί διακοπή του κυτταρικού κύκλου στο Ο1 ή απόπτωση ανάλογα με έναν αριθμό παραγόντων, οι σημαντικότεροι από τους οποίους είναι ο κυτταρικός τύπος, η συγκέντρωση των αυξητικών παραγόντων, το επίπεδο έκφρασης των γονιδίων καταστολής της CV, ο AIR και (ή) Παράγοντας μεταγραφής E2P, έκφραση ενός αριθμού ιικών πρωτεϊνών κ.λπ. .
Η απενεργοποίηση της ρ53 δίνει στα κύτταρα ένα μεγάλο εκλεκτικό πλεονέκτημα στον πολλαπλασιασμό. Η παραβίαση της λειτουργίας του p53 ως αποτέλεσμα σημειακών μεταλλάξεων, διαγραφών, σχηματισμού συμπλόκου με άλλο κυτταρικό ρυθμιστή ή αλλαγές στον ενδοκυτταρικό εντοπισμό οδηγεί σε απώλεια κατασταλτικών ιδιοτήτων και διεγείρει τη διαδικασία του όγκου. Στη μελέτη όγκων διαφόρων ιστογένεσης, διαπιστώθηκε ότι σε μεγάλο ποσοστό των περιπτώσεων αδρανοποιούνται και τα δύο αλληλόμορφα p53 - το ένα ως αποτέλεσμα σημειακών μεταλλάξεων και το άλλο λόγω διαγραφών.
Οι μεταλλάξεις στο p53 είναι η πιο κοινή γενετική διαταραχή που καταγράφεται σε διάφορους όγκους.
| VKSA1 |
| ΑΤΜ |
| r27K!R1 |
| Ts1Sh1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S |
10157 0
Αν και η ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού είναι πολύπλοκη και δεν έχει μελετηθεί ακόμη αρκετά, είναι ήδη προφανές ότι στον κανόνα, εκτός από το σύστημα που διεγείρει τον πολλαπλασιασμό, υπάρχει και ένα σύστημα που τον σταματά.
Κατασταλτικά γονίδια
Λίγο μετά την ανακάλυψη των πρώτων ογκογονιδίων, εμφανίστηκαν αναφορές για την ύπαρξη μιας άλλης κατηγορίας γονιδίων που σχετίζονται με ογκογονίδια, η απώλεια ή η καταστολή των οποίων οδηγεί επίσης στην ανάπτυξη όγκων.Αυτά τα γονίδια ονομάζονται κατασταλτικά γονίδια (άλλα ονόματα είναι αντι-ογκογονίδια, υπολειπόμενα ογκογονίδια, ογκοκατασταλτικά).
Σε αμετάβλητα κύτταρα, τα κατασταλτικά γονίδια καταστέλλουν την κυτταρική διαίρεση και διεγείρουν τη διαφοροποίησή τους. Με άλλα λόγια, εάν τα πρωτο-ογκογονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που διεγείρουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τότε οι πρωτεΐνες των κατασταλτικών γονιδίων, αντίθετα, αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό και/ή προάγουν την απόπτωση.
Οι μεταλλάξεις σε τέτοια γονίδια οδηγούν στην καταστολή της δραστηριότητάς τους, στην απώλεια του ελέγχου των πολλαπλασιαστικών διεργασιών και, ως εκ τούτου, στην ανάπτυξη καρκίνου. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η φυσιολογική λειτουργία των αντι-ογκογονιδίων είναι η ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και όχι η πρόληψη της ανάπτυξης όγκου.
Σε αντίθεση με τα ογκογονίδια που δρουν κυρίαρχα, οι αλλαγές στα αντιογκογονίδια είναι υπολειπόμενες και η αδρανοποίηση και των δύο αλληλόμορφων γονιδίων (αντίγραφα) είναι απαραίτητη για τον μετασχηματισμό του όγκου.
Ως εκ τούτου, τα γονίδια αυτής της ομάδας είναι επίσης μισό μίλι που ονομάζονται «υπολειπόμενα γονίδια καρκίνου».
Η ταυτοποίηση των αντι-ογκογονιδίων ξεκίνησε με την ανακάλυψη του γονιδίου Rb (γονίδιο ρετινοβλάστωμα), οι συγγενείς μεταλλάξεις του οποίου προκαλούν την ανάπτυξη του ρητινοβλαστώματος. Στις αρχές της δεκαετίας του 1970, ο E. A. Knudson (1981) διαπίστωσε ότι περίπου το 40% της αμφιβληστροειδοπαστομίας συμβαίνει στη βρεφική ηλικία (κατά μέσο όρο στους 14 μήνες) και αυτοί οι όγκοι είναι συνήθως αμφοτερόπλευροι (στον αμφιβληστροειδή και των δύο ματιών).
Εάν τέτοιοι ασθενείς θεραπεύονταν από αμφιβληστροειδοπαστομία, τότε πολλοί από αυτούς ανέπτυξαν οστεοσάρκωμα στην εφηβεία και μελάνωμα δέρματος στην ενήλικη ζωή. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η φύση της νόσου ήταν κληρονομική.
Σε μια προσπάθεια να εξηγήσει γιατί οι φαινοτυπικά πανομοιότυποι όγκοι είναι είτε σποραδικοί είτε κληρονομικοί, ο A. Knudson διατύπωσε την υπόθεση του «two-hit» (μετάλλαξη). Ο συγγραφέας πρότεινε ότι στην περίπτωση μιας κληρονομικής μορφής του όγκου, μια μετάλλαξη (πρώτο εγκεφαλικό επεισόδιο) στους αμφιβληστροειδοβλάστες μεταδίδεται από έναν από τους γονείς στο παιδί.
Εάν μια δεύτερη μετάλλαξη (δεύτερο εγκεφαλικό επεισόδιο) συμβεί σε ένα από αυτά τα κύτταρα, τον αμφιβληστροειδή (δηλαδή που έχει ήδη τη μετάλλαξη), πολύ συχνά (στο 95% των ασθενών) αναπτύσσεται όγκος. Στην περίπτωση ενός σποραδικού όγκου, τα παιδιά δεν κληρονομούν το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο του γονιδίου, αλλά έχουν δύο ανεξάρτητες μεταλλάξεις και στα δύο αλληλόμορφα (αντίγραφα) ενός από τους αμφιβληστροειδοβλάστες, γεγονός που οδηγεί επίσης στην ανάπτυξη όγκου.
Επομένως, σύμφωνα με την υπόθεση του A. Knudson, οι ασθενείς της πρώτης ομάδας έχουν μία συγγενή και μία επίκτητη μετάλλαξη, ενώ οι ασθενείς της δεύτερης ομάδας έχουν και οι δύο επίκτητες μεταλλάξεις.
Λόγω του γεγονότος ότι με κληρονομικά αμφιβληστροειδοβλαστώματα, ανιχνεύθηκαν αλλαγές στην περιοχή του χρωμοσώματος 13 (13ql4). προτάθηκε ότι το γονίδιο «προδιάθεση για ρητινοβλάστωμα» (Rb) εντοπίζεται σε αυτή τη θέση του γονιδιώματος. Στη συνέχεια, αυτό το γονίδιο απομονώθηκε.
Και τα δύο αλληλόμορφά του αποδείχθηκαν αδρανοποιημένα σε κύτταρα τόσο κληρονομικών όσο και σποραδικών αμφιβληστροειδοβλαστωμάτων, αλλά σε κληρονομικές μορφές, όλα τα κύτταρα του σώματος είχαν επίσης συγγενείς μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου.
Έτσι, κατέστη σαφές ότι οι δύο μεταλλάξεις που υποθέτει ο A. Knudson, οι οποίες είναι απαραίτητες για την ανάπτυξη ρετινοβπαστωμάτων, συμβαίνουν σε διαφορετικά αλληλόμορφα του ίδιου γονιδίου Rb. Σε περιπτώσεις κληρονομικότητας, τα παιδιά γεννιούνται με ένα φυσιολογικό και ένα ελαττωματικό αλληλόμορφο Rb.
Ένα παιδί που φέρει ένα κληρονομικό αλληλόμορφο του μεταλλαγμένου γονιδίου Rb, το έχει σε όλα τα σωματικά κύτταρα, είναι απολύτως φυσιολογικό. Ωστόσο, όταν συμβαίνει μια επίκτητη μετάλλαξη, το δεύτερο (φυσιολογικό) αντίγραφο (αλήλιο) του γονιδίου χάνεται στους αμφιβληστροειδοβλάστες και και τα δύο αντίγραφα του γονιδίου καθίστανται ελαττωματικά.
Σε περιπτώσεις εμφάνισης σποραδικού όγκου σε έναν από τους αμφιβληστροειδοβλάστες, εμφανίζεται μια μετάλλαξη και χάνονται και τα δύο φυσιολογικά αλληλόμορφα στο Rb.Το τελικό αποτέλεσμα είναι το ίδιο: το κύτταρο του αμφιβληστροειδούς που έχει χάσει και τα δύο φυσιολογικά αντίγραφα του γονιδίου Rb. και εκείνος που έχει χάσει το υπόλοιπο του φυσιολογικού, προκαλούν ρετινοβλάστωμα.
Μοτίβα που αποκαλύφθηκαν στη μελέτη του γονιδίου Rb. Συγκεκριμένα, η συσχέτιση με κληρονομικές μορφές όγκων και η ανάγκη να επηρεαστούν και τα δύο αλληλόμορφα (η υπολειπόμενη φύση της εκδήλωσης μεταλλάξεων) άρχισε να χρησιμοποιείται ως κριτήρια στην αναζήτηση και αναγνώριση άλλων ογκοκατασταλτών.
Η ομάδα των καλά μελετημένων κλασικών ογκοκατασταλτών που αδρανοποιούνται από έναν μηχανισμό δύο χτυπημάτων περιλαμβάνει το γονίδιο WT1 (Wilms Tumor 1), η αδρανοποίηση του οποίου προδιαθέτει 10-15% στην ανάπτυξη νεφροβλαστώματος (όγκος Wilms), γονίδια νευροϊνωμάτωσης ( NF1 και NF2), και το αντι-ογκογονίδιο DCC (διαγράφεται στο καρκίνωμα του παχέος εντέρου) είναι ένα γονίδιο που αδρανοποιείται στον καρκίνο του παχέος εντέρου.
Ωστόσο, ο κύριος εκπρόσωπος των αντιογκογονιδίων είναι το κατασταλτικό γονίδιο p53, το οποίο κανονικά παρέχει σταθερό έλεγχο του DNA σε κάθε μεμονωμένο κύτταρο, αποτρέποντας την εμφάνιση επιβλαβών μεταλλάξεων, συμπεριλαμβανομένων των ογκογενών. Στους ανθρώπους, βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17.
Οι φυσιολογικές λειτουργίες του p53 είναι να αναγνωρίζει και να διορθώνει σφάλματα που εμφανίζονται πάντα κατά την αντιγραφή του DNA κάτω από μια μεγάλη ποικιλία καταπονήσεων και ενδοκυτταρικών διαταραχών: ιοντίζουσα ακτινοβολία, υπερέκφραση ογκογονιδίων, ιογενής λοίμωξη, υποξία, υπο- και υπερθερμία, διάφορες διαταραχές της κυτταρικής αρχιτεκτονικής (αύξηση του αριθμού των πυρήνων, αλλαγές στον κυτταροσκελετό) κ.λπ.
Οι παραπάνω παράγοντες ενεργοποιούν την p53, το προϊόν της - πρωτεΐνη p53 - ελέγχει αυστηρά τη δραστηριότητα των πρωτο-ογκογονιδίων στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου και προκαλεί είτε διακοπή της αναπαραγωγής μη φυσιολογικών κυττάρων (προσωρινή, για εξάλειψη βλάβης ή μη αναστρέψιμη) ή τον θάνατό τους, πυροδοτώντας ένα πρόγραμμα κυτταρικού θανάτου - απόπτωση, που εξαλείφει την πιθανότητα συσσώρευσης στο σώμα γενετικά τροποποιημένων κυττάρων (Εικ. 3.4). Με αυτόν τον τρόπο, κανονική μορφήΤο γονίδιο p53 παίζει σημαντικό ρόλο ασφαλείας ως «μοριακός αστυνομικός» ή «φύλακας του γονιδιώματος» (D. Lane).
Οι μεταλλάξεις μπορεί να οδηγήσουν στην αδρανοποίηση του κατασταλτικού γονιδίου53 και στην εμφάνιση μιας αλλοιωμένης μορφής της πρωτεΐνης, η οποία στοχεύει περισσότερα από 100 γονίδια. Τα κυριότερα περιλαμβάνουν γονίδια των οποίων τα προϊόντα προκαλούν τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου στις διάφορες φάσεις του. γονίδια που προκαλούν απόπτωση. γονίδια που ρυθμίζουν τη μορφολογία και/ή τη μετανάστευση των κυττάρων και γονίδια που ελέγχουν την αγγειογένεση και το μήκος των τελομερών κ.λπ.
Επομένως, οι συνέπειες της πλήρους αδρανοποίησης ενός τέτοιου πολυλειτουργικού γονιδίου προκαλούν ταυτόχρονη εμφάνισηένα ολόκληρο σύνολο χαρακτηριστικών ιδιοτήτων ενός νεοπλασματικού κυττάρου. Αυτά περιλαμβάνουν μείωση της ευαισθησίας στα ανασταλτικά σήματα ανάπτυξης, αθανατοποίηση, αύξηση της ικανότητας επιβίωσης σε αντίξοες συνθήκες, γενετική αστάθεια, διέγερση νεοαγγειογένεσης, παρεμπόδιση της κυτταρικής διαφοροποίησης κ.λπ. (Εικ. 3.4).
Ρύζι. 3.4. Λειτουργίες ασφαλείας του κατασταλτικού γονιδίου p53 [Zaridze D.G. 2004].
Αυτό, προφανώς, εξηγεί την υψηλή συχνότητα εμφάνισης μεταλλάξεων p53 στα νεοπλάσματα - καθιστούν δυνατή την υπέρβαση πολλών σταδίων εξέλιξης του όγκου ταυτόχρονα σε ένα βήμα.
Η μετάλλαξη του γονιδίου p53 είναι η πιο κοινή γενετική διαταραχή εγγενής στην κακοήθη ανάπτυξη και ανιχνεύεται στο 60% των όγκων περισσότερων από 50 διαφορετικών τύπων. Οι τελικές (που εμφανίζονται στο γεννητικό κύτταρο και κληρονομικές) μεταλλάξεις σε ένα από τα αλληλόμορφα του γονιδίου p53 μπορούν να ξεκινήσουν τα αρχικά στάδια καρκινογένεσης διαφόρων, συχνά πρωτοπαθών πολλαπλών, όγκων (σύνδρομο Li-Fraumeni) ή μπορούν να προκύψουν και να επιλεγούν ήδη κατά την ανάπτυξη του όγκου, παρέχοντας την ετερογένειά του.
Η παρουσία ενός μεταλλαγμένου γονιδίου p53 σε έναν όγκο καθορίζει χειρότερη πρόγνωση σε ασθενείς σε σύγκριση με αυτούς στους οποίους δεν ανιχνεύεται η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη, καθώς τα καρκινικά κύτταρα στα οποία αδρανοποιείται η ρ53 είναι πιο ανθεκτικά στην ακτινοβολία και τη χημειοθεραπεία.
Μεταλλαγτικά γονίδια
Η αναστολή της δραστηριότητας των κατασταλτικών γονιδίων που ελέγχουν την απόπτωση ή/και τον κυτταρικό κύκλο ακυρώνει την απαγόρευση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων με διάφορες γενετικές αλλαγές, γεγονός που αυξάνει την πιθανότητα ογκογονικών κυτταρικών κλώνων. Αυτή η ομάδα γονιδίων ονομάζεται «φύλακας».Μαζί με αυτό, έχει εντοπιστεί μια σειρά από γονίδια που είναι εξειδικευμένα στην αναγνώριση και επιδιόρθωση (επιδιόρθωση) βλάβης του DNA, η οποία μπορεί να προκαλέσει γενετική αστάθεια και ανάπτυξη καρκίνου. Τέτοια γονίδια ονομάζονται «φροντιστές» ή μεταλλαγμένα γονίδια.
Δεν προκαλούν άμεσα κακοήθη κυτταρικό μετασχηματισμό, αλλά προάγουν την ανάπτυξη όγκου, καθώς η αδρανοποίηση της λειτουργίας των γονιδίων thiutator αυξάνει τον ρυθμό και την πιθανότητα διαφόρων ογκογόνων μεταλλάξεων ή/και άλλων γενετικών αλλαγών σε τέτοιο βαθμό που ο σχηματισμός όγκου γίνεται μόνο θέμα χρόνου .
Η φυσιολογική λειτουργία των μεταλλαγών γονιδίων είναι να ανιχνεύουν βλάβη στο DNA και να διατηρούν την ακεραιότητα του γονιδιώματος ενεργοποιώντας συστήματα επισκευής προκειμένου να αποκατασταθεί η αρχική φυσιολογική δομή του DNA.
Ως εκ τούτου, ονομάζονται επίσης γονίδια επιδιόρθωσης DNA. Έχει διαπιστωθεί ότι η απενεργοποίηση τέτοιων γονιδίων οδηγεί σε διακοπή της επισκευής του DNA, μεγάλος αριθμός μεταλλάξεων συσσωρεύεται στο κύτταρο και η πιθανότητα αναπαραγωγής κυτταρικών παραλλαγών με διάφορες γενετικές διαταραχές αυξάνεται απότομα.
Από αυτή την άποψη, σε κύτταρα με ελαττωματικά γονίδια μεταλλαγών, εμφανίζεται υψηλό επίπεδο γενετικής αστάθειας και, κατά συνέπεια, αυξάνεται η συχνότητα αυθόρμητων ή επαγόμενων γενετικών αλλαγών (γονιδιακές μεταλλάξεις, χρωμοσωμικές μετατοπίσεις κ.λπ.), κατά των οποίων εμφανίζεται ο καρκίνος.
Περιγράφονται κληρονομικές μορφές νεοπλασμάτων που σχετίζονται με συγγενείς μεταλλάξεις γονιδίων, τα προϊόντα των οποίων δεν διασφαλίζουν τη λειτουργία των συστημάτων αποκατάστασης. Από αυτή την ομάδα, τα πιο μελετημένα γονίδια είναι τα BRCA1 και BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 και XPA, XRV κ.λπ.
Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 (Breasl Cancer 1 και 2) αναγνωρίστηκαν για πρώτη φορά ως γονίδια των οποίων οι συγγενείς μεταλλάξεις σχετίζονται με κληρονομικές μορφές καρκίνου του μαστού.
Σε γυναίκες με τερματικές μεταλλάξεις ενός από τα αλληλόμορφα του γονιδίου BRCA1, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού κατά τη διάρκεια της ζωής είναι περίπου 85%, αυτός των ωοθηκών είναι περίπου 50%, και η πιθανότητα ανάπτυξης όγκων του παχέος εντέρου και του προστάτη είναι επίσης υψηλότερη. .
Με τελικές μεταλλάξεις του γονιδίου BRCA2, ο κίνδυνος ανάπτυξης όγκων του μαστού είναι ελαφρώς χαμηλότερος, αλλά η εμφάνισή του είναι πιο συχνή στους άνδρες. Τα γονίδια BRCA1 και BRCA2 συμπεριφέρονται σαν κλασικά ογκοκατασταλτικά: για να ξεκινήσει η ανάπτυξη του όγκου, εκτός από τη συγγενή μετάλλαξη σε ένα από τα αλληλόμορφα, είναι επίσης απαραίτητη η αδρανοποίηση του δεύτερου αλληλόμορφου, που συμβαίνει ήδη στο σωματικό κύτταρο.
Με συγγενείς ετερόζυγες μεταλλάξεις των γονιδίων MSH2, MLH1, MSH6 και PMS2, αναπτύσσεται το σύνδρομο Lynche. Κύριο χαρακτηριστικό του είναι η εμφάνιση καρκίνου του παχέος εντέρου σε νεαρή ηλικία (ο λεγόμενος κληρονομικός μη-πολυποδικός καρκίνος του ορθού) ή/και όγκων των ωοθηκών.
Η κυρίαρχη εντόπιση όγκων στο έντερο σχετίζεται με το υψηλότερο πολλαπλασιαστικό δυναμικό των κυττάρων στον πυθμένα των εντερικών κρυπτών και την πιθανότητα συχνότερης εμφάνισης μεταλλάξεων, οι οποίες κανονικά διορθώνονται με συστήματα επισκευής.
Επομένως, όταν αυτά τα γονίδια απενεργοποιούνται, τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου δεν ανακάμπτουν, αλλά συσσωρεύουν ένα σύνολο μεταλλάξεων σε πρωτο-ογκογονίδια και αντι-ογκογονίδια που είναι κρίσιμα για την ανάπτυξη του καρκίνου ταχύτερα από τα αργά πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα.
Οι τελικές ετερόζυγες μεταλλάξεις των γονιδίων της οικογένειας XPA οδηγούν στην εμφάνιση της μελαγχρωματικής ξηροδερμίας, μιας κληρονομικής νόσου με αυξημένη ευαισθησία στην υπεριώδη ακτινοβολία και την ανάπτυξη πολλαπλών όγκων του δέρματος σε περιοχές ηλιακής ηλιακής ακτινοβολίας.
Το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει τουλάχιστον αρκετές δεκάδες ογκοκατασταλτικά και μεταλλαγτικά γονίδια, η απενεργοποίηση των οποίων οδηγεί στην ανάπτυξη όγκων. Περισσότερα από 30 από αυτά έχουν ήδη αναγνωριστεί· για πολλούς, οι λειτουργίες που εκτελούνται στο κελί είναι γνωστές (Πίνακας 3.2).
Πίνακας 3.2. Κύρια χαρακτηριστικά ορισμένων ογκοκατασταλτών και γονιδίων μεταλλάξεων.
Τα περισσότερα από αυτά, ρυθμίζοντας τον κυτταρικό κύκλο, την απόπτωση ή την επιδιόρθωση του DNA, εμποδίζουν τη συσσώρευση κυττάρων με γενετικές ανωμαλίες στο σώμα. Έχουν αναγνωριστεί ογκοκατασταλτικοί παράγοντες με άλλες λειτουργίες, ιδίως τον έλεγχο των μορφογενετικών αντιδράσεων του κυττάρου και της αγγειογένεσης.
Τα γονίδια που ανακαλύφθηκαν απέχουν πολύ από το να εξαντλήσουν τον κατάλογο των υπαρχόντων ογκοκατασταλτικών. Υποτίθεται ότι ο αριθμός των αντι-ογκογονιδίων αντιστοιχεί στον αριθμό των ογκογονιδίων.
Ωστόσο, η μελέτη της δομής και της λειτουργίας τους σε πρωτοπαθείς ανθρώπινους όγκους συνδέεται με μεγάλες τεχνικές δυσκολίες. Τέτοιες μελέτες αποδεικνύονται ανυπόφορες ακόμη και για τα κορυφαία εργαστήρια του κόσμου. Ταυτόχρονα, η κατάταξη ορισμένων γονιδίων στην κατηγορία των ογκογονιδίων ή των αντιογκογονιδίων είναι μάλλον υπό όρους.
Συμπερασματικά, πρέπει να σημειωθεί ότι η έννοια ενός ογκογονιδίου και ενός αντιογκογονιδίου για πρώτη φορά στην ιστορία της ογκολογίας κατέστησε δυνατό τον συνδυασμό των κύριων κατευθύνσεων της έρευνας για την καρκινογένεση.
Πιστεύεται ότι σχεδόν όλοι οι γνωστοί καρκινογόνοι παράγοντες οδηγούν σε βλάβη στα πρωτο-ογκογονίδια, στα κατασταλτικά γονίδια και στις λειτουργίες τους, γεγονός που οδηγεί τελικά στην ανάπτυξη κακοήθους νεοπλάσματος. Αυτή η διαδικασία φαίνεται σχηματικά στο Σχήμα 3.5.
Ρύζι. 3.5. Σχέδιο των κύριων σταδίων καρκινογένεσης [Moiseenko V.I. et al., 2004].
Θα πρέπει επίσης να τονιστεί ότι ένα φυσιολογικό διαφοροποιημένο κύτταρο οποιουδήποτε ιστού δεν μπορεί να υποβληθεί σε μετασχηματισμό όγκου, καθώς δεν εμπλέκεται πλέον σε κυτταρική διαίρεση, αλλά εκτελεί μια εξειδικευμένη λειτουργία και τελικά πεθαίνει αποπτωτικά.
Παραβιάσεις στη δομή των γονιδίων μπορεί να συμβούν χωρίς ορατά αποτελέσματα. Κάθε δευτερόλεπτο στο ανθρώπινο σώμα, που αποτελείται από 100 τρισεκατομμύρια κύτταρα, διαιρούνται περίπου 25 εκατομμύρια κύτταρα.
Αυτή η διαδικασία πραγματοποιείται υπό τον αυστηρό έλεγχο ενός συμπλέγματος μοριακών συστημάτων, οι μηχανισμοί λειτουργίας των οποίων, δυστυχώς, δεν έχουν ακόμη πλήρως καθιερωθεί. Υπολογίζεται ότι καθένα από τα περίπου 50.000 γονίδια σε ένα ανθρώπινο κύτταρο υφίσταται αυθόρμητες διαταραχές περίπου 1 εκατομμύριο φορές κατά τη διάρκεια της ζωής του οργανισμού.
Τα ογκογονίδια και τα αντιογκογονίδια αντιπροσωπεύουν λιγότερο από το 1% των εντοπισμένων μεταλλάξεων, ενώ οι υπόλοιπες γενετικές διαταραχές έχουν χαρακτήρα «θορύβου». Ταυτόχρονα, σχεδόν όλες οι παραβιάσεις διορθώνονται και εξαλείφονται με συστήματα επιδιόρθωσης γονιδιώματος.
Στις πιο σπάνιες περιπτώσεις, η φυσιολογική δομή του αλλοιωμένου γονιδίου δεν αποκαθίσταται, το πρωτεϊνικό προϊόν που κωδικοποιείται από αυτό και οι ιδιότητές του αλλάζουν, και εάν αυτή η ανωμαλία είναι θεμελιώδης φύσης και επηρεάζει βασικά πιθανά ογκογονίδια ή/και αντι-ογκογονίδια, ο κυτταρικός μετασχηματισμός καθίσταται δυνατή.
Ταυτόχρονα, μερικά από τα μεταλλαγμένα κύτταρα μπορούν να επιβιώσουν, αλλά μια μόνο έκθεση του καρκινογόνου στη δομή του DNA δεν αρκεί για την εμφάνιση μετασχηματισμού όγκου σε αυτά. Πρέπει να υποτεθεί ότι, με σπάνιες εξαιρέσεις (για παράδειγμα, σε καρκινογένεση που προκαλείται από ιούς), για να εμφανιστεί καρκίνος, πρέπει να συμπίπτουν 4-5 μεταλλάξεις σε ένα κύτταρο, ανεξάρτητα η μία από την άλλη.
Ο συνδυασμός ενεργοποίησης ογκογονιδίων και αδρανοποίησης αντι-ογκογονιδίων θεωρείται ο πιο επικίνδυνος, όταν η αυτονόμηση του πολλαπλασιαστικού σήματος συνδυάζεται με βλάβες στους μηχανισμούς ελέγχου του κυτταρικού κύκλου.
Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο οι περισσότεροι κακοήθεις όγκοι χαρακτηρίζονται από την ανάπτυξή τους με την αύξηση της ηλικίας, οι διαταραχές του γονιδιώματος συσσωρεύονται και μπορούν να οδηγήσουν στην πρόκληση της διαδικασίας του όγκου. Αυτό μπορεί επίσης να επιβεβαιωθεί από τη σταδιακή ανάπτυξη ορισμένων κακοήθων όγκων: προκαρκινικό, δυσπλασία, καρκίνο in situ και καρκίνο, καθώς και πειραματικές μελέτες.
Παρουσιάσαμε τα κύρια γονίδια, τα πρωτεϊνικά προϊόντα των οποίων συμβάλλουν στη μετατροπή ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό κύτταρο, και τα γονίδια, τα πρωτεϊνικά προϊόντα των οποίων το εμποδίζουν.
Φυσικά, εκτός από αυτά που αναφέρονται, έχουν ανακαλυφθεί πολλά άλλα ογκογονίδια και κατασταλτικά γονίδια, τα οποία με τον ένα ή τον άλλο τρόπο σχετίζονται με τον έλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης και αναπαραγωγής ή επηρεάζουν άλλα κυτταρικά χαρακτηριστικά.
Προφανώς, τα επόμενα χρόνια μας περιμένουν και άλλες σημαντικές ανακαλύψεις των μηχανισμών κακοήθους ανάπτυξης και του ρόλου των ογκοκατασταλτών και των όγκων σε αυτές τις διεργασίες.
Η ενεργοποίηση των ογκογονιδίων από μόνη της δεν είναι αρκετή για την εμφάνιση όγκων στον άνθρωπο, καθώς η ανεξέλεγκτη κυτταρική διαίρεση εμποδίζεται από κατασταλτικά γονίδια (γονίδια Rb, p-53, APC) που σταματούν τη μίτωση των κυττάρων στα σημεία ελέγχου. Στο πρώτο σημείο ελέγχου, πραγματοποιείται επιδιόρθωση βλάβης στο DNA καθώς ο μηχανισμός ελέγχου G1/S εμποδίζει την αντιγραφή του DNA. Εάν διαταραχθούν οι διαδικασίες αποκατάστασης, προκαλείται απόπτωση. Στο δεύτερο σημείο ελέγχου, ο μηχανισμός ελέγχου G2/M αναστέλλει τη μίτωση μέχρι να ολοκληρωθεί η αναπαραγωγή.
Αυτό εξασφαλίζει τη σταθερότητα του γονιδιώματος. Στην περίπτωση μεταλλάξεων, τα κατασταλτικά γονίδια αποκτούν ένα υπολειπόμενο χαρακτηριστικό και για τα δύο αλληλόμορφα, η δραστηριότητα των πρωτεϊνών τους μειώνεται απότομα, ένα κύτταρο με γενετικές διασπάσεις συνειδητοποιεί την ιδιότητα της ανεξέλεγκτης αναπαραγωγής και δημιουργεί έναν κλώνο των δικών του απογόνων. Μια εξήγηση για το σχηματισμό υπολειπόμενων κατασταλτικών γονιδίων δίνεται από τον Knudson, ο οποίος πρότεινε μια υπόθεση καρκινογένεσης γνωστή ως θεωρία των «δύο χτυπημάτων». Η ουσία του είναι η εξής - ένα αλληλόμορφο του υπολειπόμενου κατασταλτικού γονιδίου κληρονομείται από τους γονείς ("πρώτο χτύπημα") και το δεύτερο είναι το αποτέλεσμα μιας μετάλλαξης ("δεύτερο χτύπημα"). Η υπόθεση του Knudson έχει επιβεβαιωθεί από κυτταρογενετικές ή μοριακές μελέτες ορισμένων όγκων.
7. Ρόλος στην καρκινογένεση των γονιδίων που ρυθμίζουν την επιδιόρθωση και την απόπτωση του DNA.
Κατά τη διάρκεια της καρκινογένεσης, μεταλλάξεις στα γονίδια που είναι υπεύθυνα για την επιδιόρθωση και την απόπτωση του DNA, που οδηγούν σε μείωση της δραστηριότητας των αντίστοιχων ενζύμων, συμβάλλουν στην αύξηση της αστάθειας του γονιδιώματος των καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, μαζί με τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό, λόγω χαμηλής δραστηριότητας ή εξαφάνισης γονιδίων,
ρυθμίζοντας την απόπτωση (bcl-2, bac), υπάρχει απότομη αύξηση στον αριθμό των καρκινικών κυττάρων.
8. Η σχέση του όγκου με το σώμα. παρανεοπλασματικό σύνδρομο. Μηχανισμοί αντικαρκινικής αντίστασης του σώματος.
Η σχέση μεταξύ του όγκου και του σώματος είναι πολύ διαφορετική και αντιφατική. Αφενός, ο οργανισμός, που είναι το εξωτερικό περιβάλλον του όγκου, δημιουργεί τις απαραίτητες συνθήκες για την ύπαρξη και την ανάπτυξή του (παρέχοντας, για παράδειγμα, την παροχή αίματος) και αφετέρου, αντισταθμίζει την ανάπτυξή του με μεγαλύτερη ή μικρότερη επιτυχία.
Η ανάπτυξη του όγκου είναι μια διαδραστική διαδικασία (πράξεις «επιθετικότητας» του όγκου εναλλάσσονται με «αντίμετρα» απόκρισης του σώματος). Η έκβαση αυτού του αγώνα είναι προκαθορισμένη από τις τεράστιες δυνατότητες της «επιθετικότητας» του όγκου, από τη μια και από τους περιορισμένους προστατευτικούς πόρους του σώματος, από την άλλη.
Ανοσολογική προστασία.Δεν μετατρέπεται κάθε κλώνος καρκινικών κυττάρων που έχει προκύψει στο σώμα σε κακοήθη όγκο. Ο οργανισμός έχει ορισμένα, αν και περιορισμένα, μέσα αντιμετώπισης. Στα πρώτα στάδια λειτουργεί ένα σύστημα λεγόμενης φυσικής μη ειδικής αντίστασης, ικανό να εξαλείψει μικρό αριθμό (από 1 έως 1000) καρκινικών κυττάρων. Περιλαμβάνει φυσικούς δολοφόνους - μεγάλα κοκκώδη λεμφοκύτταρα, τα οποία αποτελούν από 1 έως 2,5% του συνολικού πληθυσμού των περιφερικών λεμφοκυττάρων και μακροφάγα. Η ειδική αντικαρκινική ανοσία αναπτύσσεται συνήθως πολύ αργά και δεν είναι πολύ ενεργή. Οι αυθόρμητοι όγκοι σε ζώα και ανθρώπους είναι ασθενώς αντιγονικοί και ξεπερνούν εύκολα αυτό το εμπόδιο. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις φαίνεται ότι μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο.
Το παρανεοπλασματικό σύνδρομο είναι μια εκδήλωση της γενικευμένης επίδρασης ενός όγκου στο σώμα. Οι μορφές του είναι ποικίλες - κατάσταση ανοσοκαταστολής (αυξημένη ευαισθησία σε μολυσματικές ασθένειες), τάση για αύξηση της πήξης του αίματος, καρδιαγγειακή ανεπάρκεια, μυϊκή δυστροφία, μερικές σπάνιες δερματοπάθειες, μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη, οξεία υπογλυκαιμία σε μεγάλους όγκους και άλλα. Μία από τις εκδηλώσεις του παρανεοπλασματικού συνδρόμου είναι το λεγόμενο
καρκινική καχεξία (γενική εξάντληση του σώματος), η οποία εμφανίζεται σε μια περίοδο κοντά στο τερματικό και συχνά παρατηρείται σε καρκίνο του στομάχου, του παγκρέατος και του ήπατος
Χαρακτηρίζεται από απώλεια σωματικού βάρους, κυρίως λόγω της αυξημένης διάσπασης των πρωτεϊνών των σκελετικών μυών (μερικώς του μυοκαρδίου, καθώς και της εξάντλησης των αποθηκών λίπους, που συνοδεύεται από μια αποστροφή προς το φαγητό (ανορεξία) και μια αλλαγή στη γεύση. αιτίες της καχεξίας είναι αυξημένη (μερικές φορές κατά 20-50 %) η ενεργειακή δαπάνη, προφανώς λόγω ορμονικής ανισορροπίας.
Οι μηχανισμοί αντίστασης κατά του όγκου μπορούν υπό όρους να χωριστούν ανάλογα με το στάδιο και τον παράγοντα καρκινογένεσης σε τρεις κύριους γενικευμένους τύπους:
1. Αντικαρκινογόνο, που απευθύνεται στο στάδιο της αλληλεπίδρασης ενός καρκινογόνου (αιτιογόνου) παράγοντα με κύτταρα, οργανίδια, μακρομόρια.
2. Αντιμετασχηματισμός, που απευθύνεται στο στάδιο μετατροπής ενός φυσιολογικού κυττάρου σε κύτταρο όγκου και αναστολής του.
3. Αντικυτταρικό, που απευθύνεται στο στάδιο της μετατροπής του σχηματισμού μεμονωμένων καρκινικών κυττάρων σε κυτταρική αποικία - όγκο.
Οι αντικαρκινογόνοι μηχανισμοί αντιπροσωπεύονται από τρεις ομάδες. Η 1η ομάδα περιλαμβάνει αντικαρκινογόνους μηχανισμούς που δρουν κατά των χημικών καρκινογόνων παραγόντων:
1. Αντιδράσεις αδρανοποίησης καρκινογόνων: α) οξείδωση με τη βοήθεια μη ειδικών οξειδασών μικροσωμάτων, όπως οι πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες. β) αποκατάσταση με τη βοήθεια μικροσωμικών αναγωγασών, για παράδειγμα αμινοαζωχρωστικών - διμεθυλαμινοαζοβενζόλιο, ο-αμινοαζοτολουόλιο. γ) διμεθυλίωση - ενζυματική ή μη ενζυματική. δ) σύζευξη με γλυκουρονικό ή θειικό οξύ χρησιμοποιώντας ένζυμα (γλυκουρονιδάση σουλφατάση).
2. Αποβολή των εσο- και ενδογενών καρκινογόνων παραγόντων από το σώμα στη σύνθεση της χολής, των κοπράνων, των ούρων.
3. Πινοκυττάρωση και φαγοκυττάρωση καρκινογόνων παραγόντων, συνοδευόμενη από εξουδετέρωση τους.
4. Σχηματισμός αντισωμάτων κατά των καρκινογόνων ως απτενίων.
5. Αναστολή των ελεύθερων ριζών από αντιοξειδωτικά.
Η 2η ομάδα περιλαμβάνει αντικαρκινογόνους μηχανισμούς που δρουν έναντι βιολογικών αιτιολογικών παραγόντων - ογκογόνων ιών:
1. Αναστολή ογκογόνων ιών από ιντερφερόνες.
2. Εξουδετέρωση ογκογόνων ιών με ειδικά αντισώματα. Η τρίτη ομάδα αντικαρκινογόνων μηχανισμών αντιπροσωπεύεται από μηχανισμούς που δρουν ενάντια σε φυσικούς καρκινογόνους παράγοντες - ιοντίζουσα ακτινοβολία. Οι κυριότερες από αυτές είναι οι αντιδράσεις αναστολής του σχηματισμού και αδρανοποίησης ελεύθερων ριζών (αντιριζικές αντιδράσεις) και υπεροξειδίων - λιπιδίων και υδρογόνου (αντιδράσεις αντιυπεροξειδίου), οι οποίες, προφανώς, είναι "μεσολαβητές" μέσω των οποίων η ιονίζουσα ακτινοβολία, τουλάχιστον εν μέρει, αντιλαμβάνεται την ογκογενετική του επίδραση. Οι αντιδράσεις κατά των ριζών και του υπεροξειδίου παρέχονται από τη βιταμίνη Ε, το σελήνιο, το σύστημα δισουλφιδίου γλουταθειόνης (αποτελούμενο από ανηγμένη και οξειδωμένη γλουταθειόνη), την υπεροξειδάση της γλουταθειόνης (η οποία διασπά τα λιπίδια και το υπεροξείδιο του υδρογόνου), τη δισμουτάση υπεροξειδίου, η οποία αδρανοποιεί τη ρίζα ανιόντων υπεροξειδίου και την καταλάση. που διασπά το υπεροξείδιο του υδρογόνου.
Αντιμετασχηματιστικοί μηχανισμοί
Λόγω αυτών των μηχανισμών, η μετατροπή ενός φυσιολογικού κυττάρου σε κύτταρο όγκου αναστέλλεται.
Αυτά περιλαμβάνουν:
1. Μηχανισμοί κατά της μετάλλαξης, οι οποίοι είναι συνάρτηση κυτταρικών ενζυμικών συστημάτων για την επιδιόρθωση του DNA, την εξάλειψη των βλαβών, τα «λάθη» του DNA (γονίδια) και συνεπώς τη διατήρηση της γονιδιακής ομοιόστασης· 2. Αντιογκογόνοι μηχανισμοί που είναι συνάρτηση ειδικών κυτταρικών γονιδίων - ανταγωνιστών ογκογονιδίων και γι' αυτό ονομάζονται αντι-ογκογονίδια. Η δράση τους περιορίζεται στην καταστολή της κυτταρικής αναπαραγωγής και στη διέγερση της διαφοροποίησής τους. Η παρουσία αντι-ογκογονιδίων σε φυσιολογικά κύτταρα αποδεικνύεται από τα πειράματα της ομάδας του E. Stanbridge και των συνεργατών του. Εισήγαγαν ένα φυσιολογικό χρωμόσωμα (ζεύγος 11 από ανθρώπινο κύτταρο) σε ένα καρκινικό κύτταρο Williams. Ως αποτέλεσμα, τα κύτταρα όγκου μετασχηματίστηκαν σε φυσιολογικά κύτταρα. Ένα έμμεσο επιχείρημα υπέρ των αντι-ογκογονιδίων είναι η απουσία ενός τέτοιου γονιδίου (το λεγόμενο γονίδιο Rb) στο 13ο ζεύγος χρωμοσωμάτων στα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς και στους φυσιολογικούς προδρόμους τους - κύτταρα του αμφιβληστροειδούς.
Αντικυτταρικοί μηχανισμοί
Αυτοί οι μηχανισμοί ενεργοποιούνται από τη στιγμή του σχηματισμού των πρώτων κυττάρων βλαστώματος. Αποσκοπούν στην αναστολή και καταστροφή μεμονωμένων καρκινικών κυττάρων και όγκων γενικότερα. Παράγοντες που περιλαμβάνουν αντικυτταρικούς αντικαρκινικούς μηχανισμούς είναι η αντιγονική και «κυτταρική» ξενικότητα των όγκων. Υπάρχουν δύο ομάδες αντικυτταρικών μηχανισμών: ανοσογονικοί και μη ανοσογονικοί.
1. Ανοσογόνοι αντικυτταρικοί μηχανισμοί είναι οι λειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος, το οποίο πραγματοποιεί τη λεγόμενη ανοσολογική επιτήρηση της σταθερότητας της αντιγονικής σύνθεσης των ιστών και των οργάνων του σώματος. Διακρίνονται σε συγκεκριμένες και μη ειδικές.
Ειδικοί ανοσογονικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν κυτταροτοξική δράση, αναστολή ανάπτυξης και καταστροφή καρκινικών κυττάρων: α) από Τ-λεμφοκύτταρα δολοφονίας του ανοσοποιητικού. β) ανοσοποιητικά μακροφάγα με τη βοήθεια παραγόντων που εκκρίνονται από αυτούς: μακροφάγο-λυσίνη, λυσοσωμικά ένζυμα, παράγοντες συμπληρώματος, ανασταλτικό συστατικό της ιντερφερόνης στην ανάπτυξη, παράγοντας νέκρωσης όγκου. γ) Κ-λεμφοκύτταρα που έχουν υποδοχείς Fc για ανοσοσφαιρίνες και, λόγω αυτού, εμφανίζουν συγγένεια και κυτταροτοξικότητα για κύτταρα όγκου που καλύπτονται με IgG. Μη ειδικοί ανοσογονικοί μηχανισμοί. Αυτά περιλαμβάνουν ένα μη ειδικό κυτταροτοξικό αποτέλεσμα, αναστολή και λύση των καρκινικών κυττάρων: α) κύτταρα φυσικών φονέων (ΝΚ κύτταρα), τα οποία, όπως και τα Κ-λεμφοκύτταρα, είναι ένας τύπος λεμφοκυττάρων που δεν διαθέτουν τους χαρακτηριστικούς δείκτες των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων. β) μη ειδικά ενεργοποιημένο (για παράδειγμα, υπό την επίδραση μιτογόνων, PHA, κ.λπ.). γ) μη ειδικά ενεργοποιημένα μακροφάγα (για παράδειγμα, υπό την επίδραση BCG ή βακτηρίων, ενδοτοξινών, ιδιαίτερα λιποπολυσακχαριτών από γαμ-αρνητικούς μικροοργανισμούς) με τη βοήθεια παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF), ιντερλευκίνης-1, ιντερφερόνης κ.λπ. που εκκρίνεται από τους; ε) «διασταυρούμενα» αντισώματα.
2. Μη ανοσογονικοί αντικυτταρικοί παράγοντες και μηχανισμοί.
Αυτά περιλαμβάνουν: 1) παράγοντα νέκρωσης όγκου, 2) αλλογενή αναστολή, 3) ιντερλευκίνη-1, 4) αναστολή κλειδιού, 5) επαγόμενη από λιποπρωτεΐνες καρκινόλυση, 6) αναστολή επαφής, 7) λαβροκυττάρωση, 8) ρυθμιστική δράση ορμονών.
Παράγοντας νέκρωσης όγκου. Παράγεται από μονοκύτταρα, μακροφάγα ιστών, Τ- και Β-λεμφοκύτταρα, κοκκιοκύτταρα, μαστοκύτταρα. Προκαλεί καταστροφή και θάνατο καρκινικών κυττάρων. Ιντερλεκίνη-1 (IL-1). Ο μηχανισμός της αντιβλαστομικής δράσης της IL-1 σχετίζεται με τη διέγερση των Κ-λεμφοκυττάρων, των Τ-φονέων λεμφοκυττάρων, τη σύνθεση της IL-2, η οποία με τη σειρά της διεγείρει την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη των Τ-λεμφοκυττάρων (συμπεριλαμβανομένων των Τ-φονέων). , ενεργοποίηση μακροφάγων, σχηματισμός y-ιντερφερόνης και, ίσως εν μέρει μέσω πυρετογόνου δράσης. αλλογενής αναστολή. Σε σχέση με τα καρκινικά κύτταρα, αυτή είναι η καταστολή της ζωτικής δραστηριότητας και η καταστροφή των γύρω φυσιολογικών κυττάρων τους. Υποτίθεται ότι η αλλογενής αναστολή οφείλεται στην κυτταροτοξική δράση των αντιγόνων των μεταβολιτών που δεν είναι συμβατά με την ιστόνη και στη διαφορά στην επιφάνεια της μεμβράνης Αναστολή Keylon. Τα Keylon είναι ειδικοί για τον ιστό αναστολείς της κυτταρικής αναπαραγωγής, συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων. Καρκινόλυση που προκαλείται από λιποπρωτεΐνες. Η καρκινόλυση είναι η διάλυση των καρκινικών κυττάρων. Το κλάσμα των u-λιποπρωτεϊνών έχει ειδική ογκολυτική δράση. Αυτό το κλάσμα δεν έχει λυτική επίδραση σε αυτο-, ομο- και ετερόλογα φυσιολογικά κύτταρα.
πέδηση επαφής. Πιστεύεται ότι τα κυκλικά νουκλεοτίδια, η κυκλική αδενοσίνη-3,5-μονοφωσφορική (cAMP) και η κυκλική 3,5-μονοφωσφορική γουανοσίνη (cGMP), συμμετέχουν στην πραγματοποίηση του φαινομένου της αναστολής επαφής.
Μια αύξηση στη συγκέντρωση cAMP ενεργοποιεί την αναστολή επαφής. Κατά,
Το cGMP αναστέλλει την αναστολή επαφής και διεγείρει την κυτταρική διαίρεση. Labrocytosis. Η καρκινογένεση συνοδεύεται από αύξηση του αριθμού των μαστοκυττάρων (μαστοκύτταρα) που παράγουν ηπαρίνη, η οποία αναστέλλει το σχηματισμό ινώδους στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων (σταθεροποιημένα και κυκλοφορούντα στο αίμα). Αυτό εμποδίζει την ανάπτυξη μεταστάσεων, λόγω της αναστολής της μετατροπής μιας εμβολής καρκινικών κυττάρων σε κυτταρική - θρομβοεμβολή. Ρυθμιστική επίδραση ορμονών. Οι ορμόνες έχουν ρυθμιστική επίδραση στην αντίσταση του σώματος κατά του βλαστώματος. Χαρακτηριστικό γνώρισμα αυτού του αποτελέσματος είναι η ποικιλομορφία του, ανάλογα με τη δόση της ορμόνης και τον τύπο του όγκου. Τίθεται το ερώτημα: γιατί, παρά τους τόσο ισχυρούς αντικυτταρικούς μηχανισμούς που στρέφονται ενάντια σε ένα κύτταρο όγκου, το τελευταίο συχνά επιμένει και μετατρέπεται σε βλάστωμα; Αυτό συμβαίνει γιατί τα αίτια που προκαλούν όγκους ταυτόχρονα (πολύ πριν από την ανάπτυξη του όγκου) προκαλούν ανοσοκαταστολή. Ο όγκος που προκύπτει, με τη σειρά του, ενισχύει την ανοσοκαταστολή. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η ανοσοκαταστολή που έχει προκύψει από τη δράση καρκινογόνων ουσιών, για παράδειγμα, κληρονομική ανεπάρκεια του ανοσοποιητικού Τ (με σύνδρομο Wiskott-Aldrich κ.λπ.), καθώς και επίκτητη (χρησιμοποιείται κατά τη μεταμόσχευση οργάνων ή αναπτύσσεται κατά τη διάρκεια οργάνων μεταμόσχευση ή ανάπτυξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυτταροστατικά) αυξάνει απότομα τον κίνδυνο ανάπτυξης όγκου. Έτσι, η ανοσοκαταστολή κατά τη μεταμόσχευση οργάνων αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης όγκου κατά 50-100 φορές. Αποτρέπει την καταστροφή και, αντίθετα, προάγει τη διατήρηση των καρκινικών κυττάρων και μια σειρά από άλλα φαινόμενα: αντιγονική απλοποίηση. αναστροφή αντιγόνων - εμφάνιση πρωτεϊνών εμβρυϊκού αντιγόνου, στις οποίες το σώμα έχει μια έμφυτη ανοχή. την εμφάνιση ειδικών αντισωμάτων που προστατεύουν τα καρκινικά κύτταρα από τα Τ-λεμφοκύτταρα και που ονομάζονται αντισώματα «μπλοκαρίσματος».
Εισαγωγή.
Η καρκινογένεση είναι μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων συσσώρευσης μεταλλάξεων και άλλων γενετικών αλλαγών που οδηγούν σε διαταραχή βασικών κυτταρικών λειτουργιών, όπως ρύθμιση πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης, φυσικός κυτταρικός θάνατος (απόπτωση), μορφογενετικές αντιδράσεις του κυττάρου και επίσης, πιθανώς, στην αναποτελεσματική λειτουργία παραγόντων ειδικής και μη ειδικής αντικαρκινικής ανοσίας. Μόνο το σύνολο τέτοιων αλλαγών, που αποκτώνται, κατά κανόνα, ως αποτέλεσμα μιας μάλλον μακράς εξέλιξης νεοπλασματικών κλώνων, κατά την οποία επιλέγονται κύτταρα με τα απαραίτητα χαρακτηριστικά, μπορεί να εξασφαλίσει την ανάπτυξη ενός κακοήθους νεοπλάσματος. Η πιθανότητα εμφάνισης πολλών γενετικών αλλαγών σε ένα κύτταρο αυξάνεται απότομα όταν διαταράσσονται τα συστήματα που ελέγχουν την ακεραιότητα του γονιδιώματος. Ως εκ τούτου, οι μεταλλάξεις που οδηγούν σε γενετική αστάθεια αποτελούν επίσης αναπόσπαστο στάδιο της εξέλιξης του όγκου. Επιπλέον, ορισμένες συγγενείς ανωμαλίες των συστημάτων γενετικού ελέγχου είναι ένας παράγοντας που προκαθορίζει την αναπόφευκτη εμφάνιση ενός νεοπλάσματος: αυξάνουν την πιθανότητα διαφόρων ογκογόνων μεταλλάξεων σε κάθε κύτταρο του σώματος τόσο πολύ που το άτομο, αργά ή γρήγορα, σε ορισμένα από τα κύτταρα του ο πολλαπλασιαζόμενος κλώνος, υπό την πίεση επιλογής, σίγουρα θα συσσωρεύσει τον απαραίτητο συνδυασμό αλλαγών και θα σχηματιστεί όγκος.
Σημαντική πρόοδος στην κατανόηση των μηχανισμών καρκινογένεσης σχετίζεται πρώτα με την ανακάλυψη ογκογονιδίων και πρωτοκογονιδίων και στη συνέχεια - ογκοκατασταλτικάκαι μεταλλαγμένα γονίδια. Τα ογκογονίδια είναι κυτταρικά ή ιικά (εισάγονται από έναν ιό σε ένα κύτταρο) γονίδια, η έκφραση των οποίων μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη νεοπλάσματος. Τα πρωτο-ογκογονίδια είναι φυσιολογικά κυτταρικά γονίδια, η ενίσχυση ή τροποποίηση της λειτουργίας των οποίων τα μετατρέπει σε ογκογονίδια. Οι καταστολείς όγκου (αντιογονίδια, υπολειπόμενα γονίδια όγκου) είναι κυτταρικά γονίδια, η αδρανοποίηση των οποίων αυξάνει δραματικά την πιθανότητα νεοπλασμάτων και η αποκατάσταση της λειτουργίας, αντίθετα, μπορεί να καταστείλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Πρέπει να σημειωθεί ότι τα λεγόμενα «μεταλλακτικά» γονίδια που θεωρούνται ογκοκατασταλτικά, δηλ. γονίδια των οποίων η δυσλειτουργία με τον ένα ή τον άλλο τρόπο αυξάνει τον ρυθμό εμφάνισης μεταλλάξεων ή/και άλλων γενετικών αλλαγών ενδέχεται να μην επηρεάζουν την ανάπτυξη των νεοπλασματικών κυττάρων. Ωστόσο, η αδρανοποίησή τους αυξάνει την πιθανότητα διάφορων ογκογόνων μεταλλάξεων τόσο έντονα που ο σχηματισμός όγκου γίνεται μόνο θέμα χρόνου.
Η αναγωγή σε ογκογονίδια ή ογκοκατασταλτές καθορίζεται από διάφορα κριτήρια: α) την κανονική φύση των αλλαγών στη δομή ή/και την έκφραση ενός δεδομένου γονιδίου σε κύτταρα ορισμένων ή διαφόρων όγκων. β) η εμφάνιση σε νεαρή ή νεαρή ηλικία ορισμένων μορφών όγκων σε άτομα με κληρονομικές βλαστικές μεταλλάξεις (δηλαδή που εμφανίζονται στο γεννητικό κύτταρο) αυτού του γονιδίου. γ) απότομη αύξηση της συχνότητας εμφάνισης όγκων σε διαγονιδιακά ζώα, είτε που εκφράζουν την ενεργοποιημένη μορφή αυτού του γονιδίου - στην περίπτωση των ογκογονιδίων είτε φέρουν αδρανοποιητικές μεταλλάξεις ("knockout") αυτού του γονιδίου - στην περίπτωση ογκοκατασταλτών. δ) την ικανότητα πρόκλησης μορφολογικού μετασχηματισμού και/ή απεριόριστης ανάπτυξης (ογκογονίδια) ή καταστολής της κυτταρικής ανάπτυξης ή/και της σοβαρότητας των σημείων μετασχηματισμού (ογκοκατασταλτές) σε κύτταρα που καλλιεργήθηκαν in vitro.
Οι δύο τελευταίες δεκαετίες χαρακτηρίζονται από την ταχεία ανακάλυψη ολοένα και περισσότερων νέων ογκογονιδίων και ογκοκατασταλτών. Μέχρι σήμερα, είναι γνωστά περίπου εκατό πιθανά ογκογονίδια (κυτταρικά και ιογενή) και περίπου δύο δωδεκάδες ογκοκατασταλτές. Έχουν περιγραφεί γενετικά συμβάντα που οδηγούν στην ενεργοποίηση πρωτο-ογκογονιδίων ή στην αδρανοποίηση ογκοκατασταλτών. Βρέθηκε ότι ο μηχανισμός δράσης των ιικών ογκογονιδίων σχετίζεται με την ενεργοποίηση κυτταρικών πρωτοογκογονιδίων (ρετροϊοί) ή την αδρανοποίηση ογκοκατασταλτών ( DNA που περιέχει ιούς) . Έχουν εντοπιστεί αλλαγές στα ογκογονίδια και στα ογκοκατασταλτικά που είναι χαρακτηριστικές ορισμένων μορφών ανθρώπινων νεοπλασμάτων, συμπεριλαμβανομένων πολύ ειδικών ανωμαλιών που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση (Πίνακες 1, 2).
Τραπέζι 1.
Μερικές αλλαγές στα πρωτο-ογκογονίδια χαρακτηριστικά των ανθρώπινων νεοπλασμάτων
| Πρωτο-ογκογονίδιο | Λειτουργία πρωτεΐνης | Αλλαγές | νεοπλάσματα* |
| ERBB1 (EGF-R) | υποδοχέας κινάσης τυροσίνης | γονιδιακή ενίσχυση και υπερέκφραση | γλοιοβλαστώματα και άλλους νευρογενείς όγκους |
| ERBB2 (HER2) | υποδοχέας κινάσης τυροσίνης | καρκίνος του μαστού | |
| PDGF-Rb | υποδοχέας κινάσης τυροσίνης | χρωμοσωμικές μετατοπίσεις που παράγουν χιμαιρικά γονίδια TEL/PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb που κωδικοποιούν μόνιμα ενεργοποιημένους υποδοχείς | χρόνια μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, οξεία μυελοειδής λευχαιμία |
| SRC | κινάση τυροσίνης μη υποδοχέα | μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 531 που καταργούν την αρνητική ρύθμιση της δραστηριότητας της κινάσης | ορισμένοι όγκοι του παχέος εντέρου όψιμου σταδίου |
| K-RAS, N-RAS, H-RAS | συμμετέχει στη μετάδοση μιτογόνων σημάτων και στη ρύθμιση των μορφογενετικών αντιδράσεων | μεταλλάξεις στα κωδικόνια 12,13,61 που προκαλούν μια μόνιμα ενεργοποιημένη συνδεδεμένη με GTP μορφή Ras | 60-80% των περιπτώσεων καρκίνου του παγκρέατος. 25-30% των διαφόρων συμπαγών όγκων και λευχαιμιών |
| PRAD1/cyclinD1 | ρυθμίζει τον κυτταρικό κύκλο | ενίσχυση και/ή γονιδιακή υπερέκφραση | καρκίνο του μαστού και των σιελογόνων αδένων |
| C-MYC | παράγοντας μεταγραφής, ρυθμίζει τον κυτταρικό κύκλο και τη δραστηριότητα της τελομεράσης | α) χρωμοσωμικές μετατοπίσεις που μετακινούν το γονίδιο υπό τον έλεγχο των ρυθμιστικών στοιχείων των γονιδίων της ανοσοσφαιρίνης. β) ενίσχυση και/ή γονιδιακή υπερέκφραση. μεταλλάξεις που σταθεροποιούν τις πρωτεΐνες |
α) Λέμφωμα Burkitt β) πολλές μορφές νεοπλασμάτων |
| CTNNB1 (βήτα-κατενίνη) | α) ένας μεταγραφικός παράγοντας που ρυθμίζει το c-MYC και την κυκλίνη D1. β) δέσμευση με καντερίνη, συμμετέχει στο σχηματισμό συγκολλητικών επαφών |
μεταλλάξεις που αυξάνουν την ποσότητα της βήτα-κατενίνης που δεν συνδέεται με την Ε-καντερίνη, η οποία λειτουργεί ως μεταγραφικός παράγοντας | κληρονομική αδενωματώδης πολύποδα του παχέος εντέρου. |
| BCL2 | αναστέλλει την απόπτωση ρυθμίζοντας τη διαπερατότητα των μιτοχονδριακών και πυρηνικών μεμβρανών | χρωμοσωμικές μετατοπίσεις που κινούν το γονίδιο υπό τον έλεγχο των ρυθμιστικών στοιχείων των γονιδίων της ανοσοσφαιρίνης | θυλακιώδες λέμφωμα |
| ABL | ρυθμίζει τον κυτταρικό κύκλο και την απόπτωση | χρωμοσωμικές μετατοπίσεις που οδηγούν στο σχηματισμό χιμαιρικών γονιδίων BCR/ABL, τα προϊόντα των οποίων διεγείρουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και καταστέλλουν την απόπτωση | όλες οι χρόνιες μυελογενείς λευχαιμίες, ορισμένες οξείες λεμφοβλαστικές λευχαιμίες |
| MDM2 | απενεργοποιεί τα p53 και pRb | ενίσχυση και/ή γονιδιακή υπερέκφραση | μέρος των οστεοσαρκωμάτων και των σαρκωμάτων μαλακών μορίων |
* Τα πλάγια γράμματα υποδηλώνουν κληρονομικές μορφές ασθενειών που προκύπτουν από μεταλλάξεις στα γεννητικά κύτταρα. Σε άλλες περιπτώσεις, μεταλλάξεις συμβαίνουν σε σωματικά κύτταρα που σχηματίζουν όγκους.
Πίνακας 2.
Μορφές ανθρώπινων όγκων που προκύπτουν από την αδρανοποίηση ορισμένων ογκοκατασταλτών και γονιδίων μεταλλάξεων
| Γονίδιο | Λειτουργία πρωτεΐνης | νεοπλάσματα* |
| σελ53 | συντελεστής μεταγραφής; ρυθμίζει τον κυτταρικό κύκλο και την απόπτωση, ελέγχει την ακεραιότητα του γονιδιώματος | Σύνδρομο Li-Fraumeni και τις περισσότερες μορφές σποραδικών όγκων |
| INK4a-ARF | αναστολή του Cdk4**, ενεργοποίηση του p53** | κληρονομικά μελανώματακαι |
| Rb | ελέγχει την είσοδο στη φάση S ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα του μεταγραφικού παράγοντα E2F | κληρονομικόςρετινοβλάστωμα |
| TbR-II | υποδοχέα τύπου 2 για την κυτοκίνη TGF-b | κληρονομικόςκαι σποραδικούς καρκίνους του παχέος εντέρου |
| SMAD2, SMAD3 | σήμα από ενεργοποιημένους υποδοχείς TGF-b στο Smad4 | καρκίνο του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του παγκρέατος |
| SMAD4/DPC4 | συντελεστής μεταγραφής; μεσολαβεί στη δράση της κυτοκίνης TGF-b, οδηγώντας στην ενεργοποίηση των αναστολέων Cdk - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b | νεανική αιματωματώδης πολύποδα του στομάχου και των εντέρων.διάφορες μορφές σποραδικών όγκων |
| E-cadherin | συμμετέχει σε μεσοκυτταρικές αλληλεπιδράσεις. εκκινεί τη σηματοδότηση που ενεργοποιεί τα p53, p27KIP1 | κληρονομικούς καρκίνους του στομάχουκαι πολλές μορφές σποραδικών όγκων |
| APC | δεσμεύει και καταστρέφει την κυτταροπλασματική βήτα-κατενίνη, αποτρέπει το σχηματισμό συμπλεγμάτων μεταγραφής βήτα-κατενίνη/Tcf | κληρονομική αδενωματώδης πολύποδακαι σποραδικοί όγκοι του παχέος εντέρου |
| VHL | καταστέλλει την έκφραση του γονιδίου VEGF (αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα) και άλλων γονιδίων που ενεργοποιούνται κατά την υποξία | σύνδρομο von Hippel-Lindau (πολλαπλά αιμαγγειώματα);διαυγές καρκίνωμα του νεφρού |
| WT1 | συντελεστής μεταγραφής; σύνδεση με το p53, ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων που ανταποκρίνονται στο p53 | κληρονομικά νεφροβλαστώματα (όγκος Wilms) |
| PTEN/MMAC1 | φωσφατάση; διεγείρει την απόπτωση καταστέλλοντας τη δραστηριότητα της οδού σηματοδότησης PI3K-PKB/Akt | Νόσος του Cowden (πολλαπλά αμαρτώματα);πολλούς σποραδικούς όγκους |
| NF1 (νευροϊβρωμίνη) | πρωτεΐνη της οικογένειας GAP· μετατρέπει το ογκογονίδιο ras από ενεργή σε ανενεργή μορφή | νευροϊνωμάτωση τύπου 1 |
| NF2 (merlin) | συμμετέχει στις αλληλεπιδράσεις της μεμβράνης με τον κυτταροσκελετό | νευροϊνωμάτωση τύπου II;σποραδικά μηνιγγιώματα, μεσοθηλιώματα και άλλους όγκους |
| BRCA1 | αυξάνει τη δραστηριότητα της ρ53 και άλλων μεταγραφικών παραγόντων μέσω δέσμευσης στο RAD51 που εμπλέκεται στην αναγνώριση και/ή επιδιόρθωση της βλάβης του DNA | διάφορες μορφές σποραδικών όγκων |
| BRCA2 | ένας παράγοντας μεταγραφής με δραστηριότητες ακετυλοτρανσφεράσης ιστόνης. Η σύνδεση με το RAD51 εμπλέκεται στην επιδιόρθωση του DNA | κληρονομικοί όγκοι του μαστού και των ωοθηκών.διάφορες μορφές σποραδικών όγκων |
| MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 | επιδιόρθωση μη ζευγαρωμένων τμημάτων DNA (επισκευή ασυμφωνίας) | μη-πολυποδικός καρκίνος του παχέος εντέρου και των ωοθηκών.πολλούς σποραδικούς όγκους |
*
Τα πλάγια γράμματα υποδηλώνουν κληρονομικές μορφές ασθενειών που προκύπτουν από μεταλλάξεις στα γεννητικά κύτταρα.
**
Ο τόπος INK4a/ARF κωδικοποιεί δύο πρωτεΐνες: p16 INK4a, έναν αναστολέα των εξαρτώμενων από κυκλίνη κινασών Cdk4/6, και p19 ARF (Εναλλακτικό πλαίσιο ανάγνωσης), ένα εναλλακτικό προϊόν πλαισίου ανάγνωσης που, δεσμεύοντας τα p53 και Mdm2, μπλοκάρει την αλληλεπίδρασή τους και αποτρέπει p53 υποβάθμιση. Διαγραφές και πολλές σημειακές μεταλλάξεις στον τόπο INK4a/ARF προκαλούν ταυτόχρονη αδρανοποίηση των κατασταλτικών δραστηριοτήτων και των δύο αυτών πρωτεϊνών.
Ωστόσο, για μεγάλο χρονικό διάστημα, η γνώση για καθένα από τα ογκογονίδια ή τους καταστολείς όγκου φαινόταν να είναι διακριτή, σε μεγάλο βαθμό άσχετη. Και μόνο στα περισσότερα τα τελευταία χρόνιαάρχισε να εμφανίζεται μια γενική εικόνα, που δείχνει ότι η συντριπτική πλειοψηφία των γνωστών πρωτο-ογκογονιδίων και ογκοκατασταλτών είναι συστατικά πολλών κοινών μονοπατιών σηματοδότησης που ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο, την απόπτωση, την ακεραιότητα του γονιδιώματος, τις μορφογενετικές αποκρίσεις και διαφοροποίηση των κυττάρων. Προφανώς, οι αλλαγές σε αυτές τις οδούς σηματοδότησης οδηγούν τελικά στην ανάπτυξη κακοήθων νεοπλασμάτων. παρέχει πληροφορίες σχετικά με τους κύριους στόχους των ογκογονιδίων και των ογκοκατασταλτών.
Εάν οι πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από ογκογονίδια συμβάλλουν στην ανάπτυξη, τότε οι μεταλλάξεις στο ογκοκατασταλτικά γονίδιασυμβάλλουν στην κακοήθεια με διαφορετικό μηχανισμό και με απώλεια της λειτουργίας και των δύο αλληλόμορφων του γονιδίου.
Ογκοκατασταλτικά γονίδιαπολύ ετερογενής. Μερικά από αυτά στην πραγματικότητα καταστέλλουν όγκους ρυθμίζοντας τον κυτταρικό κύκλο ή προκαλώντας αναστολή της ανάπτυξης λόγω της επαφής κυττάρου με κύτταρο. Τα γονίδια καταστολής της ανάπτυξης όγκου αυτού του τύπου είναι CCC, καθώς ρυθμίζουν άμεσα την κυτταρική ανάπτυξη.
Αλλα ογκοκατασταλτικά γονίδια, γονίδια «υαλοκαθαριστήρων», εμπλέκονται στην επιδιόρθωση των καταστροφών του DNA και διατηρούν την ακεραιότητα του γονιδιώματος. Η απώλεια και των δύο αλληλόμορφων γονιδίων που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA ή στη χρωμοσωμική διάσπαση οδηγεί έμμεσα σε καρκίνο, επιτρέποντας τη συσσώρευση επακόλουθων δευτερογενών μεταλλάξεων, τόσο σε πρωτοογκογονίδια όσο και σε άλλα ογκοκατασταλτικά γονίδια.
Τα περισσότερα Προϊόντα ογκοκατασταλτικά γονίδιαπροσδιορίζονται και περιγράφονται. Επειδή τα ογκοκατασταλτικά γονίδια και τα προϊόντα τους προστατεύουν από τον καρκίνο, ελπίζουμε ότι η κατανόησή τους θα οδηγήσει τελικά σε βελτιωμένες θεραπείες για τον καρκίνο.
Ογκοκατασταλτικά γονίδια:
1. Ογκοκατασταλτικό γονίδιο RB1Λέξεις κλειδιά: γονιδιακές λειτουργίες: σύνθεση p110, ρύθμιση κυτταρικού κύκλου. Όγκοι στην παθολογία του γονιδίου: ρητινοβλάστωμα, μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα, καρκίνος του μαστού.
2. : γονιδιακές λειτουργίες: σύνθεση p53, ρύθμιση κυτταρικού κύκλου. Ασθένειες που οφείλονται σε γονιδιακή παθολογία: Σύνδρομο Li-Fraumeni, καρκίνος του πνεύμονα, καρκίνος του μαστού, πολλά άλλα.
3. Ογκοκατασταλτικό γονίδιο DCC: γονιδιακές λειτουργίες: υποδοχέας Dcc, μειωμένη κυτταρική επιβίωση απουσία σήματος επιβίωσης από τον συνδέτη νετρίνων του. Ασθένειες που σχετίζονται με γονιδιακή παθολογία: καρκίνος του παχέος εντέρου.
4. Ογκοκατασταλτικό γονίδιο VHL: γονιδιακές λειτουργίες: σύνθεση Vhl, μέρος των μορφών του συμπλόκου κυτταροπλασματικής καταστροφής με APC, το οποίο κανονικά αναστέλλει την επαγωγή της ανάπτυξης των αιμοφόρων αγγείων παρουσία οξυγόνου. Ασθένειες που σχετίζονται με γονιδιακή παθολογία: σύνδρομο Hippel-Lindau, διαυγές νεφρικό καρκίνωμα.
5. Ογκοκατασταλτικά γονίδια BRCA1, BRCA2: γονιδιακές λειτουργίες: σύνθεση Brcal, Brca2, επιδιόρθωση χρωμοσωμάτων ως απόκριση σε διπλές θραύσεις DNA. Ασθένειες στην παθολογία του γονιδίου: καρκίνος του μαστού, καρκίνος των ωοθηκών.
6. Ογκοκατασταλτικά γονίδια MLH1, MSH2: γονιδιακές λειτουργίες: σύνθεση Mlhl, Msh2, επιδιόρθωση αναντιστοιχιών νουκλεοτιδίων μεταξύ κλώνων DNA. Ασθένειες που σχετίζονται με γονιδιακή παθολογία: καρκίνος του παχέος εντέρου.