ट्यूमर दमन करने वाले जीन। ऑन्कोजेनेसिस को रोकने के लिए तंत्र। ट्यूमर सप्रेसर और म्यूटेटर जीन ट्यूमर सप्रेसर जीन को समझना

एंटी-ऑन्कोजेन्स (या ट्यूमर ग्रोथ सप्रेसर जीन) जीन हैं जो प्रमुख नियामक प्रोटीन को एन्कोड करते हैं, जिसके नुकसान से सेल प्रसार के नियंत्रण का उल्लंघन होता है। सामान्य कोशिकाओं में पहचाने गए अधिकांश एंटी-ओन्कोजीन सेलुलर जीनों के प्रतिलेखन की प्रक्रिया के नियामक (कारक) हैं, संभवतः प्रसार कार्यक्रमों के विपरीत सेल भेदभाव कार्यक्रमों को बढ़ाने के पक्ष में कार्य करते हैं।

शमन जीन (p53, KV, C-"LR! (p21), p15, p16, आदि) के एक समूह द्वारा एन्कोड किए गए प्रोटीन सीधे कोशिका विभाजन की प्रक्रिया में शामिल होते हैं, एक या दूसरे चरण में उनके प्रवेश को नियंत्रित करते हैं। कोशिका चक्र. ऐसे जीनों की गतिविधि का नुकसान अंततः अनियमित सेल प्रसार को भड़काता है।

इस प्रकार, ओंकोजीन की सक्रियता के साथ, ट्यूमर शमन जीन के कामकाज में गड़बड़ी ट्यूमरजेनिक प्रक्रियाओं की शुरुआत में निर्णायक होती है, जो कोशिका चक्र के मार्ग को प्रभावित करती है, भेदभाव और क्रमादेशित कोशिका मृत्यु को नियंत्रित करती है, अर्थात। उनकी मृत्यु की प्राकृतिक प्रक्रिया, तथाकथित एपोप्टोसिस। यदि अधिकांश परिवर्तित प्रोटो-ओन्कोजेन आनुवंशिक दृष्टिकोण से प्रमुख कारकों के रूप में कार्य करते हैं, तो ट्यूमर के विकास को दबाने वाले जीन आमतौर पर लगातार कार्य करते हैं।

ओंकोसुप्रेसर्स के साथ-साथ ओंकोजीन में संरचनात्मक और कार्यात्मक परिवर्तन, जीन के कोडिंग और विनियामक क्षेत्रों में बिंदु उत्परिवर्तन, सम्मिलन या विलोपन का परिणाम हो सकते हैं जो प्रोटीन पढ़ने की प्रक्रिया में गड़बड़ी, उनके विन्यास में परिवर्तन, या मॉड्यूलेशन का कारण बनते हैं। प्रोटीन अभिव्यक्ति (सेलुलर संश्लेषण के दौरान उत्पाद निर्माण)। ट्यूमर कोशिकाओं में एंटी-एन-एनकोजीन के कार्यों का नुकसान होता है

एक नियम के रूप में, दोनों एलील्स की निष्क्रियता के परिणामस्वरूप। यह माना जाता है कि विलोपन के परिणामस्वरूप एक एलील का नुकसान शेष एक (नैडसन के सिद्धांत) में घातक अप्रभावी उत्परिवर्तन की संभावना पैदा करता है। लेकिन इस नियम के अपवाद हैं: उदाहरण के लिए, p53 के लिए प्रमुख गुणों वाले उत्परिवर्तनों का अस्तित्व दिखाया गया है। दो एंटी-ऑनकोजीन एलील्स में से एक में जर्मिनल (विरासत में मिला) अप्रभावी उत्परिवर्तन कैंसर के लिए वंशानुगत प्रवृत्ति का आधार हो सकता है।

प्रायोगिक अध्ययनों में यह स्थापित किया गया है कि युग्मित गुणसूत्रों (एक में उत्परिवर्तन और दूसरे में विलोपन) के संगत लोकी में एक साथ गड़बड़ी के परिणामस्वरूप एंटीकोजीन की निष्क्रियता को एक जंगली-प्रकार एलील (यानी, संरचनात्मक रूप से) शुरू करके समाप्त किया जा सकता है। अपरिवर्तित, अक्षुण्ण), जो जीन _terall_n ट्यूमर_ के क्षेत्र में वैज्ञानिक विकास का आधार है।

उत्परिवर्तन या विलोपन के परिणामस्वरूप जीन के कार्य के नुकसान के अलावा, इस जीन को एन्कोड करने वाले डीएनए अनुक्रम के हाइपरमेथिलेशन के कारण α-दमन जीन की निष्क्रियता हो सकती है। यह किनेज अवरोधकों के समूह से संबंधित कुछ जीनों को निष्क्रिय करने का एक विशिष्ट तरीका है जो कोशिका चक्र चरणों के अनुक्रम और गति को नियंत्रित करता है, उदाहरण के लिए, p/6 और p15।

वर्तमान में, ट्यूमर के विकास को दबाने वाले जीन की खोज अत्यंत व्यापक रूप से की जाती है।

विभिन्न प्रकार के ट्यूमर में, कुछ क्रोमोसोमल क्षेत्रों के विशिष्ट विलोपन की पहचान की गई है। ट्यूमर के विकास के लिए इस तरह के विलोपन के संबंध को अक्सर "ट्यूमर सप्रेसर जीन के कार्यात्मक नुकसान" के रूप में जाना जाता है।

क्रोमोसोमल क्षेत्रों की पहचान करने के लिए जो संभावित एंटी-ऑन्कोजीन होने का दावा करते हैं, श्रोडेलिसिया के लिए स्क्रीनिंग का व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है।

cHat geasTmtn) या KET.P (gea ^ psIop Gra ^ tehn! 1engs pomytromPet) इलेक्ट्रोफोरेटिक पृथक्करण के दौरान सामान्य और ट्यूमर डीएनए। एक सामान्य दैहिक कोशिका के डीएनए की तुलना में हेटेरोज़ायोसिटी (नुकसान ओ! लेगो21205यू - ओएच) को ट्यूमर डीएनए में दो एलील्स में से एक के नुकसान के रूप में माना जाता है।

वर्तमान में दस से थोड़ा अधिक एंटी-ऑनकोसीन ज्ञात हैं। लगभग 90% मानव ट्यूमर में एंटी-ओन्कोजीन का उल्लंघन पाया जाता है। प्रत्येक विशिष्ट ट्यूमर के साथ, आनुवंशिक परिवर्तनों का स्पेक्ट्रम अलग-अलग होता है, लेकिन फिर भी, व्यक्तिगत जीन या उनके समूहों के उल्लंघन में कुछ पैटर्न देखे जाते हैं, जो उन्हें किसी विशेष विकृति के विकास या प्रगति से जोड़ने का कारण देते हैं। ट्यूमर के विकास के लिए आवश्यक शर्तों में से एक कोशिका विभाजन के नियमन की प्रक्रिया का उल्लंघन है। इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि कोशिका चक्र नियंत्रण की जटिल श्रृंखला में परिवर्तन, एक या दूसरे ऑन्कोसप्रेसर की भागीदारी से मध्यस्थता, चक्र के विभिन्न चरणों में हो सकता है और विभिन्न हिस्टोलॉजिकल प्रकार के ट्यूमर के विकास से जुड़ा होता है।

यह अध्याय वर्तमान में सबसे अधिक ज्ञात ट्यूमर दबाने वाले जीनों पर चर्चा करता है, संभावित तंत्रउनके कार्यों और प्रसार प्रक्रियाओं में भागीदारी।

पी53 जीन दबाने वाले जीन के समूह के सबसे अधिक अध्ययन किए गए प्रतिनिधियों में से एक है, जो वर्तमान में ट्यूमर के विकास की प्रेरण और प्रगति में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। मल्टीपोटेंट p53 जीन सेल महत्वपूर्ण गतिविधि की कई महत्वपूर्ण प्रक्रियाओं में शामिल है। यह गुणसूत्र 17 (17p13) पर स्थित है और एक प्रतिलेखन कारक को कूटबद्ध करता है जो कोशिका विभाजन को नियंत्रित करने वाले प्रोटीन के उत्पादन और कार्य को सुनिश्चित करता है। पी53 प्रोटीन में तीन क्षेत्रों को प्रतिष्ठित किया जा सकता है: एक आई-टर्मिनल क्षेत्र जिसमें एक ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेशन डोमेन होता है, एक केंद्रीय क्षेत्र जिसमें एक विशिष्ट डीएनए-बाध्यकारी डोमेन होता है, और एक सी-टर्मिनल क्षेत्र जिसमें एक बहुक्रियाशील डोमेन होता है।19]।

सामान्य कोशिकाओं के विकास और विभाजन के दौरान, प्राकृतिक उत्परिवर्तन या इसके दोहरीकरण (डीएनए प्रतिकृति) की प्रक्रिया में त्रुटियों के परिणामस्वरूप डीएनए की प्राथमिक संरचना में गड़बड़ी का लगातार संचय होता है। उनके उन्मूलन के लिए एक विशेष प्रणाली, जिसमें रिपेरेटिव प्रोटीन की एक श्रृंखला शामिल है, सेल चक्र के कुछ चरणों में काम करती है। पी53 के शामिल होने से क्षति या प्राकृतिक कोशिका मृत्यु की बाद की मरम्मत के साथ कोशिका चक्र में देरी होती है, इस प्रकार जीनोम की अखंडता के विघटन और ट्यूमर फेनोटाइप के अधिग्रहण को रोकता है।

p53 प्रोटीन कई चौकियों पर कोशिका चक्र के सही मार्ग को नियंत्रित करता है (चित्र 3.1)। अधिक अध्ययन चरण 01 में सेल चक्र गिरफ्तारी के लिए जाने वाला मार्ग है, जहां केंद्रीय भूमिकाओं में से एक ILAP1 जीन (p21) से संबंधित है। P53 जीन p21 प्रोटीन के प्रतिलेखन को सक्रिय करता है, जो कि साइक्लिन-कैबिनेस किनेज (COK) परिसरों के अवरोधकों में से एक है, जो कोशिका चक्र के नियामक हैं। इसी समय, p53 न केवल चरण 01 के नियमन में शामिल है, बल्कि चरण 02 के नियमन और स्वयं माइटोसिस में भी भाग लेता है। में डीएनए दोहराव प्रक्रिया के व्यवधान के जवाब में जांच की चौकी 02 चरण में प्रवेश या माइटोटिक स्पिंडल के गठन में गड़बड़ी के जवाब में, पी53 इंडक्शन माइटोटिक कंट्रोल पॉइंट पर होता है।

इसके अलावा, p53 स्वयं इस प्रक्रिया में शामिल कई प्रोटीनों से सीधे जुड़कर डीएनए की मरम्मत और प्रतिकृति को नियंत्रित करता है। डीएनए क्षति और p53 सक्रियण को जोड़ने वाला सटीक मार्ग अज्ञात है। यह माना जाता है कि इसमें BCCA1 सप्रेसर जीन (breas! cannse azzoaaHes! gepe I) के उत्पाद, साथ ही ATM प्रोटीन (a(axla leang]ec:a5]a &epe) शामिल हैं, जो डीएनए क्षति को "पहचानता है" और p53 (चावल, 3.2) को सक्रिय करता है।

p53 सक्रियण का एक अन्य परिणाम प्राकृतिक, क्रमादेशित कोशिका मृत्यु या एपोप्टोसिस है। P53 जीन एपोप्टोसिस का कारण बन सकता है, लक्ष्य जीन के प्रतिलेखन की सक्रियता से जुड़ा या नहीं। पहले मामले में, p53 BAX जीन और इसी तरह के जीन के ट्रांसक्रिप्शन को सक्रिय करता है जो प्रोटीन को रोकता है जिसमें एक एंटीपैप्टोटिक प्रभाव होता है (उदाहरण के लिए, ALL-2 ऑन्कोजीन)। इसके अलावा, p53 MVM2 जीन के ट्रांसक्रिप्शन को सक्रिय करता है, जिसके उत्पाद, p53 प्रोटीन से जुड़कर, अन्य लक्षित जीनों के ट्रांसक्रिप्शन को सक्रिय करने की क्षमता को रोकता है, इस प्रकार नकारात्मक स्व-नियमन प्रदान करता है। यह दिखाया गया है कि p53 प्रेरण कई कारकों के आधार पर O1 या एपोप्टोसिस में सेल चक्र की गिरफ्तारी का कारण बनता है, जिनमें से सबसे महत्वपूर्ण हैं सेल प्रकार, विकास कारकों की एकाग्रता, सीवी सप्रेसर जीन की अभिव्यक्ति का स्तर, AIR और (या) E2P प्रतिलेखन कारक, कई वायरल प्रोटीनों की अभिव्यक्ति आदि। .

P53 की निष्क्रियता कोशिकाओं को प्रसार में एक बड़ा चयनात्मक लाभ देती है। बिंदु उत्परिवर्तन, विलोपन, एक अन्य सेलुलर नियामक के साथ एक जटिल के गठन, या इंट्रासेल्युलर स्थानीयकरण में परिवर्तन के परिणामस्वरूप p53 के कार्य का उल्लंघन दमनकारी गुणों के नुकसान की ओर जाता है और ट्यूमर प्रक्रिया को उत्तेजित करता है। विभिन्न हिस्टोजेनेसिस के ट्यूमर के अध्ययन में, यह पाया गया कि बड़े प्रतिशत मामलों में दोनों p53 एलील निष्क्रिय हैं - एक बिंदु म्यूटेशन के परिणामस्वरूप, दूसरा विलोपन के कारण।

पी53 में उत्परिवर्तन विभिन्न ट्यूमर में पंजीकृत सबसे आम अनुवांशिक विकार है।

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यद्यपि सेल प्रसार का नियमन जटिल है और अभी तक पर्याप्त अध्ययन नहीं किया गया है, यह पहले से ही स्पष्ट है कि आदर्श में, प्रसार को उत्तेजित करने वाली प्रणाली के अलावा, एक प्रणाली है जो इसे रोकती है।

दबानेवाला जीन

पहले ऑन्कोजेन्स की खोज के तुरंत बाद, ऑन्को-जुड़े जीनों के एक अन्य वर्ग के अस्तित्व की रिपोर्ट सामने आई, जिसके नुकसान या दमन से भी ट्यूमर का विकास होता है।

इन जीनों को सप्रेसर जीन कहा जाता है (अन्य नाम एंटी-ऑन्कोजीन, रिसेसिव ट्यूमर जीन, ट्यूमर सप्रेसर्स हैं)।

अपरिवर्तित कोशिकाओं में, शमन करने वाले जीन कोशिका विभाजन को दबा देते हैं और उनके विभेदीकरण को उत्तेजित करते हैं। दूसरे शब्दों में, यदि प्रोटो-ओंकोजीन प्रोटीन को एनकोड करते हैं जो सेल प्रसार को उत्तेजित करते हैं, तो दबाने वाले जीन के प्रोटीन, इसके विपरीत, प्रसार को रोकते हैं और / या एपोप्टोसिस को बढ़ावा देते हैं।

ऐसे जीनों में उत्परिवर्तन से उनकी गतिविधि का दमन होता है, प्रसार प्रक्रियाओं पर नियंत्रण का नुकसान होता है और परिणामस्वरूप, कैंसर का विकास होता है। हालांकि, यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि एंटी-ऑन्कोजेन्स का शारीरिक कार्य कोशिका प्रसार का नियमन है, न कि ट्यूमर के विकास की रोकथाम।

प्रमुख रूप से कार्य करने वाले ऑन्कोजेन्स के विपरीत, एंटीकोजीन में परिवर्तन अप्रभावी होते हैं, और ट्यूमर परिवर्तन के लिए दोनों जीन एलील (प्रतियां) की निष्क्रियता आवश्यक है।

इसलिए, इस समूह के जीन भी आधे मील के होते हैं जिन्हें "रिसेसिव कैंसर जीन" कहा जाता है।

एंटी-ऑन्कोजेन्स की पहचान आरबी जीन (रेटिनोब्लास्टोमा जीन) की खोज के साथ शुरू हुई, जन्मजात उत्परिवर्तन जो रेटिनोब्लास्टोमा के विकास का कारण बनते हैं। 1970 के दशक की शुरुआत में, ईए नडसन (1981) ने स्थापित किया कि लगभग 40% रेटिनोबस्टॉमी शैशवावस्था में होती है (औसतन 14 महीने में), और ये ट्यूमर आमतौर पर द्विपक्षीय (दोनों आंखों की रेटिना में) होते हैं।

यदि ऐसे रोगियों को रेटिनोबपैस्टॉमी से ठीक किया गया था, तो उनमें से कई ने किशोरावस्था में ओस्टियोसारकोमा और वयस्कता में त्वचा मेलेनोमा विकसित किया था। ज्यादातर मामलों में, रोग की प्रकृति वंशानुगत थी।

यह समझाने के प्रयास में कि फेनोटाइपिक रूप से समान ट्यूमर या तो छिटपुट या वंशानुगत क्यों होते हैं, ए। नुडसन ने "दो-हिट" (उत्परिवर्तन) परिकल्पना तैयार की। लेखक ने सुझाव दिया कि ट्यूमर के वंशानुगत रूप के मामले में, रेटिनोबलास्ट्स में एक उत्परिवर्तन (पहला स्ट्रोक) माता-पिता में से एक से बच्चे को प्रेषित होता है।

यदि इन कोशिकाओं में से किसी एक में दूसरा उत्परिवर्तन (दूसरा स्ट्रोक) होता है, तो रेटिना (यानी पहले से ही उत्परिवर्तन हो रहा है), बहुत बार (95% रोगियों में) एक ट्यूमर विकसित होता है। एक छिटपुट ट्यूमर के मामले में, बच्चों को जीन के उत्परिवर्ती एलील विरासत में नहीं मिलते हैं, लेकिन रेटिनोबलास्ट्स में से एक के दोनों एलील्स (प्रतियों) में उनके दो स्वतंत्र उत्परिवर्तन होते हैं, जिससे ट्यूमर का विकास भी होता है।

इसलिए, ए। नडसन की परिकल्पना के अनुसार, पहले समूह के रोगियों में एक जन्मजात और एक अधिग्रहित उत्परिवर्तन होता है, जबकि दूसरे समूह के रोगियों में दोनों ने उत्परिवर्तन प्राप्त किया है।

इस तथ्य के कारण कि वंशानुगत रेटिनोब्लास्टोमास के साथ, गुणसूत्र 13 (13ql4) के क्षेत्र में परिवर्तन का पता चला था। यह सुझाव दिया गया था कि जीन "रेटिनोब्लास्टोमा के लिए पूर्वाग्रह" (आरबी) जीनोम के इस स्थान पर स्थानीयकृत है। इसके बाद इस जीन को अलग किया गया।

इसके दोनों एलील वंशानुगत और छिटपुट रेटिनोब्लास्टोमा दोनों की कोशिकाओं में निष्क्रिय हो गए, लेकिन वंशानुगत रूपों में, शरीर की सभी कोशिकाओं में भी इस जीन के जन्मजात उत्परिवर्तन थे।

इस प्रकार, यह स्पष्ट हो गया कि ए. नडसन द्वारा प्रतिपादित दो उत्परिवर्तन, जो रेटिनोबपैस्टोमा के विकास के लिए आवश्यक हैं, एक ही आरबी जीन के विभिन्न एलील में होते हैं। विरासत के मामलों में, बच्चे एक सामान्य और एक दोषपूर्ण आरबी एलील के साथ पैदा होते हैं।

उत्परिवर्तित आरबी जीन के वंशागत युग्मविकल्पी वाले बच्चे में यह सभी दैहिक कोशिकाओं में होता है, यह पूरी तरह से सामान्य है। हालांकि, जब एक अधिग्रहीत उत्परिवर्तन होता है, तो जीन की दूसरी (सामान्य) प्रति (एलील) रेटिनोबलास्ट्स में खो जाती है, और जीन की दोनों प्रतियां दोषपूर्ण हो जाती हैं।

रेटिनोब्लास्ट्स में से एक में छिटपुट ट्यूमर होने के मामलों में, एक उत्परिवर्तन होता है और आरबी में दोनों सामान्य एलील खो जाते हैं। अंतिम परिणाम समान होता है: रेटिनल सेल जिसने आरबी जीन की दोनों सामान्य प्रतियों को खो दिया है। और जो बाकी सामान्य खो चुका है, वह रेटिनोब्लास्टोमा को जन्म देता है।

आरबी जीन के अध्ययन में पैटर्न का पता चला। विशेष रूप से, ट्यूमर के वंशानुगत रूपों के साथ संबंध और दोनों एलील्स को प्रभावित करने की आवश्यकता (म्यूटेशन के प्रकटीकरण की आवर्ती प्रकृति) को अन्य ट्यूमर सप्रेसर्स की खोज और पहचान में मापदंड के रूप में इस्तेमाल किया जाने लगा।

दो-हिट तंत्र द्वारा निष्क्रिय किए गए अच्छी तरह से अध्ययन किए गए क्लासिकल ट्यूमर सप्रेसर्स के समूह में WT1 जीन (विल्म्स ट्यूमर 1) शामिल है, जिसके निष्क्रिय होने से नेफ्रोबलास्टोमा (विल्म्स ट्यूमर), न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस जीन के विकास के लिए 10-15% का अनुमान लगाया जाता है। NF1 और NF2), और एंटी-ओन्कोजीन DCC (कोलन कार्सिनोमा में हटा दिया गया) एक जीन है जो कोलन कैंसर में निष्क्रिय होता है।

हालांकि, एंटीकोजीन का मुख्य प्रतिनिधि p53 सप्रेसर जीन है, जो सामान्य रूप से प्रत्येक व्यक्तिगत कोशिका में निरंतर डीएनए नियंत्रण प्रदान करता है, जिससे हानिकारक म्यूटेशन की उपस्थिति को रोका जा सकता है, जिसमें ट्यूमरजेनिक भी शामिल है। मनुष्यों में, यह गुणसूत्र 17 पर स्थित होता है।

P53 के शारीरिक कार्य उन त्रुटियों को पहचानना और ठीक करना है जो डीएनए प्रतिकृति के दौरान तनाव और इंट्रासेल्युलर विकारों की एक विस्तृत विविधता के तहत होती हैं: आयनकारी विकिरण, ऑन्कोजेन्स की अधिकता, विषाणुजनित संक्रमण, हाइपोक्सिया, हाइपो- और हाइपरथर्मिया, सेलुलर आर्किटेक्चर के विभिन्न विकार (नाभिकों की संख्या में वृद्धि, साइटोस्केलेटन में परिवर्तन), आदि।

उपरोक्त कारक p53 को सक्रिय करते हैं, इसका उत्पाद - p53 प्रोटीन - कोशिका चक्र के नियमन में प्रोटो-ओन्कोजेन्स की गतिविधि को कसकर नियंत्रित करता है और या तो असामान्य कोशिकाओं के प्रजनन में रोक का कारण बनता है (अस्थायी, क्षति को खत्म करने के लिए, या अपरिवर्तनीय), या उनकी मृत्यु, एक कोशिका मृत्यु कार्यक्रम को ट्रिगर करना - एपोप्टोसिस, जो आनुवंशिक रूप से संशोधित कोशिकाओं के शरीर में संचय की संभावना को समाप्त करता है (चित्र। 3.4)। इस तरह, सामान्य रूप P53 जीन "आण्विक पुलिसकर्मी" या "जीनोम के संरक्षक" (डी. लेन) के रूप में एक महत्वपूर्ण सुरक्षा भूमिका निभाता है।

उत्परिवर्तन दमनकारी जीन53 की निष्क्रियता और प्रोटीन के एक परिवर्तित रूप की उपस्थिति का कारण बन सकते हैं, जो 100 से अधिक जीनों को लक्षित करता है। मुख्य में वे जीन शामिल हैं जिनके उत्पाद कोशिका चक्र को उसके विभिन्न चरणों में रोक देते हैं; जीन जो एपोप्टोसिस को प्रेरित करते हैं; जीन जो कोशिका आकृति विज्ञान और/या प्रवासन को नियंत्रित करते हैं और जीन जो एंजियोजेनेसिस और टेलोमेयर लंबाई आदि को नियंत्रित करते हैं।

इसलिए, इस तरह के बहुक्रियाशील जीन के पूर्ण निष्क्रियता के परिणाम एक साथ उपस्थितिएक नियोप्लास्टिक सेल के चारित्रिक गुणों का एक पूरा सेट। इनमें विकास निरोधात्मक संकेतों के प्रति संवेदनशीलता में कमी, अमरता, प्रतिकूल परिस्थितियों में जीवित रहने की क्षमता में वृद्धि, आनुवंशिक अस्थिरता, नियोएंगोजेनेसिस की उत्तेजना, कोशिका विभेदन को रोकना आदि शामिल हैं। (चित्र 3.4)।

चावल। 3.4। p53 सप्रेसर जीन के सुरक्षा कार्य [Zaridze D.G. 2004]।

यह, स्पष्ट रूप से, नियोप्लाज्म में पी 53 म्यूटेशन की घटना की उच्च आवृत्ति की व्याख्या करता है - वे एक चरण में एक बार में ट्यूमर की प्रगति के कई चरणों को दूर करना संभव बनाते हैं।

p53 जीन का उत्परिवर्तन घातक विकास में निहित सबसे आम आनुवंशिक विकार है और 50 से अधिक विभिन्न प्रकारों के 60% ट्यूमर में पाया जाता है। पी53 जीन के एलील्स में से एक में टर्मिनल (जर्म सेल में होने वाला और विरासत में मिला) म्यूटेशन विभिन्न, अक्सर प्राथमिक मल्टीपल, ट्यूमर (ली-फ्रामेनी सिंड्रोम) के कार्सिनोजेनेसिस के प्रारंभिक चरणों को आरंभ कर सकता है, या वे उत्पन्न हो सकते हैं और पहले से ही चुने जा सकते हैं। ट्यूमर के विकास के दौरान, इसकी विषमता प्रदान करना।

एक ट्यूमर में एक उत्परिवर्तित p53 जीन की उपस्थिति उन लोगों की तुलना में रोगियों में खराब पूर्वानुमान निर्धारित करती है जिनमें उत्परिवर्ती प्रोटीन का पता नहीं चला है, क्योंकि ट्यूमर कोशिकाएं जिनमें p53 निष्क्रिय है, विकिरण और कीमोथेरेपी के लिए अधिक प्रतिरोधी हैं।

म्यूटेटर जीन

एपोप्टोसिस और/या कोशिका चक्र को नियंत्रित करने वाले दबाने वाले जीन की गतिविधि का निषेध विभिन्न आनुवंशिक परिवर्तनों के साथ कोशिकाओं के प्रसार पर प्रतिबंध को रद्द करता है, जिससे ऑन्कोजेनिक सेल क्लोन की संभावना बढ़ जाती है। जीन के इस समूह को "चौकीदार" कहा जाता है।

इसके साथ ही, कई ऐसे जीन की पहचान की गई है जो डीएनए क्षति की पहचान और मरम्मत (मरम्मत) में विशिष्ट हैं, जो आनुवंशिक अस्थिरता और कैंसर के विकास का कारण बन सकते हैं। ऐसे जीन को "केयरटेकर" या म्यूटेटर जीन कहा जाता है।

वे घातक कोशिका परिवर्तन को प्रत्यक्ष रूप से प्रेरित नहीं करते हैं, लेकिन ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देते हैं, क्योंकि थ्यूटेटर जीन के कार्य को निष्क्रिय करने से विभिन्न ऑन्कोजेनिक म्यूटेशन और / या अन्य आनुवंशिक परिवर्तनों की दर और संभावना इस हद तक बढ़ जाती है कि ट्यूमर का गठन केवल समय की बात बन जाता है। .

मूल सामान्य डीएनए संरचना को बहाल करने के लिए म्यूटेटर जीन का शारीरिक कार्य डीएनए क्षति का पता लगाना और मरम्मत प्रणालियों को सक्रिय करके जीनोम की अखंडता को बनाए रखना है।

इसलिए इन्हें डीएनए रिपेयर जीन भी कहा जाता है। यह स्थापित किया गया है कि ऐसे जीनों की निष्क्रियता से डीएनए की मरम्मत में व्यवधान होता है, कोशिका में बड़ी संख्या में उत्परिवर्तन जमा होते हैं, और विभिन्न आनुवंशिक विकारों के साथ सेलुलर वेरिएंट के प्रजनन की संभावना तेजी से बढ़ जाती है।

इस संबंध में, दोषपूर्ण उत्परिवर्ती जीन वाली कोशिकाओं में, उच्च स्तर की आनुवंशिक अस्थिरता होती है और, तदनुसार, सहज या प्रेरित आनुवंशिक परिवर्तन (जीन उत्परिवर्तन, क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन, आदि) की आवृत्ति बढ़ जाती है, जिसके खिलाफ कैंसर होता है।

जीन के जन्मजात उत्परिवर्तन से जुड़े नियोप्लाज्म के वंशानुगत रूप, जिनमें से उत्पाद मरम्मत प्रणालियों के कामकाज को सुनिश्चित नहीं करते हैं, वर्णित हैं। इस समूह में, सबसे अधिक अध्ययन किए गए जीन BRCA1 और BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 और XPA, XRV, आदि हैं।

बीआरसीए1 और बीआरसीए2 जीन (ब्रेसल कैंसर 1 और 2) की पहली बार जीन के रूप में पहचान की गई थी जिनके जन्मजात उत्परिवर्तन स्तन कैंसर के वंशानुगत रूपों से जुड़े हैं।

BRCA1 जीन के एलील में से एक के टर्मिनल म्यूटेशन वाली महिलाओं में, स्तन कैंसर के विकास का आजीवन जोखिम लगभग 85% है, अंडाशय का लगभग 50% है, और बृहदान्त्र और प्रोस्टेट के ट्यूमर के विकास की संभावना भी अधिक है। .

BRCA2 जीन के टर्मिनल म्यूटेशन के साथ, स्तन ट्यूमर विकसित होने का जोखिम थोड़ा कम होता है, लेकिन पुरुषों में इसकी घटना अधिक होती है। BRCA1 और BRCA2 जीन क्लासिक ट्यूमर सप्रेसर्स की तरह व्यवहार करते हैं: ट्यूमर के विकास को शुरू करने के लिए, एक एलील में जन्मजात उत्परिवर्तन के अलावा, दूसरे एलील को निष्क्रिय करना भी आवश्यक है, जो पहले से ही सोमैटिक सेल में होता है।

MSH2, MLH1, MSH6 और PMS2 जीन के जन्मजात विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन के साथ, लिंच सिंड्रोम विकसित होता है। इसकी मुख्य विशेषता कम उम्र में कोलन कैंसर (तथाकथित वंशानुगत गैर-पॉलीपोसिस कोरेक्टल कैंसर) और / या डिम्बग्रंथि ट्यूमर की घटना है।

आंत में ट्यूमर का प्रमुख स्थानीयकरण आंतों के क्राय के तल पर कोशिकाओं की उच्चतम प्रसार क्षमता और म्यूटेशन की अधिक लगातार घटना की संभावना से जुड़ा हुआ है, जो आमतौर पर मरम्मत प्रणालियों द्वारा ठीक किया जाता है।

इसलिए, जब ये जीन निष्क्रिय होते हैं, आंतों के उपकला की तेजी से फैलने वाली कोशिकाएं ठीक नहीं होती हैं, लेकिन प्रोटो-ओन्कोजेन्स और एंटी-ओन्कोजेन्स में उत्परिवर्तन का एक सेट जमा होता है जो धीरे-धीरे फैलने वाली कोशिकाओं की तुलना में तेजी से कैंसर के विकास के लिए महत्वपूर्ण है।

एक्सपीए परिवार के जीनों के टर्मिनल हेटेरोज़ीगस म्यूटेशन से ज़ेरोडर्मा पिगमेंटोसा का उद्भव होता है, एक वंशानुगत बीमारी जिसमें पराबैंगनी विकिरण के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि होती है और सौर विकिरण के क्षेत्रों में कई त्वचा ट्यूमर का विकास होता है।

मानव जीनोम में कम से कम कई दर्जन ट्यूमर सप्रेसर और म्यूटेटर जीन होते हैं, जिनकी निष्क्रियता से ट्यूमर का विकास होता है। उनमें से 30 से अधिक की पहचान पहले ही की जा चुकी है; कई के लिए, सेल में किए गए कार्य ज्ञात हैं (तालिका 3.2)।

तालिका 3.2। कुछ ट्यूमर सप्रेसर्स और म्यूटेटर जीन की मुख्य विशेषताएं।

उनमें से अधिकांश, कोशिका चक्र, एपोप्टोसिस या डीएनए की मरम्मत को विनियमित करके, शरीर में आनुवंशिक असामान्यताओं वाली कोशिकाओं के संचय को रोकते हैं। अन्य कार्यों के साथ ट्यूमर सप्रेसर्स, विशेष रूप से, सेल और एंजियोजेनेसिस के मोर्फोजेनेटिक प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करने की पहचान की गई है।

खोजे गए जीन मौजूदा ट्यूमर सप्रेसर्स की सूची को समाप्त करने से बहुत दूर हैं। यह माना जाता है कि एंटी-ऑन्कोजेन्स की संख्या ऑन्कोजेन्स की संख्या से मेल खाती है।

हालांकि, प्राथमिक मानव ट्यूमर में उनकी संरचना और कार्य का अध्ययन बड़ी तकनीकी कठिनाइयों से जुड़ा है। इस तरह के अध्ययन दुनिया की प्रमुख प्रयोगशालाओं के लिए भी असहनीय साबित होते हैं। इसी समय, कुछ जीनों को ऑन्कोजेन्स या एंटीकोजेन्स की श्रेणी में असाइन करना बल्कि सशर्त है।

अंत में, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि ऑन्कोलॉजी के इतिहास में पहली बार एक ऑन्कोजीन और एंटीकोजीन की अवधारणा ने कार्सिनोजेनेसिस पर शोध की मुख्य दिशाओं को जोड़ना संभव बना दिया।

यह माना जाता है कि लगभग सभी ज्ञात कार्सिनोजेनिक कारक प्रोटो-ओन्कोजेन्स, सप्रेसर जीन और उनके कार्यों को नुकसान पहुंचाते हैं, जो अंततः एक घातक नवोप्लाज्म के विकास की ओर ले जाता है। यह प्रक्रिया योजनाबद्ध रूप से चित्र 3.5 में दिखाई गई है।

चावल। 3.5। कार्सिनोजेनेसिस के मुख्य चरणों की योजना [मोइसेन्को वी.आई. एट अल।, 2004]।

इस बात पर भी जोर दिया जाना चाहिए कि किसी भी ऊतक की एक सामान्य विभेदित कोशिका ट्यूमर परिवर्तन के अधीन नहीं हो सकती है, क्योंकि यह अब कोशिका विभाजन में भाग नहीं लेती है, लेकिन एक विशेष कार्य करती है और अंततः एपोपोटिक रूप से मर जाती है।

दृश्य प्रभावों के बिना जीन की संरचना में उल्लंघन हो सकता है। मानव शरीर में हर सेकंड, जिसमें 100 ट्रिलियन कोशिकाएँ होती हैं, लगभग 25 मिलियन कोशिकाएँ विभाजित होती हैं।

यह प्रक्रिया आणविक प्रणालियों के एक जटिल के सख्त नियंत्रण के तहत की जाती है, जिसके कामकाज के तंत्र, दुर्भाग्य से, अभी तक पूरी तरह से स्थापित नहीं हुए हैं। यह अनुमान लगाया गया है कि मानव कोशिका में लगभग 50,000 जीनों में से प्रत्येक जीव के जीवन के दौरान लगभग 1 मिलियन बार स्वतःस्फूर्त गड़बड़ी से गुजरता है।

ऑन्कोजेन्स और एंटीकोजेन्स पहचाने गए म्यूटेशन के 1% से कम के लिए खाते हैं, जबकि बाकी आनुवंशिक विकार "शोर" की प्रकृति में हैं। इसी समय, लगभग सभी उल्लंघनों को ठीक किया जाता है और जीनोम रिपेयर सिस्टम द्वारा समाप्त किया जाता है।

दुर्लभ मामलों में, परिवर्तित जीन की सामान्य संरचना को बहाल नहीं किया जाता है, इसके द्वारा एन्कोड किए गए प्रोटीन उत्पाद और इसके गुण बदल जाते हैं, और यदि यह विसंगति एक मौलिक प्रकृति की है और प्रमुख संभावित ओंकोजीन और/या एंटी-ऑन्कोजीन को प्रभावित करती है, तो कोशिका परिवर्तन संभव हो जाता है।

उसी समय, कुछ उत्परिवर्तित कोशिकाएं जीवित रह सकती हैं, लेकिन डीएनए संरचना के लिए कार्सिनोजेन का एक भी संपर्क उनमें ट्यूमर परिवर्तन की घटना के लिए पर्याप्त नहीं है। यह माना जाना चाहिए कि, दुर्लभ अपवादों के साथ (उदाहरण के लिए, वायरस-प्रेरित कार्सिनोजेनेसिस में), कैंसर होने के लिए, एक कोशिका में 4-5 उत्परिवर्तन एक दूसरे से स्वतंत्र होने चाहिए।

ओंकोजीन की सक्रियता और एंटी-ओंकोजीन की निष्क्रियता का संयोजन सबसे खतरनाक माना जाता है, जब प्रोलिफेरेटिव सिग्नल के स्वायत्तकरण को सेल चक्र नियंत्रण के तंत्र में टूटने के साथ जोड़ा जाता है।

यही कारण है कि अधिकांश घातक ट्यूमर बढ़ती उम्र के साथ अपने विकास की विशेषता रखते हैं, जीनोम की गड़बड़ी जमा हो जाती है और ट्यूमर प्रक्रिया को शामिल कर सकती है। कुछ घातक ट्यूमर के क्रमिक विकास से भी इसकी पुष्टि की जा सकती है: प्रीकैंसर, डिसप्लेसिया, कैंसर इन सीटू और कैंसर, साथ ही प्रायोगिक अध्ययन।

हमने मुख्य जीन प्रस्तुत किए हैं, जिनके प्रोटीन उत्पाद एक सामान्य कोशिका को कैंसर कोशिका में बदलने में योगदान करते हैं, और जीन, जिनके प्रोटीन उत्पाद इसे रोकते हैं।

बेशक, उन सूचीबद्ध लोगों के अलावा, कई अन्य ओंकोजीन और शमन जीन की खोज की गई है, जो एक या दूसरे तरीके से सेल के विकास और प्रजनन के नियंत्रण से जुड़े हैं या अन्य सेलुलर विशेषताओं को प्रभावित करते हैं।

जाहिर है, आने वाले वर्षों में, घातक विकास के तंत्र और इन प्रक्रियाओं में ट्यूमर सप्रेसर्स और ट्यूमर की भूमिका की अन्य महत्वपूर्ण खोजों का हमें इंतजार है।

मनुष्यों में ट्यूमर की शुरुआत के लिए अकेले ओंकोजीन का सक्रियण पर्याप्त नहीं है, क्योंकि अनियंत्रित कोशिका विभाजन को दबाने वाले जीन (Rb, p-53, APC जीन) द्वारा रोका जाता है जो चेकपॉइंट्स पर सेल मिटोसिस को रोकते हैं। पहले चेकपॉइंट पर, डीएनए क्षति की मरम्मत होती है क्योंकि G1/S नियंत्रण तंत्र डीएनए प्रतिकृति को अवरुद्ध करता है। यदि मरम्मत प्रक्रिया बाधित होती है, तो एपोप्टोसिस प्रेरित होता है। दूसरे चेकपॉइंट पर, G2/M नियंत्रण तंत्र प्रतिकृति पूर्ण होने तक माइटोसिस को रोकता है।

यह जीनोम की स्थिरता सुनिश्चित करता है। उत्परिवर्तन के मामले में, शमन करने वाले जीन दोनों एलील्स के लिए एक आवर्ती लक्षण प्राप्त करते हैं, उनके प्रोटीन की गतिविधि तेजी से घट जाती है, आनुवंशिक टूटने वाली एक कोशिका अनियंत्रित प्रजनन की संपत्ति का एहसास करती है और अपने स्वयं के वंशजों का एक क्लोन बनाती है। रिसेसिव सप्रेसर जीन के गठन के लिए एक स्पष्टीकरण नुडसन द्वारा दिया गया है, जिन्होंने "दो हिट" सिद्धांत के रूप में जाना जाने वाला कार्सिनोजेनेसिस की एक परिकल्पना प्रस्तावित की थी। इसका सार इस प्रकार है - रिसेसिव सप्रेसर जीन का एक एलील माता-पिता ("पहला झटका") से विरासत में मिला है, और दूसरा एक उत्परिवर्तन ("दूसरा झटका") का परिणाम है। न्यूडसन की परिकल्पना की पुष्टि कुछ ट्यूमर के साइटोजेनेटिक या आणविक अध्ययनों से हुई है।

7. डीएनए की मरम्मत और एपोप्टोसिस को नियंत्रित करने वाले जीन के कार्सिनोजेनेसिस में भूमिका।

कार्सिनोजेनेसिस के दौरान, डीएनए की मरम्मत और एपोप्टोसिस के लिए जिम्मेदार जीन में उत्परिवर्तन, संबंधित एंजाइमों की गतिविधि में कमी के कारण, ट्यूमर सेल जीनोम की अस्थिरता में वृद्धि में योगदान देता है। इसके अलावा, अनियंत्रित प्रसार के साथ-साथ कम गतिविधि या जीन के गायब होने के कारण,

एपोप्टोसिस (बीसीएल -2, बीएसी) को विनियमित करने से ट्यूमर कोशिकाओं की संख्या में तेजी से वृद्धि होती है।

8. ट्यूमर और शरीर के बीच संबंध। पैरानियोप्लास्टिक सिंड्रोम। शरीर के एंटीट्यूमर प्रतिरोध के तंत्र।

ट्यूमर और शरीर के बीच का संबंध बहुत विविध और विरोधाभासी है। एक ओर, जीव, जो ट्यूमर के लिए बाहरी वातावरण है, अपने अस्तित्व और विकास के लिए आवश्यक परिस्थितियों का निर्माण करता है (उदाहरण के लिए, इसकी रक्त आपूर्ति प्रदान करता है), और दूसरी ओर, यह इसके विकास का प्रतिकार करता है या कम सफलता।

ट्यूमर का विकास एक संवादात्मक प्रक्रिया है (ट्यूमर के "आक्रामकता" के कार्य जीव के "प्रतिवाद" की प्रतिक्रिया के साथ वैकल्पिक होते हैं)। इस संघर्ष का परिणाम एक ओर ट्यूमर की "आक्रामकता" की विशाल क्षमता और दूसरी ओर शरीर के सीमित सुरक्षात्मक संसाधनों द्वारा पूर्व निर्धारित है।

प्रतिरक्षा सुरक्षा।शरीर में उत्पन्न होने वाली ट्यूमर कोशिकाओं का प्रत्येक क्लोन एक घातक ट्यूमर में नहीं बदल जाता है। जीव के पास निश्चित, यद्यपि सीमित, प्रतिकार के साधन हैं। पहले चरणों में, तथाकथित प्राकृतिक गैर-विशिष्ट प्रतिरोध की एक प्रणाली संचालित होती है, जो ट्यूमर कोशिकाओं की एक छोटी संख्या (1 से 1000 तक) को खत्म करने में सक्षम होती है। इसमें प्राकृतिक हत्यारे शामिल हैं - बड़े दानेदार लिम्फोसाइट्स, जो परिधीय लिम्फोसाइटों और मैक्रोफेज की पूरी आबादी का 1 से 2.5% तक बनाते हैं। विशिष्ट अर्बुदरोधी प्रतिरक्षा आमतौर पर बहुत देर से विकसित होती है और बहुत सक्रिय नहीं होती है। जानवरों और मनुष्यों में सहज ट्यूमर कमजोर रूप से प्रतिजनी होते हैं और आसानी से इस बाधा को पार कर जाते हैं। हालाँकि, कुछ मामलों में यह एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाने में सक्षम प्रतीत होता है।

पैरानियोप्लास्टिक सिंड्रोम शरीर पर एक ट्यूमर के सामान्यीकृत प्रभाव की अभिव्यक्ति है। इसके रूप विविध हैं - इम्युनोसुप्रेशन की स्थिति (संक्रामक रोगों के लिए संवेदनशीलता में वृद्धि), रक्त के थक्के को बढ़ाने की प्रवृत्ति, हृदय संबंधी अपर्याप्तता, मांसपेशियों की डिस्ट्रोफी, कुछ दुर्लभ डर्माटोज़, कम ग्लूकोज सहिष्णुता, बड़े ट्यूमर में तीव्र हाइपोग्लाइसीमिया और अन्य। पैरानियोप्लास्टिक सिंड्रोम की अभिव्यक्तियों में से एक तथाकथित है

कैंसर कैशेक्सिया (शरीर की सामान्य कमी), जो टर्मिनल के करीब की अवधि में होती है, और अक्सर पेट, अग्न्याशय और यकृत के कैंसर में देखी जाती है

यह शरीर के वजन में कमी की विशेषता है, मुख्य रूप से कंकाल की मांसपेशियों के प्रोटीन (आंशिक रूप से मायोकार्डियम) के टूटने के कारण, साथ ही वसा डिपो की कमी, भोजन (एनोरेक्सिया) और स्वाद संवेदनाओं में बदलाव के साथ। कैचेक्सिया के कारणों में वृद्धि हुई है (कभी-कभी 20-50% तक) ऊर्जा व्यय, जाहिरा तौर पर हार्मोनल असंतुलन के कारण।

एंटीट्यूमर प्रतिरोध के तंत्र को कार्सिनोजेनेसिस के चरण और कारक के अनुसार सशर्त रूप से तीन मुख्य सामान्यीकृत प्रकारों में विभाजित किया जा सकता है:

1. एंटीकार्सिनोजेनिक, कोशिकाओं, ऑर्गेनेल, मैक्रोमोलेक्यूल्स के साथ एक कार्सिनोजेनिक (कारण) कारक की बातचीत के चरण को संबोधित किया।

2. एंटी-ट्रांसफॉर्मेशन, एक सामान्य सेल को ट्यूमर सेल में बदलने और इसे बाधित करने के चरण को संबोधित किया।

3. एंटीसेल्युलर, एक सेल कॉलोनी - एक ट्यूमर में व्यक्तिगत ट्यूमर कोशिकाओं के गठन के परिवर्तन के चरण को संबोधित किया।

एंटीकार्सिनोजेनिक तंत्र तीन समूहों द्वारा दर्शाए जाते हैं। पहले समूह में एंटी-कार्सिनोजेनिक तंत्र शामिल हैं जो रासायनिक कार्सिनोजेनिक कारकों के खिलाफ काम करते हैं:

1. कार्सिनोजेन्स की निष्क्रियता की प्रतिक्रियाएँ: ए) पॉलीसाइक्लिक हाइड्रोकार्बन जैसे माइक्रोसोम के गैर-विशिष्ट ऑक्सीडेज की मदद से ऑक्सीकरण; बी) माइक्रोसोम रिडक्टेस की मदद से बहाली, उदाहरण के लिए अमीनोज़ो डाईज़ - डाइमिथाइलैमिनोज़ोबेंजीन, ओ-एमिनोज़ोटोलुइन; ग) डाइमिथाइलेशन - एंजाइमी या गैर-एंजाइमी; डी) एंजाइम (ग्लुकुरोनिडेस सल्फेटेज) का उपयोग करके ग्लूकोरोनिक या सल्फ्यूरिक एसिड के साथ संयुग्मन;

2. पित्त, मल, मूत्र की संरचना में शरीर से एसो- और अंतर्जात कार्सिनोजेनिक एजेंटों का उन्मूलन;

3. कार्सिनोजेनिक एजेंटों के पिनोसाइटोसिस और फागोसाइटोसिस, उनके बेअसर होने के साथ;

4. हैप्टेंस के रूप में कार्सिनोजेन्स के खिलाफ एंटीबॉडी का गठन;

5. एंटीऑक्सिडेंट द्वारा मुक्त कणों का निषेध।

दूसरे समूह में एंटी-कार्सिनोजेनिक तंत्र शामिल हैं जो जैविक एटिऑलॉजिकल कारकों - ऑन्कोजेनिक वायरस के खिलाफ काम करते हैं:

1. इंटरफेरॉन द्वारा ऑन्कोजेनिक वायरस का निषेध;

2. विशिष्ट एंटीबॉडी वाले ऑन्कोजेनिक वायरस का तटस्थकरण। एंटी-कार्सिनोजेनिक तंत्र का तीसरा समूह उन तंत्रों द्वारा दर्शाया जाता है जो भौतिक कार्सिनोजेनिक कारकों - आयनीकरण विकिरण के खिलाफ कार्य करते हैं। उनमें से मुख्य हैं फ्री रेडिकल्स (एंटीरेडिकल रिएक्शन) और पेरोक्साइड - लिपिड और हाइड्रोजन (एंटीपरॉक्साइड रिएक्शन) के गठन और निष्क्रियता के निषेध की प्रतिक्रियाएं, जो, जाहिरा तौर पर, "मध्यस्थ" हैं, जिसके माध्यम से आयनीकरण विकिरण, कम से कम भाग में, इसके ट्यूमरजेनिक प्रभाव को महसूस करता है। एंटीरेडिकल और एंटीपरॉक्साइड प्रतिक्रियाएं विटामिन ई, सेलेनियम, ग्लूटाथियोन-डाइसल्फ़ाइड सिस्टम (कम और ऑक्सीकृत ग्लूटाथियोन से मिलकर), ग्लूटाथियोन पेरोक्सीडेज़ (जो लिपिड और हाइड्रोजन पेरोक्साइड को तोड़ता है), सुपरऑक्साइड डिसम्यूटेज़, जो सुपरऑक्साइड ऑयन रेडिकल को निष्क्रिय करता है, और कैटालेज़ द्वारा प्रदान किया जाता है। जो हाइड्रोजन पेरोक्साइड को तोड़ता है।

विरोधी परिवर्तनकारी तंत्र

इन तंत्रों के कारण, एक सामान्य कोशिका का ट्यूमर कोशिका में रूपांतरण बाधित होता है।

इसमे शामिल है:

1. एंटी-म्यूटेशन मैकेनिज्म, जो डीएनए की मरम्मत के लिए सेलुलर एंजाइम सिस्टम का एक कार्य है, डीएनए (जीन) की क्षति, "त्रुटियों" को खत्म करता है और इस तरह जीन होमियोस्टेसिस को बनाए रखता है; 2. एंटी-ऑन्कोजेनिक तंत्र जो विशेष सेलुलर जीन का एक कार्य है - ऑन्कोजीन विरोधी और इसलिए एंटी-ऑन्कोजीन कहा जाता है। सेल प्रजनन के दमन और उनके भेदभाव की उत्तेजना के लिए उनकी कार्रवाई कम हो जाती है। ई. स्टैनब्रिज और उनके सहयोगियों के समूह के प्रयोगों से सामान्य कोशिकाओं में एंटी-ओन्कोजीन की उपस्थिति का प्रमाण मिलता है। उन्होंने विलियम्स ट्यूमर सेल में एक सामान्य गुणसूत्र (मानव कोशिका से 11 जोड़ी) पेश किया। नतीजतन, ट्यूमर कोशिकाएं सामान्य कोशिकाओं में बदल गईं। एंटी-ऑन्कोजेन्स के पक्ष में एक अप्रत्यक्ष तर्क रेटिनोब्लास्टोमा कोशिकाओं में गुणसूत्रों की 13 वीं जोड़ी और उनके सामान्य अग्रदूतों - रेटिनल कोशिकाओं में ऐसे जीन (तथाकथित आरबी जीन) की अनुपस्थिति है।

एंटीसेल्युलर तंत्र

ये तंत्र पहले ब्लास्टोमा कोशिकाओं के गठन के क्षण से सक्रिय होते हैं। वे सामान्य रूप से व्यक्तिगत ट्यूमर कोशिकाओं और ट्यूमर के निषेध और विनाश के उद्देश्य से हैं। कारक जिनमें एंटीसेल्युलर एंटीट्यूमर तंत्र शामिल हैं, एंटीजेनिक और ट्यूमर की "सेलुलर" विदेशीता हैं। एंटीसेल्युलर मैकेनिज्म के दो समूह हैं: इम्युनोजेनिक और नॉन-इम्युनोजेनिक।

1. इम्यूनोजेनिक एंटीसेल्युलर तंत्र प्रतिरक्षा प्रणाली के कार्य हैं, जो शरीर के ऊतकों और अंगों की एंटीजेनिक संरचना की स्थिरता की तथाकथित प्रतिरक्षा निगरानी करते हैं। वे विशिष्ट और गैर-विशिष्ट में विभाजित हैं।

विशिष्ट इम्युनोजेनिक तंत्र में साइटोटॉक्सिक क्रिया, विकास अवरोध और ट्यूमर कोशिकाओं का विनाश शामिल है: ए) प्रतिरक्षा हत्यारे टी-लिम्फोसाइट्स द्वारा; बी) प्रतिरक्षा मैक्रोफेज उनके द्वारा स्रावित कारकों की मदद से: मैक्रोफेज-लाइसिन, लाइसोसोमल एंजाइम, पूरक कारक, इंटरफेरॉन के विकास निरोधात्मक घटक, ट्यूमर नेक्रोसिस कारक; सी) के-लिम्फोसाइट्स जिनमें इम्युनोग्लोबुलिन के लिए एफसी रिसेप्टर्स होते हैं और इसके कारण, ट्यूमर कोशिकाओं के लिए आत्मीयता और साइटोटोक्सिसिटी प्रदर्शित करते हैं जो आईजीजी के साथ कवर होते हैं। निरर्थक इम्युनोजेनिक तंत्र। इनमें एक गैर-विशिष्ट साइटोटॉक्सिक प्रभाव, ट्यूमर कोशिकाओं का निषेध और विश्लेषण शामिल हैं: ए) प्राकृतिक किलर कोशिकाएं (एनके कोशिकाएं), जो के-लिम्फोसाइटों की तरह, टी- और बी-लिमोसाइट्स के विशिष्ट मार्करों की कमी वाले लिम्फोसाइटों का एक प्रकार हैं; बी) गैर-विशेष रूप से सक्रिय (उदाहरण के लिए, मिटोजेन्स, पीएचए, आदि के प्रभाव में); ग) गैर-विशेष रूप से सक्रिय मैक्रोफेज (उदाहरण के लिए, बीसीजी या बैक्टीरिया के प्रभाव में, एंडोटॉक्सिन, विशेष रूप से गैम-नकारात्मक सूक्ष्मजीवों से लिपोपॉलीसेकेराइड) ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ), इंटरल्यूकिन -1, इंटरफेरॉन, आदि की मदद से स्रावित होता है। उन्हें; ई) "क्रॉस" एंटीबॉडी।

2. गैर-इम्युनोजेनिक एंटीसेलुलर कारक और तंत्र।

इनमें शामिल हैं: 1) ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर, 2) एलोजेनिक इन्हिबिशन, 3) इंटरल्यूकिन-1, 4) कीऑन इनहिबिशन, 5) लिपोप्रोटीन-प्रेरित कार्सिनोलिसिस, 6) कॉन्टैक्ट इनहिबिशन, 7) लेब्रोसाइटोसिस, 8) हार्मोन का नियामक प्रभाव।

ट्यूमर परिगलन कारक। मोनोसाइट्स, ऊतक मैक्रोफेज, टी- और बी-लिम्फोसाइट्स, ग्रैन्यूलोसाइट्स, मस्तूल कोशिकाओं द्वारा निर्मित। ट्यूमर कोशिकाओं के विनाश और मृत्यु का कारण बनता है। इंटरलेकिन -1 (IL-1)। IL-1 की एंटीब्लास्टोमा क्रिया का तंत्र K-लिम्फोसाइट्स, T-किलर लिम्फोसाइटों, IL-2 के संश्लेषण की उत्तेजना से जुड़ा है, जो बदले में T-लिम्फोसाइट्स (T-हत्यारों सहित) के प्रजनन और विकास को उत्तेजित करता है। , मैक्रोफेज की सक्रियता, वाई-इंटरफेरॉन का गठन और शायद आंशिक रूप से ज्वरकारक क्रिया के माध्यम से। एलोजेनिक निषेध। ट्यूमर कोशिकाओं के संबंध में, यह महत्वपूर्ण गतिविधि का दमन है और उनके आसपास की सामान्य कोशिकाओं का विनाश है। यह माना जाता है कि एलोजेनिक अवरोध हिस्टोन-असंगत मेटाबोलाइट्स के एंटीजन के साइटोटॉक्सिक प्रभाव और झिल्ली की सतह में अंतर के कारण होता है। कीलोन ट्यूमर कोशिकाओं सहित कोशिका प्रजनन के ऊतक-विशिष्ट अवरोधक हैं। लिपोप्रोटीन द्वारा प्रेरित कार्सिनोलिसिस। कार्सिनोलिसिस ट्यूमर कोशिकाओं का विघटन है। यू-लिपोप्रोटीन के अंश का एक विशिष्ट ऑनकोलिटिक प्रभाव होता है। इस अंश का ऑटो-, होमो- और विषम सामान्य कोशिकाओं पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है।

संपर्क ब्रेक लगाना। यह माना जाता है कि चक्रीय न्यूक्लियोटाइड्स, चक्रीय एडेनोसिन-3,5-मोनोफॉस्फेट (सीएएमपी) और चक्रीय ग्वानोसिन-3,5-मोनोफॉस्फेट (सीजीएमपी), संपर्क निषेध की घटना की प्राप्ति में भाग लेते हैं।

सीएमपी एकाग्रता में वृद्धि संपर्क अवरोध को सक्रिय करती है। के खिलाफ,

cGMP संपर्क निषेध को रोकता है और कोशिका विभाजन को उत्तेजित करता है। लेब्रोसाइटोसिस। कार्सिनोजेनेसिस मस्तूल कोशिकाओं (मास्ट कोशिकाओं) की संख्या में वृद्धि के साथ होता है जो हेपरिन का उत्पादन करते हैं, जो ट्यूमर कोशिकाओं की सतह पर फाइब्रिन के गठन को रोकता है (रक्त में तय और प्रसारित होता है)। यह मेटास्टेस के विकास को रोकता है, एक कैंसर कोशिका एम्बोलस के सेलुलर एक - थ्रोम्बोएम्बोलस में परिवर्तन के निषेध के कारण। हार्मोन का नियामक प्रभाव। शरीर के एंटीब्लास्टोमा प्रतिरोध पर हार्मोन का नियामक प्रभाव पड़ता है। इस आशय की एक विशिष्ट विशेषता इसकी विविधता है, जो हार्मोन की खुराक और ट्यूमर के प्रकार पर निर्भर करती है। सवाल उठता है: ट्यूमर सेल के खिलाफ निर्देशित ऐसे शक्तिशाली एंटीसेलुलर तंत्र के बावजूद, बाद वाला अक्सर बना रहता है और ब्लास्टोमा में बदल जाता है? ऐसा इसलिए होता है क्योंकि जो कारण एक साथ ट्यूमर का कारण बनते हैं (ट्यूमर के विकास से बहुत पहले) इम्यूनोसप्रेशन का कारण बनते हैं। परिणामी ट्यूमर, बदले में, स्वयं इम्यूनोसप्रेशन को प्रबल करता है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि इम्यूनोसप्रेशन जो कार्सिनोजेन्स की कार्रवाई के संबंध में उत्पन्न हुआ है, उदाहरण के लिए, वंशानुगत टी-प्रतिरक्षा की कमी (विस्कॉट-एल्ड्रिच सिंड्रोम, आदि के साथ), साथ ही अधिग्रहित (अंग प्रत्यारोपण के दौरान उपयोग किया जाता है या अंग के दौरान विकसित होता है) प्रत्यारोपण या साइटोस्टैटिक्स के साथ उपचार के दौरान विकास) ट्यूमर के विकास के जोखिम को तेजी से बढ़ाता है। इस प्रकार, अंग प्रत्यारोपण के दौरान इम्यूनोसप्रेशन से ट्यूमर विकसित होने का जोखिम 50-100 गुना बढ़ जाता है। विनाश को रोकता है और, इसके विपरीत, ट्यूमर कोशिकाओं और कई अन्य घटनाओं के संरक्षण को बढ़ावा देता है: एंटीजेनिक सरलीकरण; एंटीजन का प्रत्यावर्तन - भ्रूण के एंटीजन प्रोटीन का प्रकट होना, जिसके लिए शरीर में सहज सहनशीलता होती है; विशेष एंटीबॉडी का उद्भव जो ट्यूमर कोशिकाओं को टी-लिम्फोसाइट्स से बचाता है और "अवरुद्ध" एंटीबॉडी कहा जाता है।

परिचय।

कार्सिनोजेनेसिस म्यूटेशन और अन्य आनुवंशिक परिवर्तनों के संचय की एक बहु-चरणीय प्रक्रिया है जो प्रमुख सेलुलर कार्यों के विघटन की ओर ले जाती है, जैसे कि प्रसार और भेदभाव, प्राकृतिक कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस), सेल की मॉर्फोजेनेटिक प्रतिक्रियाएं, और शायद, विशिष्ट और गैर-विशिष्ट एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा के कारकों के अप्रभावी कामकाज के लिए। केवल इस तरह के परिवर्तनों की समग्रता, एक नियम के रूप में, नियोप्लास्टिक क्लोन के लंबे विकास के परिणामस्वरूप, जिसके दौरान आवश्यक विशेषताओं वाली कोशिकाओं का चयन किया जाता है, एक घातक नवोप्लाज्म के विकास को सुनिश्चित कर सकता है। एक कोशिका में कई अनुवांशिक परिवर्तनों की संभावना तेजी से बढ़ जाती है जब जीनोम की अखंडता को नियंत्रित करने वाली प्रणाली बाधित होती है। इसलिए, आनुवंशिक अस्थिरता की ओर ले जाने वाले उत्परिवर्तन भी ट्यूमर की प्रगति का एक अभिन्न चरण हैं। इसके अलावा, आनुवंशिक नियंत्रण प्रणालियों की कुछ जन्मजात विसंगतियाँ एक नियोप्लाज्म की अपरिहार्य घटना को पूर्व निर्धारित करने वाला कारक हैं: वे शरीर की प्रत्येक कोशिका में विभिन्न ऑन्कोजेनिक म्यूटेशन की संभावना को इतना बढ़ा देती हैं कि व्यक्ति, जल्दी या बाद में, कुछ कोशिकाओं में प्रजनन क्लोन, चयन के दबाव में, निश्चित रूप से आवश्यक परिवर्तनों का एक संयोजन जमा करेगा और एक ट्यूमर बन जाएगा।

कार्सिनोजेनेसिस के तंत्र को समझने में महत्वपूर्ण प्रगति पहले ऑन्कोजेन्स और प्रोटोन्कोजीन की खोज से जुड़ी है, और फिर - ट्यूमर दबानेवाला यंत्रतथा उत्परिवर्तक जीन. ओंकोजीन कोशिकीय या विषाणु (एक कोशिका में एक विषाणु द्वारा पेश किया गया) जीन होते हैं, जिसकी अभिव्यक्ति से रसौली का विकास हो सकता है। प्रोटो-ओन्कोजेन्स सामान्य कोशिकीय जीन हैं, जिसके कार्य में वृद्धि या संशोधन उन्हें ऑन्कोजीन में बदल देता है। ट्यूमर सप्रेसर्स (एंटीकोजेन्स, रिसेसिव ट्यूमर जीन) सेलुलर जीन हैं, जिनमें से निष्क्रियता नाटकीय रूप से नियोप्लाज्म की संभावना को बढ़ाती है, और फ़ंक्शन की बहाली, इसके विपरीत, ट्यूमर कोशिकाओं के विकास को दबा सकती है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि तथाकथित "म्यूटेटर" जीन को ट्यूमर सप्रेसर्स माना जाता है, अर्थात जिन जीनों की शिथिलता किसी न किसी रूप में उत्परिवर्तन की घटना की दर को बढ़ाती है और/या अन्य आनुवंशिक परिवर्तन नियोप्लास्टिक कोशिकाओं के विकास को प्रभावित नहीं कर सकते हैं। हालांकि, उनकी निष्क्रियता से विभिन्न ऑन्कोजेनिक म्यूटेशन की संभावना इतनी बढ़ जाती है कि ट्यूमर का गठन केवल समय की बात बन जाता है।

ऑन्कोजेन्स या ट्यूमर सप्रेसर्स से संबंधित कई मानदंडों द्वारा निर्धारित किया जाता है: क) कुछ या विभिन्न ट्यूमर की कोशिकाओं में किसी दिए गए जीन की संरचना और/या अभिव्यक्ति में परिवर्तन की नियमित प्रकृति; बी) इस जीन के विरासत में मिले जर्मिनल (यानी, जर्म सेल में होने वाले) म्यूटेशन वाले व्यक्तियों में ट्यूमर के कुछ रूपों की युवा या कम उम्र में घटना; सी) ट्रांसजेनिक जानवरों में ट्यूमर की घटनाओं में तेज वृद्धि, या तो इस जीन के सक्रिय रूप को व्यक्त करते हुए - ऑन्कोजेन्स के मामले में, या इस जीन के निष्क्रिय म्यूटेशन ("नॉकआउट") ले जाने के लिए - ट्यूमर सप्रेसर्स के मामले में; घ) इन विट्रो में संवर्धित कोशिकाओं में रूपात्मक परिवर्तन और/या असीमित वृद्धि (ओंकोजीन) या कोशिका वृद्धि के दमन और/या परिवर्तन के संकेतों की गंभीरता (ट्यूमर सप्रेसर्स) पैदा करने की क्षमता।

पिछले दो दशकों में अधिक से अधिक नए ऑन्कोजेन्स और ट्यूमर सप्रेसर्स की तेजी से खोज की गई है। आज तक, लगभग सौ संभावित ऑन्कोजेन्स (सेलुलर और वायरल) और लगभग दो दर्जन ट्यूमर सप्रेसर्स ज्ञात हैं। प्रोटो-ऑन्कोजेन्स की सक्रियता या ट्यूमर सप्रेसर्स की निष्क्रियता की ओर ले जाने वाली आनुवंशिक घटनाओं का वर्णन किया गया है। यह पाया गया कि वायरल ऑन्कोजेन्स की क्रिया का तंत्र सेलुलर प्रोटो-ओन्कोजेन्स (रेट्रोवायरस) की सक्रियता या ट्यूमर सप्रेसर्स की निष्क्रियता से जुड़ा हुआ है ( डीएनए युक्त वायरस) . निदान के लिए उपयोग की जाने वाली अत्यधिक विशिष्ट विसंगतियों सहित मानव नियोप्लाज्म के कुछ रूपों की विशेषता वाले ऑन्कोजेन्स और ट्यूमर सप्रेसर्स में परिवर्तन की पहचान की गई है (टेबल्स 1, 2)।

तालिका एक।
मानव रसौली की विशेषता प्रोटो-ओंकोजीन में कुछ परिवर्तन

प्रोटो-ओंकोजीन	प्रोटीन कार्य	परिवर्तन	रसौली*
ईआरबीबी1 (ईजीएफ-आर)	रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे	जीन प्रवर्धन और overexpression	ग्लियोब्लास्टोमा और अन्य न्यूरोजेनिक ट्यूमर
ईआरबीबी2 (एचईआर2)	रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे		स्तन कैंसर
पीडीजीएफ-आरबी	रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे	चिमेरिक TEL/PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb जीन का उत्पादन करने वाले क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन स्थायी रूप से सक्रिय रिसेप्टर्स को एन्कोडिंग करते हैं	क्रोनिक माइलोमोनोसाइटिक ल्यूकेमिया, तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया
एसआरसी	गैर-रिसेप्टर टाइरोसिन किनेज	कोडन 531 में उत्परिवर्तन जो किनेज गतिविधि के नकारात्मक नियमन को समाप्त कर देता है	कुछ देर के चरण के कोलन ट्यूमर
के-रस, एन-रास, एच-रास	माइटोजेनिक संकेतों के संचरण और मोर्फोजेनेटिक प्रतिक्रियाओं के नियमन में भाग लेता है	कोडन 12,13,61 पर उत्परिवर्तन रास के स्थायी रूप से सक्रिय GTP-बद्ध रूप का कारण बनता है	अग्नाशय के कैंसर के 60-80% मामले; विभिन्न ठोस ट्यूमर और ल्यूकेमिया का 25-30%
PRAD1/साइक्लिनD1	कोशिका चक्र को नियंत्रित करता है	प्रवर्धन और / या जीन अतिअभिव्यक्ति	स्तन और लार ग्रंथि का कैंसर
सी Myc	प्रतिलेखन कारक, कोशिका चक्र और टेलोमेरेज़ गतिविधि को नियंत्रित करता है	ए) क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन जो जीन को इम्युनोग्लोबुलिन जीन के नियामक तत्वों के नियंत्रण में ले जाते हैं; बी) प्रवर्धन और / या जीन अतिअभिव्यक्ति; प्रोटीन स्थिरीकरण उत्परिवर्तन	a) बर्किट का लिंफोमा बी) नियोप्लाज्म के कई रूप
CTNNB1 (बीटा-कैटेनिन)	a) एक प्रतिलेखन कारक जो c-MYC और साइक्लिन D1 को नियंत्रित करता है; बी) कैडरिन के साथ बंधन, चिपकने वाले संपर्कों के निर्माण में भाग लेता है	म्यूटेशन जो ई-कैडरिन के लिए बीटा-कैटेनिन अनबाउंड की मात्रा को बढ़ाते हैं, जो ट्रांसक्रिप्शन कारक के रूप में कार्य करता है	कोलन के वंशानुगत एडेनोमैटस पॉलीपोसिस;
बीसीएल2	माइटोकॉन्ड्रियल और परमाणु झिल्ली की पारगम्यता को विनियमित करके एपोप्टोसिस को रोकता है	क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन जो जीन को इम्युनोग्लोबुलिन जीन के नियामक तत्वों के नियंत्रण में ले जाते हैं	कूपिक लिंफोमा
एबीएल	कोशिका चक्र और एपोप्टोसिस को नियंत्रित करता है	क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन काइमेरिक बीसीआर / एबीएल जीन के निर्माण की ओर ले जाता है, जिसके उत्पाद सेल प्रसार को उत्तेजित करते हैं और एपोप्टोसिस को दबाते हैं	सभी क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया, कुछ तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया
एमडीएम2	p53 और pRb को निष्क्रिय करता है	प्रवर्धन और / या जीन अतिअभिव्यक्ति	ओस्टियोसारकोमा और नरम ऊतक सारकोमा का हिस्सा

* इटैलिक जनन कोशिकाओं में उत्परिवर्तन से उत्पन्न होने वाली बीमारियों के वंशानुगत रूपों का संकेत देते हैं। अन्य मामलों में, दैहिक कोशिकाओं में उत्परिवर्तन होता है जो ट्यूमर बनाते हैं।

तालिका 2।
कुछ ट्यूमर सप्रेसर्स और म्यूटेटर जीन की निष्क्रियता से उत्पन्न होने वाले मानव ट्यूमर के रूप

जीन	प्रोटीन कार्य	रसौली*
p53	प्रतिलेखन कारक; कोशिका चक्र और एपोप्टोसिस को नियंत्रित करता है, जीनोम की अखंडता को नियंत्रित करता है	ली-फ्रामेनी सिंड्रोम और छिटपुट ट्यूमर के अधिकांश रूप
INK4a-ARF	Cdk4** का निषेध, p53** की सक्रियता	वंशानुगत मेलानोमातथा
आरबी	प्रतिलेखन कारक E2F की गतिविधि को विनियमित करके एस-चरण में प्रवेश को नियंत्रित करता है	अनुवांशिकरेटिनोब्लास्टोमा
टीबीआर-द्वितीय	साइटोकाइन टीजीएफ-बी के लिए टाइप 2 रिसेप्टर	अनुवांशिकऔर छिटपुट पेट के कैंसर
एसएमएडी2, एसएमएडी3	सक्रिय TGF-b रिसेप्टर्स से Smad4 को संकेत	बृहदान्त्र, फेफड़े, अग्नाशय के कैंसर
एसएमएडी4/डीपीसी4	प्रतिलेखन कारक; साइटोकिन टीजीएफ-बी की कार्रवाई की मध्यस्थता करता है, जिससे सीडीके अवरोधकों की सक्रियता होती है - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b	पेट और आंतों के किशोर हैमार्टोमैटस पॉलीपोसिस;छिटपुट ट्यूमर के विभिन्न रूप
ई cadherin	इंटरसेलुलर इंटरैक्शन में भाग लेता है; सिग्नलिंग शुरू करता है जो p53, p27KIP1 को सक्रिय करता है	वंशानुगत पेट के कैंसरऔर छिटपुट ट्यूमर के कई रूप
एपीसी	साइटोप्लाज्मिक बीटा-कैटेनिन को बांधता और नष्ट करता है, ट्रांसक्रिप्शन कॉम्प्लेक्स बीटा-कैटेनिन/टीसीएफ के गठन को रोकता है	वंशानुगत एडिनोमेटस पॉलीपोसिसऔर छिटपुट बृहदान्त्र ट्यूमर
वीएचएल	हाइपोक्सिया के दौरान सक्रिय VEGF जीन (वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर) और अन्य जीन की अभिव्यक्ति को दबा देता है	वॉन हिप्पेल-लिंडौ सिंड्रोम (एकाधिक रक्तवाहिकार्बुद);गुर्दे की स्पष्ट कोशिका कार्सिनोमा
डब्ल्यूटी1	प्रतिलेखन कारक; p53 के लिए बाध्यकारी, p53-उत्तरदायी जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है	वंशानुगत नेफ्रोबलास्टोमास (विल्म्स ट्यूमर)
पीटीईएन/एमएमएसी1	फॉस्फेटस; PI3K-PKB/Akt सिग्नलिंग मार्ग की गतिविधि को दबाकर एपोप्टोसिस को उत्तेजित करता है	काउडेन रोग (एकाधिक हैमार्टोमास);कई छिटपुट ट्यूमर
NF1 (न्यूरोफिब्रोमिन)	GAP परिवार का प्रोटीन; रास ऑन्कोजीन को सक्रिय से निष्क्रिय रूप में परिवर्तित करता है	न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस टाइप 1
NF2 (मर्लिन)	साइटोस्केलेटन के साथ झिल्ली की बातचीत में भाग लेता है	न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस टाइप II;छिटपुट मेनिंगिओमास, मेसोथेलियोमास और अन्य ट्यूमर
बीआरसीए 1	RAD51 से जुड़कर p53 और अन्य प्रतिलेखन कारकों की गतिविधि को बढ़ाता है और डीएनए क्षति की पहचान और / या मरम्मत में शामिल होता है	छिटपुट ट्यूमर के विभिन्न रूप
बीआरसीए2	हिस्टोन एसिटाइल ट्रांसफ़ेज़ गतिविधियों के साथ एक प्रतिलेखन कारक; RAD51 से बंधन डीएनए की मरम्मत में शामिल है	स्तन और अंडाशय के वंशानुगत ट्यूमर;छिटपुट ट्यूमर के विभिन्न रूप
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2	अयुग्मित डीएनए खंडों की मरम्मत (बेमेल मरम्मत)	बृहदान्त्र और अंडाशय का गैर-पॉलीपोसिस कैंसर;कई छिटपुट ट्यूमर

* इटैलिक जनन कोशिकाओं में उत्परिवर्तन से उत्पन्न होने वाली बीमारियों के वंशानुगत रूपों का संकेत देते हैं।
** INK4a/ARF ठिकाना दो प्रोटीनों को कूटबद्ध करता है: p16 INK4a, साइक्लिन-आश्रित किनेसेस Cdk4/6 का अवरोधक, और p19 ARF (वैकल्पिक पठन फ़्रेम), एक वैकल्पिक पठन फ़्रेम उत्पाद, जो p53 और MDM2 को बाइंड करके, उनकी सहभागिता को रोकता है और रोकता है p53 गिरावट। INK4a/ARF ठिकाने पर विलोपन और कई बिंदु उत्परिवर्तन इन दोनों प्रोटीनों की शमन गतिविधियों के साथ-साथ निष्क्रियता का कारण बनते हैं।

हालांकि, एक लंबे समय के लिए, प्रत्येक ओंकोजीन या ट्यूमर सप्रेसर्स के बारे में ज्ञान असतत लग रहा था, काफी हद तक असंबंधित। और केवल अधिकांश में पिछले साल काएक सामान्य चित्र उभरना शुरू हुआ, जिसमें दिखाया गया कि ज्ञात प्रोटो-ओन्कोजेन्स और ट्यूमर सप्रेसर्स का विशाल बहुमत कई सामान्य सिग्नलिंग मार्गों के घटक हैं जो कोशिका चक्र, एपोप्टोसिस, जीनोम अखंडता, मॉर्फोजेनेटिक प्रतिक्रियाओं को नियंत्रित करते हैं, और कोशिका विशिष्टीकरण. जाहिर है, इन सिग्नलिंग मार्गों में परिवर्तन अंततः घातक नवोप्लाज्म के विकास की ओर ले जाता है। ऑन्कोजेन्स और ट्यूमर सप्रेसर्स के मुख्य लक्ष्यों के बारे में जानकारी प्रदान करता है।

यदि ओंकोजीन द्वारा एन्कोडेड प्रोटीन विकास में योगदान करते हैं, तो उत्परिवर्तन ट्यूमर शमन जीनएक अलग तंत्र द्वारा और जीन के दोनों एलील्स के कार्य के नुकसान के साथ दुर्दमता में योगदान करते हैं।

ट्यूमर दमन करने वाले जीनबहुत विषम। उनमें से कुछ वास्तव में कोशिका चक्र को विनियमित करके ट्यूमर को दबा देते हैं या कोशिका-से-कोशिका संपर्क के कारण विकास अवरोध उत्पन्न करते हैं; इस प्रकार के ट्यूमर विकास शमन जीन सीसीसी हैं, क्योंकि वे सीधे कोशिका वृद्धि को नियंत्रित करते हैं।

अन्य ट्यूमर शमन जीन, "वाइपर" जीन, डीएनए टूटने की मरम्मत में शामिल हैं और जीनोम की अखंडता को बनाए रखते हैं। डीएनए की मरम्मत या क्रोमोसोमल ब्रेकडाउन में शामिल जीनों के दोनों एलील्स के नुकसान से अप्रत्यक्ष रूप से कैंसर होता है, जिससे प्रोटो-ओन्कोजेन्स और अन्य ट्यूमर सप्रेसर जीन दोनों में बाद के माध्यमिक म्यूटेशनों का संचय होता है।

अधिकांश उत्पाद ट्यूमर शमन जीनपहचाना और वर्णित किया। क्योंकि ट्यूमर दबाने वाले जीन और उनके उत्पाद कैंसर से बचाते हैं, यह आशा की जाती है कि उनकी समझ से अंततः कैंसर उपचारों में सुधार होगा।

ट्यूमर दमन करने वाले जीन:
1. ट्यूमर शमन जीन RB1कुंजी शब्द: जीन कार्य: p110 संश्लेषण, कोशिका चक्र विनियमन। जीन की विकृति में ट्यूमर: रेटिनोब्लास्टोमा, छोटे सेल फेफड़े का कार्सिनोमा, स्तन कैंसर।

2. : जीन कार्य: p53 संश्लेषण, कोशिका चक्र विनियमन। जीन पैथोलॉजी के कारण होने वाले रोग: ली-फ्रामेनी सिंड्रोम, फेफड़े का कैंसर, स्तन कैंसर, कई अन्य।

3. ट्यूमर सप्रेसर जीन डीसीसी: जीन कार्य: डीसीसी रिसेप्टर, इसके न्यूट्रिनो लिगैंड से उत्तरजीविता संकेत के अभाव में कोशिका की उत्तरजीविता कम हो जाती है। जीन पैथोलॉजी से जुड़े रोग: कोलोरेक्टल कैंसर।

4. ट्यूमर शमन जीन VHL: जीन कार्य: वीएचएल का संश्लेषण, एपीसी के साथ साइटोप्लाज्मिक विनाश परिसर के रूपों का हिस्सा, जो सामान्य रूप से ऑक्सीजन की उपस्थिति में रक्त वाहिका वृद्धि को रोकता है। जीन पैथोलॉजी से जुड़े रोग: हिप्पेल-लिंडौ सिंड्रोम, क्लियर सेल रीनल कार्सिनोमा।

5. ट्यूमर शमन जीन BRCA1, BRCA2: जीन कार्य: डबल डीएनए टूटने के जवाब में ब्रकल, बीआरसीए 2, क्रोमोसोम मरम्मत का संश्लेषण। जीन पैथोलॉजी में रोग: स्तन कैंसर, डिम्बग्रंथि के कैंसर।

6. ट्यूमर शमन जीन MLH1, MSH2: जीन कार्य: Mlhl, Msh2 का संश्लेषण, डीएनए स्ट्रैंड्स के बीच न्यूक्लियोटाइड बेमेल की मरम्मत। जीन पैथोलॉजी से जुड़े रोग: कोलोरेक्टल कैंसर।